片剂
Lamictal       
         
制造商
葛兰素史克
药理作用   
药理学研究的结果提示拉莫三嗪是一种电压性的钠离子通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，它反复放电和抑制病理性释放谷氨酸（这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用），也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。在为评价药物对中枢神经系统作用而设计的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得结果与安慰剂无异 ；然而1000 mg苯妥英和10mg安定都显著地损害细微的视觉运动的协调和眼球运动，增加和产生主观的镇静作用。另一项研究中，单剂口服600
mg的卡马西平明显地损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加 ；然而，使用150 mg和300
mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。 
      
药代动力学   
拉莫三嗪在肠道内迅速而完全地被吸收，没有明显的首过代谢。口服给药后在2.5小时达到血浆峰浓度，进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达450mg时，药代动力学曲线仍呈线性，稳态的最高血药浓度在个体之间差异颇大，但在同一个体浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为55%；从血浆蛋白置换出来而引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92-1.22 L/mg。在健康成人，平均稳态清除率是39±14 mL/分。

拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后由尿中消除。尿中排出的原形药不足10%，在粪便中所排除的与药物有关的物质仅约2%，清除率和半衰期与剂量无关。健康成人平均消除半衰期是24-35小时。UDP-葡萄糖醛酸转移酶已被验明是负责拉莫三嗪的代谢酶。在一项Gilbert综合征的受试者研究中，平均表观清除率比正常对照者下降32%，但比值仍在一般人群的范围内。本药轻度诱导自身代谢取决于剂量，然而无本药影响其它抗癫痫药的药代动力学之证据。
本药与细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用也未必可能发生，而本药的半衰期明显受到合用药物的影响，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70小时。清除率随体重调整，儿童高于成人，5岁以下的儿童最高。在一般情况下，拉莫三嗪的半衰期在儿童短于成人；当与酶诱剂如卡马西平和苯妥英同用时，平均值接近7小时
；当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到接近45-50小时。
迄今，拉莫三嗪在老年癫痫病人的药代动力学尚未进行专门研究。然而，12例年龄在65-76岁之间的健康志愿者的单剂量研究和144例包括25位65岁和超过65岁病人的群体分析都表明对老年人不需调整剂量。对肾衰病人服用拉莫三嗪没有经验，肾衰的受试者中，单剂量的药代动力学研究表明拉莫三嗪的药代动力学未受到很大影响；但是，由于肾清除率的下降血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几乎增加了近8倍。 
      
毒理研究   
大范围致突变性试验的结果表明，本药对人类无遗传学危险。在大、小鼠的长期研究中，本药无致癌性。 
      
适应症   
癫痫 ：对12岁以上儿童及成人的单药治疗（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。目前暂不推荐对12岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。
2岁以上儿童及成人的添加疗法（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。
也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。 
      
用法用量   
单药治疗
12岁以上患者本药单药治疗的初始剂量是25 mg，每日一次，连服2周 ；随后用50mg，每日1次，连服两周。此后，每隔1-2周增加剂量，最大增加量为50-100 mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200mg/日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg才能达到所期望的疗效。为降低发生皮疹的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上述要求。
2-12岁儿童因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分，故无法推荐对于12岁以下儿童进行单药治疗的剂量。
添加疗法 ：
12岁以上患者BR>对合用丙戊酸钠的病人，不论其是否服用其它抗癫痫药，首二周本药的初始剂量为25 mg，隔日服用 ；随后两周每日一次，每次25mg。此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为25-50 mg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100-200mg，一次或分两次服用。
对那些合用的具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论是否服用其它抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本药的初始剂量为50 mg，每日1次，共2周；随后两周每日100 mg，分两次服用。此后，每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为100mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持量是200-400 mg/日，分2次服用。有些病人需每日服用本药700 mg，才能达到所期望的疗效。
如病人所服用的抗癫痫药与拉莫三嗪的药代动力学相互作用目前尚不清楚时，所增加的剂量应该采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量。为降低发生皮疹的危险，初始剂量和随后所增加的剂量都不要超过上述要求。
2-12岁儿童BR>服用丙戊酸钠加/不加任何其它抗癫痫药的病人，首两周本药的初始剂量是0.15 mg/kg体重/日，每日服用1次；随后2周每日1次，每次0.3 mg/kg体重。此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为0.3mg/kg体重，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为1-5mg/kg体重/日，一次或分两次服用。
服用具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论加或不加其它抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本药的初始剂量为首两周0.6 mg/kg体重/日，分两次服；随后两周1.2 mg/kg体重/日，分2次服用。此后，应每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为1.2mg/kg体重，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量是5-15 mg/kg体重/日，分两次服用。
如病人所服用的抗癫痫药与本药的药代动力学相互作用目前尚不清楚，所增加的剂量应采用本药与丙戊酸钠合用时的推荐剂量。如果计算出每日剂量为1-2mg时，在前两周就用本药2 mg，隔日1次。如果计算出每日剂量少于1mg时，就不要用本药。为降低发生皮疹的危险，初始剂量和随后所增加的剂量都不要超过上述要求。
2-6岁的病人，所需的维持量可能在推荐剂量范围的高限。
小于2岁的儿童没有使用本药的足够资料。
老年人本药的药代动力学与年轻人没有明显区别，因此无需对推荐方案进行剂量调整。 

不良反应   
在本药作为单药治疗的试验中，不良反应的报导包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。
在临床双盲、添加试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用拉莫三嗪后消失。罕见的、严重的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）已经有报道，曾出现过与死亡相关的罕见病例。发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系
：拉莫三嗪的初始剂量过大和拉莫三嗪治疗升级超过推荐剂量；同时应用丙戊酸钠，它能增加拉莫三嗪平均半衰期接近2倍。也有报导认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发烧、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大区别。罕见弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热、淋巴腺病）是十分重要的。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本药。
标准的抗癫痫药方案中添加拉莫三嗪时，其它的不良反应包括复视、视力模糊、结膜炎、头昏、瞌睡、头痛、疲倦、胃肠道紊乱（包括呕吐和腹泻）、激惹/攻击行为、共济失调、焦虑、精神混乱和血液学异常（包括白细胞减少和血小板减少）。
      
禁忌症   
禁用于曾对拉莫三嗪过敏的患者。 
注意事项   
曾有皮肤不良反应报告，一般发生在拉莫三嗪开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的；但是，曾罕见严重的、致命危险的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和毒性上皮坏死溶解的报道。严重皮疹的发生率在成人约为1:1000，12岁以下儿童比成人要高。有研究表明，12岁以下儿童中发生需住院治疗不良反应的比率为1:300-1:100。在儿童，最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在用本药治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状，应该考虑有药物反应的可能性。此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系
：拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量 ；同时应用丙戊酸钠 ：它使拉莫三嗪的平均半衰期增加约2倍。
出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用拉莫三嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。也有报告皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起的临床反应的严重性范围很大；罕见弥漫性血管内凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（即发热、淋巴腺病）是十分重要的。如出现这种体征和症状，应立即评估病人；如不能确定另有病因，需停用本药。
当与其它抗癫痫药同用时，突然停用本药可引起癫痫反弹发作。除非出于安全性的考虑（例如皮疹）要求突然停药，否则本药的剂量应该在2周内逐渐减少至停药。当欲停止使用其它合用的抗癫痫药物以便达到本药单药治疗，或在本药单药治疗中添加其它抗癫痫药物时，都应考虑对拉莫三嗪药代动力学的影响。
本药是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂，长期治疗有可能干扰叶酸的代谢。然而，人类长期给药达一年，拉莫三嗪对血红蛋白的浓度、红细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引起明显的变化；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。
在晚期肾衰病人的单剂量研究中，血浆中拉莫三嗪的浓度没有明显改变，但是，可以预计到葡萄糖醛酸代谢物会蓄积
；因此，肾衰的病人用药需小心。本药主要是通过肝脏代谢而清除。尚未对肝功能严重损害病人使用本药进行研究。在没有这些资料之前，这种病人不推荐使用本药。
据文献中报道，严重的惊厥发作包括癫痫持续状态可导致横纹肌溶解，多器官功能失调和弥漫性血管内凝血，有时可以致死，应用本药也发生过类似的情况。但拉莫三嗪与上述反应的关系尚未建立。
      
药物相互作用   
没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用。拉莫三嗪可诱导自身代谢，但此作用是有限的，无明显的临床意义。与本药合用时其它抗癫病药的血浆浓度的改变虽有报道，但对照研究并未显示本药对其它抗癫痫药血浆浓度有任何影响。体外试验结果显示拉莫三嗪并不能从蛋白结合部位上置换其它抗癫痫药。在一项12名女性志愿者参加的研究中，给予口服避孕药后，拉莫三嗪不影响血浆中乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的浓度。然而，在服用口服避孕药的病人采用其它慢性治疗时，应注意月经出血形式的任何变化。诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮）都能加强拉莫三嗪的代谢，而需增加使用剂量。丙戊酸钠与拉莫三嗪竟争肝药物代谢，可降低拉莫三嗪的代谢。对正服用卡马西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中枢神经系统反应的报道，包括头晕、共济失调、复视、视力模糊和恶心，这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。
      
药物过量   
症状和体征 已报道吞服拉莫三嗪1.35-4 g后，临床结果并不严重。体征和症状包括眼球震颤、共济失调、头昏、嗜睡、头痛和呕吐。一例服用了4-5g拉莫三嗪病人，住院后昏迷持续8-12小时，其后2-3天恢复，还有一例吞服拉莫三嗪5.6
g后出现无意识。怀疑中毒后，用活性炭治疗，病人昏睡16小时。曾有急性摄入超过最大剂量10-20倍的报告。药物过量会引起眼球震颤、共济失调、意识受损和昏迷等症状。
处理 一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法 ；如需要，应进行洗胃。 

用药须知   
为了保证维持治疗剂量，要监测病儿体重；在体重发生变化时要核查剂量。如果根据体重计算出的儿童剂量不是整片数，则所用的剂量应舍去非整数部分，取其整片数。 
      
贮藏/有效期   
贮藏于30°C以下，保持干燥，有效期三年。 

三叉神经痛的研究进展

典型的三叉神经痛是在三叉神经一支或多支分布区域反复发作的，突发性的，尖锐的，休克样疼痛。轻微的触摸就能触发疼痛突然发作。三叉神经痛在病因上通常可分为原发性和继发性两种。继发性又称症状性，是指由三叉神经本身或临近组织的病变而引起疼痛的发生，同时伴有神经系统体征。其病因多种多样：有血管性病变，肿瘤性病变，颅骨的畸形，以及多发性硬化等。原发性三叉神经痛在临床上更为常见。
1 病因和疼痛机制
        
三叉神经的中枢轴突受血管压迫，特别是神经根入脑桥处受压迫被推断为大多数三叉神经痛患者可能的病因。神经脱髓鞘被推断改变了三叉神经的电活动。血管压迫合并神经脱髓鞘或神经损伤几乎见于所有需手术的患者。当血管（大多数是动脉，偶尔是静脉）由神经处分离或去除微血管压迫，患者的阵发性疼痛几乎立即消失。磁共振成像研究术前血管神经关系，显示需外科手术患者血管和三叉神经有接触的比例很高。同时研究显示无症状的控制组中有6—32%的神经血管有接触，但该研究不能证实接触是否就造成神经压迫性损伤。
        
对血管压迫假设质疑的是，当动脉和静脉改变尺寸，产生不同压力时，血管神经接触是如何产生足够压力而产生相同的临床症状的。另外，由于没有三叉神经痛的人不能进行外科手术探查三叉神经进入脑桥的轴突，所以，很难估计无症状时血管和三叉神经脑桥进入区的联系。因此，有必要证实是否有足够非侵入性的空间能解决血管压迫神经发生率，这样就能揭示是否单纯血管压迫就能产生三叉神经痛。即使有证据支持血管压迫是三叉神经痛的重要因素，但是在模型上没有对照数据和正式的实验证据证明这种压迫会导致异常兴奋。结构损伤导致的对运动的病理过程本身并不能解释三叉神经痛的许多基本的病理生理机制。比如，哪种类型感觉纤维导致扳机点触动，阵发性疼痛发作和其他临床特性是何种中枢和外周改变？在许多其他神经痛条件下，研究发现许多机制涉及疼痛时的功能，生化形态水平。研究神经痛涉及鞘磷脂和免疫细胞。他们的病理生理作用是直接通过神经信号起作用或通过炎症介质或生长因子间接起作用。但是，对于三叉神经痛来讲，其在神经元和非神经细胞的病理生理改变还完全未阐明。
        
一些病理生理理论被建议用于解释三叉神经痛临床特性和血管减压术的效果。这些理论，聚焦于三叉神经节改变或更中心，包括癫痫活动，回路环，神经元间联系以及中枢联系的改变。最近比较详细的理论由Rappaport和Devor提出，它几乎能阐述三叉神经痛所有的临床特性。他们假设血管压迫产生三叉神经根损坏，导致一小撮三叉神经节神经元过度兴奋，以此作为燃烧点，引起更多的神经节受累。该理论未能回答的是，多大的压迫产生兴奋导致低阈值的感觉纤维活动而致突发性疼痛，而该疼痛通常是由大量的刺激高阈值的C
纤维的伤害感受器才会产生。这种矛盾存在于三叉神经痛的病理生理中：即一通常无伤害性信息会是如何激发严重的突发性疼痛？其他神经痛有证据表明痛觉过敏是由低阈值机械感受器介导。但没有可比的情况是，轻轻触摸会促使阵发性疼痛。有学者正尝试对三叉神经痛患者手术时显微神经学的记录来证实单一三叉神经节神经元异常电生理变化。电生理研究需要精确发现是哪种感觉纤维启动，何类纤维产生三叉神经痛时的阵发性疼痛。虽然，疼痛触发被推断是由Aβ纤维介导，由无害刺激触发引起，但缺少大样本患者身上的直接证据。某些药物，如辣椒素能选择性激动伤害感受器，能部分引出Aβ纤维和伤害感受器作用触发的阵发性疼痛释放。另一些药物也许也能帮助阐明中枢和外周的病理生理机制。关键的问题是，是否低阈值Aβ纤维触发信息激动外周C
纤维而使之过渡兴奋，或是Aβ纤维触发信息激动了髓质中的脊三叉神经核中的兴奋性神经元？机制研究同样需要阐明三叉神经痛为何随年龄增加而高发，以及为什么女性发病率高？女性在经历了一次血管减压术后更易复发。事实上，基因在三叉神经痛病理生理机制中的作用现在还一无所知。

2 动物模型的研究
        
松扎大鼠下牙槽神经模型造成慢性窄缩性神经损伤，会导致大鼠一系列行为异常，表现为其三叉神经感觉异常或感觉迟钝和机械性痛觉过敏。神经损伤后不久，大鼠表现为不对称面部梳理，既神经损伤区域抓脸动作异常频繁。随后不久观察到，受损的神经区域对机械刺激反应低下。过了7—12天，该反应突然被过度反应所取代，既所谓的机械性痛觉过敏。这种痛觉过敏持续至术后60天。该疼痛模型已被广泛用于三叉神经痛的研究。在上述模型上，baclofen对机械刺激的过渡反应有对抗作用，能部分减轻痛觉过敏，但其剂量已超过其能避免运动协调出现问题的剂量。

Baclofen抗痛觉过敏的作用能被CGP35348 完全拮抗，故其作用完全是通过GABAB受体起作用的。这些发现提示GABAB受体很重要，但在这个模型中它只是部分调节大鼠的痛觉过敏。有研究证明，在神经痛模型中退变丧失抑制性神经元会导致对疼痛过渡反应。实验证据表明激动a2肾上腺受体能使三叉神经节神经无超极化，产生抑制性作用。另外，证实到a2 肾上腺受体的mRNA信号在单一三叉神经节的神经元细胞内表达。在没有神经损失的情况下，无论是在三叉神经元细胞胞体或是初级传入终末，激动a2肾上腺受体在三叉神经系统会对伤害性传递有抑制作用。
有报道，IL-6 和NGF 与三叉神经损伤后的机械性痛觉过敏有关系，因此，IL-6和NGF的释放可能部分参与从损伤的三叉神经处异位释放。腹腔内急性注射5—HT1A 受体的激动剂F13640和F13714，在三叉神经下牙槽神经松扎模型中，能产生显著的镇痛作用。

5—HT1A受体的激动剂可能在三叉神经痛的机制中起作用。加巴喷丁的作用机制还不确切。虽然它的结构与GABA 的结构有联系，但它不与GABA 受体或GABA代谢发生作用。然而，加巴喷丁能增加动物和人脑中的GABA，使脑中各结构释放GABA，这样就对传入的疼痛信号加强下行性抑制作用。有研究显示，加巴喷丁能阻断神经元上的某一钙通道，这与中枢的抗伤害作用相关，其机制是，神经痛时神经元细胞内钙积聚兴奋性增强。在鼠脑内，加巴喷丁抑制谷氨酸盐的合成，谷氨酸盐是疼痛传递时的兴奋性氨基酸。有证据表明，加巴喷丁对三叉神经系统的疼痛有益处。对于，松扎大鼠下牙槽神经造成的慢性三叉神经压榨性损伤的动物模型，联合使用NMDA受体拮抗剂（+）-HA966 和吗啡（0.25,0.5,1mg/kg i.v.）呈剂量依赖型机械性刺激的阈值提高。这种作用能被纳络酮（0.1mg/kgi.v）阻断翻转。两者联合使用对动物不产生运动障碍。这表明联合NMDA受体拮抗剂和吗啡也许是临床治疗三叉神经痛有效的方法。

3 疼痛机制研究方向
        
三叉神经痛病理生理机制需要更多研究。外周和中枢神经系统的电生理，形态学，生化，基因异常应当通过人体，动物，组织加以研究。研究应从感觉纤维将触发痛转化为阵发性疼痛突破。需要研究年龄，性别，生物钟改变与三叉神经痛病理生理机制的关系。也可研究非神经元细胞的潜在作用，比如雪旺细胞，血管细胞，免疫细胞可能的作用。需要建立更好的模型来证实血管压迫在三叉神经痛病因中的作用，同时探索病理生理机制，然而模型必须接近人体组织来保证其可靠性。

4 治 疗
三叉神经痛首选药物治疗。抗惊厥药卡马西平的有效率为60—80%，Baclofen, pimozide,拉莫三嗪已被用于临床试验。NMDA受体拮抗剂dextromethorphan也用于临床试验来阻断中枢敏感。射频温控热凝术治疗三叉神经痛效果肯定。三叉神经痛的手术治疗有神经周围支撕脱术，颅底神经高位切断切除术，显微外科减压术或感觉根切断术。三叉神经痛微血管减压术对于三叉神经痛是安全有效的治疗方法，远期效应好。