胰高血糖素样肽1（GLP-1）是人体的一类重要肠促胰素，近年来，人们对其在血糖调节中的作用进行了深入探讨，证实这种在营养物摄入刺激下由肠道L-细胞分泌的激素，可以通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌等途径，发挥降糖作用。而且，这种降糖作用呈葡萄糖浓度依赖性，即只在血糖升高时发挥作用，一旦血糖降至正常，不再进一步降低血糖。将GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖作用应用于临床，即可表现为在降糖同时减少低血糖发生，似乎让我们看到了有效避免糖尿病治疗中低血糖发生风险的希望。

　　降糖治疗中面对的难题——低血糖
　　在糖尿病治疗中，高血糖与低血糖这对矛盾体总是相伴相行，成为我们必须面对的难题。正如英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）所证实，对于2型糖尿病患者，随着病程的延长，降糖治疗强度的增加，治疗相关低血糖风险也随之不断升高，成为血糖达标的主要障碍。

　　虽然降低高血糖是糖尿病治疗的首要目标，但减少大血管和微血管并发症发生，提高生存率是最终目标。当全面关注大血管和微血管并发症时，低血糖的危害已可与高血糖抗衡，成为降糖治疗中必须考虑的重要因素。

　　低血糖危害来自多方面
　　医源性低血糖的危害来自多方面，一方面，低血糖带来的一系列生理反应（如肾上腺素、胰高血糖素、生长激素等激素水平的增加）导致反应性高血糖，血糖波动，从而加重糖尿病病情。另一方面，低血糖会引起多器官系统的损伤，包括神经系统、心血管系统、眼及肾脏等。如对于神经系统，严重低血糖可引起神经缺糖性脑损害，长期反复更可致认知功能损害。对于心血管系统，可导致心率加快、脉压增加，甚至引起心肌缺血性损伤。

　　低血糖是心血管危险因素
　　低血糖的上述危害，尤其是心血管危害已得到很多研究的证实。在2008年发布的3大强化降糖研究（ADVANCE、VADT和ACCORD）中，VADT研究者就指出，低血糖是心血管事件的危险因素。也有学者推测，ACCORD研究中强化治疗组死亡率的增加与低血糖密切相关。《循环（Circulation）杂志发表的一项大规模研究显示，与空腹血糖正常（4.44~6.05 mmol/L）者相比，低血糖（<3.89 mmol/L）患者的心血管疾病死亡风险增加3.3倍，全因死亡风险增加2.4倍。而且，即使是未达到低血糖诊断标准的患者（空腹血糖为3.89~4.43 mmol/L），心血管疾病死亡和全因死亡风险也比血糖正常者分别增加2.4倍和1.8倍。这提示，一旦患者空腹血糖低于正常，即使未达到低血糖诊断标准，低血糖的心血管危害已经显现。

　　糖尿病治疗是一个长期的过程，治疗相关低血糖风险也将长期存在，成为影响患者大血管和微血管转归的重要因素之一。因此，如何有效降低甚至避免降糖治疗相关低血糖事件发生率，成为糖尿病领域专家学者和药物研发人员们致力于解决的一大问题。

　　GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖——减少低血糖
　　GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖效应早在1993年就得到证实，但是，如何将这种效应转化为临床治疗中减少低血糖发生的作用，经历了漫长的过程。直到近几年，基于GLP-1的糖尿病治疗药物才被研发出来，一步步走入临床。现在，新一代的人GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）已经在欧洲上市，在不久的将来便会走入中国，应用到2型糖尿病治疗中。

　　GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖作用表现为血糖水平降至正常后不再继续降低，维持稳定。而GLP-1发挥降糖效应主要通过作用于胰岛β细胞和α细胞，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。研究显示，在高血糖时，GLP-1可以促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，而一旦血糖水平正常，GLP-1将不再促进胰岛素分泌，对胰高血糖素分泌的抑制作用也降低，从而维持血糖稳定。

　　作为人GLP-1类似物，利拉鲁肽与人GLP-1的最大不同之处是半衰期明显延长，每日只需注射1次就能有效降糖，除此之外，利拉鲁肽几乎保留了人GLP-1的所有特性，葡萄糖浓度依赖性降糖就是其中重要的方面。诺克（Nauck）等在2型糖尿病患者中研究了利拉鲁肽对胰岛素和胰高血糖素分泌的影响。结果证实，利拉鲁肽与人GLP-1一样，对胰岛素和胰高血糖素分泌的调节均呈葡萄糖浓度依赖性（图1和2）。
 

                       图1 当血糖水平降至正常以下，利拉鲁肽不再促进胰岛素分泌

                      图2当血糖水平降至正常以下，利拉鲁肽不再抑制胰高血糖素分泌
　　GLP-1及其类似物降低低血糖风险
　　正是由于GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖效应，因此可在降糖同时减少低血糖的发生。一项对50例2型糖尿病患者的研究显示，这些患者在停用口服降糖药3天后在空腹状态接受4小时GLP-1输注，血糖水平显著降低，但均未低于2.8 mmol/L，稳态血糖波动不超过0.2 mmol/L（图3）。

              图3 2型糖尿病患者持续输注GLP-1，稳态血糖水平均高于2.8 mmol/L
       对于利拉鲁肽，在2型糖尿病患者中进行的全球多中心大规模临床研究（LEAD-2）已显示，在二甲双胍治疗基础上，加用利拉鲁肽与加用格列美脲相比，糖化血红蛋白（HbA1c）降幅更明显，而低血糖发生率显著降低，达到与安慰剂组相似的水平。同样，加伯（Garber）等的研究也显示，与格列美脲（8.0 mg/d）相比，利拉鲁肽（1.8 mg/d）对HbA1c的降幅显著增大（1.14%对0.51%），而低血糖发生率显著降低（0.25/患者-年对1.96患者-年）。
　　此外，近期的几项在危重症患者（ICU人群）中进行的小规模探索性研究提示，用持续输注GLP-1类似物的方式替代胰岛素治疗，可以不引起低血糖，实现对ICU人群安全降糖。已知ICU人群使用胰岛素治疗往往会带来低血糖的高风险，GLP-1的这一优势似乎提示，非2型糖尿病的应激性高血糖人群也能从GLP-1类似物治疗中获益。当然，该领域的循证证据尚不充分，仍待进一步探索。

　　结 语
　　总之，GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖效应可实现对血糖的安全控制，减少低血糖发生。GLP-1类似物利拉鲁肽的研究证据显示，其对β细胞胰岛素分泌刺激作用呈葡萄糖浓度依赖性，对α细胞分泌胰高血糖素的抑制作用也呈葡萄糖浓度依赖性，最终将血糖控制在比较稳定的范围内，减少低血糖发生。