胰高糖素样肽1（GLP-1）作为一种肠道受营养物刺激后分泌的激素，其调节血糖、延缓胃排空等多种作用已得到很多基础研究的证实。将GLP-1应用于临床后（如GLP-1类似物），其控制血糖水平、抑制食欲等作用在临床研究中也有较明确证据。同时，该物质的心血管作用一直备受关注。最近的一些研究结果提示，GLP-1似乎具有潜在的心血管保护作用，本文将就其相关证据进行概述。

　　GLP-1影响多重心血管危险因素
　　高血糖、高血脂、高血压及超重、肥胖等，都是重要的心血管危险因素，而且这些因素往往同时存在，增加患病个体的心血管风险。因此注重全面干预，降低总体心血管风险，才能使患者有心血管获益。

　　在糖尿病治疗领域，随着多项强化降糖相关大规模研究结果的发布，虽然单纯降糖的心血管益处仍有待明确，但多因素干预的大血管益处已毋庸置疑。
　　GLP-1作为一种具有多重作用的肠促胰素，研究者发现其不仅可以调节血糖，还可以调节血脂、血压、体重等，从而发挥多因素干预作用。
　　调节血糖、控制体重
　　GLP-1通过多重机制参与血糖调节，但其最终效应的实现都呈葡萄糖浓度依赖性，在降糖同时并不增加低血糖风险，这在人GLP-1类似物利拉鲁肽的全球大规模Ⅲ期临床研究（LEAD项目）中已获得证实。其结果显示，利拉鲁肽无论单药使用，还是与1种或2种口服降糖药（如二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类）联用，降糖效果都较对照组更优，且具有更低的低血糖风险1-5。而且，LEAD 1-5研究显示，相较于对照组患者体重增加，利拉鲁肽组患者体重反而减轻。
　　对于利拉鲁肽改善血糖和体重控制的作用，英国高夫（Gough）在2009国际糖尿病联盟（IDF）世界糖尿病大会上报告了一项对LEAD 1-6研究的荟萃分析结果，显示与对照药物相比，利拉鲁肽组血糖达标（HbA1c<7%）且无体重增加、未发生低血糖事件的患者比例最高（图1）。由此说明，利拉鲁肽用于治疗2型糖尿病，在降低高血糖同时，具有减少低血糖、减轻体重的心血管危险因素干预作用。

       图1 LEAD荟萃分析显示，利拉鲁肽组血糖达标而无体重增加和低血糖事件的患者比例最高
　　调节血压、血脂等心血管危险因素
　　随着研究的开展，人们发现GLP-1似乎还存在对血压、血脂的调节作用。在2009年欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上，普卢茨斯基（Plutzky）报告了对6项LEAD研究的荟萃分析。结果显示，利拉鲁肽治疗26周，可降低收缩压，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、游离脂肪酸（FFA）、甘油三脂（TG）水平，并降低脑钠肽（BNP）、高敏C反应蛋白（hsCRP）等心血管危险标志物水平（图2）。这些结果都提示GLP-1治疗带来了多重心血管危险因素干预作用，因此，人们将设计更多研究予以验证，以期这种多重干预效应为糖尿病患者带来更多心血管益处。

                  图2 LEAD荟萃分析显示，利拉鲁肽改善多种心血管危险因素
 
　　GLP-1直接心血管效应探索
　　研究提示，GLP-1除具控制血糖、减轻体重、降低血压、调节血脂等间接心血管保护作用外，可能还直接作用于心血管系统，发挥保护作用。
　　改善心肌梗死患者心功能
　　GLP-1具有血糖调节作用，那它是否可以促进缺血后收缩功能障碍的心肌摄取葡萄糖，从而改善心肌功能呢？
　　为探索此问题，扎罗斯（Lazaros）等在成功接受血管成形术后左室射血分数（LVEF<40%的急性心肌梗死患者中，进行了一项探索性研究，观察GLP-1持续静脉输注72小时能否改善患者的心功能6。其结果显示，与对照组相比，在标准治疗基础上加用GLP-1，可改善该人群的LVEF（从29%±2%增至39%±2%，P<0.01）、整体室壁运动分数指数[从（1.94±0.11）降至（1.63±0.09），P<0.01]和局部室壁运动分数指数[从（2.53±0.08）降至（2.020.11）P<0.01]。而且，其作用与患者急性心肌梗死部位或是否存在糖尿病史无关。

　　利拉鲁肽为人GLP-1类似物，也显示出直接心血管保护潜能。如一项动物研究提示，使用利拉鲁肽预处理7天，可缩小心肌梗死模型小鼠的心肌梗死范围7。
　　改善心力衰竭患者心功能
　　对于心力衰竭，研究者也探索了GLP-1的效应。
　　这项研究纳入纽约心脏学会心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭患者，观察在标准治疗基础上加用5周GLP-1的疗效和安全性。
　　结果显示，GLP-1组患者的下述心功能及生活质量指标均显著改善：左室射血分数（从21%增至27%，P<0.01），心肌最大氧耗量[VO2max，从10.8 ml/(kg·min)增至13.9 ml/(kg·min)，P<0.001]，6分钟步行距离（从232 m增至286 m，P<0.001），明尼苏达心衰生活质量评分（MNQOL评分，从64分降为44分，P<0.01）；而对照组患者上述指标无改变8。
　　而且，无论是糖尿病还是非糖尿病患者，都可观察到GLP-1的上述益处。
　　改善内皮细胞功能
　　已知内皮功能障碍是心血管疾病的共同通路之一，研究者观察了GLP-1对合并稳定性冠心病的2型糖尿病患者的内皮功能的影响。
　　结果显示，经超声影像观察肱动脉直径，输注GLP-1可显著提高血流介导的血管舒张（FMD），即改善内皮功能。同时患者的胰岛素抵抗并未显著改善，提示内皮功能改善不太可能因为胰岛素敏感性改善，而可能通过GLP-1受体信号传导改善血流9。

　　小结
　　GLP-1对心血管危险因素的干预作用得到很多研究的证实，其对心血管系统的直接影响也在一些初期研究中有所显现。随着基于GLP-1的治疗（如GLP-1类似物）逐渐应用于临床，也将积累更多的心血管作用资料。目前，首个人GLP-1类似物利拉鲁肽已经在欧洲、日本及美国获准上市，该药的全球大规模Ⅲ期临床研究（LEAD项目）结果均显示，其具有有效降糖、减少低血糖、减轻体重，改善血压、血脂等心血管危险因素的效应。

(北京大学第一医院 郭晓蕙)
■参考文献
1. Garberet al. Lancet 2009,373:473-81
2. Naucket al. Diabetes Care 2009,32:84-90
3. Marre et al. Diabt Med 2009,26:268-78
4. Zinman et al. DiabetesCare 2009,32:1224-30
5. Russell-Jones et al. Diabetes 2008,57:A159
6. Nikolaidis LA et al. Circulation 2004,109:962-5
7. Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009,58:975-83
8. Sokos et al. J Card Fail 2006,12:694-9
9. Nystrom T et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004,287:E1209-15