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抗病毒药物的进展与临床应用

2010-04-22 01:19:58 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：278 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 一、抗病毒药的基本要求：特异性抑制病毒的复制、激活免疫系统清除被病毒感染的细胞、防止病毒基因组整合到细胞染色体中。在90年代前抗病毒药物寥寥无几，90年代以后才有所发展。二、抗病毒药物展史：2 ...

一、抗病毒药的基本要求：特异性抑制病毒的复制、激活免疫系统清除被病毒感染的细胞、防止病毒基因组整合到细胞染色体中。在90年代前抗病毒药物寥寥无几，90年代以后才有所发展。
二、抗病毒药物展史：
20世纪80年代前有9种抗病毒药物：
1、碘苷（Idoxuridine,IDU)；
2、马啉胍（moroxydine,ABOB)；
3、三氟胸苷（trifluridine,TFT）；
4、环胞苷（cydocytidine,CC）；
5、阿糖腺苷（cidarabine,Ara-C）；
6、阿糖胞苷；
7、甲红硫脲；
8、利巴韦林（三氮核苷、ribavirin,RBV）；
9、金刚烷胺（amantadine）。
20世纪80年代有4种：
1、齐多呋啶（叠氮胸苷，zidovudine，立妥威，Retrovir ZDV，第一个抗艾滋病HIV药，参照药）；
2、膦甲酸钠（trisodiun,phosphonformate,PFA）；
3、阿昔洛韦（forscarnot,acyclovir,1981）；
4、金刚烷胺。
20世纪90年代初有8种：
1、贲昔洛韦（pencidovir,PCV）；
2、泛昔洛韦（famciclovir,FCV，是PCV的前体）；
3、伐昔洛韦（万乃洛韦，valacyclovir,VCR,1985年6月，在体内ACR）；
4、更昔洛韦（ganciclovir,GCV）；
5、西多福韦（cidofovir）；
6、去羟肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹诺辛---Didanosine，惠妥滋---Videx）；
7、二脱氧肌苷（dideoxyinosine）；
8、司他夫定（stavudine，赛瑞特，1994年6月，治疗艾滋病歉疗效最好的药物之一）。
20世纪90年代后开发的共17种：
1、拉夫咪啶（贺普丁，lamivudine,治疗乙肝的抗HIV药）；
2、沙奎那韦（saqunavir）；
3、茚地那韦（indinavir，佳息惠）；
4、瑞妥拉韦（ritonavir，利托拉韦）；
5、奈非那韦（nelfinavir）；
6、依非韦伦（efavirenz,stocrin,施多宁）；
7、责纳米韦（zanamivir，扎那米韦）；
8、奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦）；
9、德拉维丁（Delavirdine）；
10、安伦拉韦（Amprenavir，安普那韦）；
11、罗平拉韦（Lopinavir）；
12、扎西他滨（Zalcitabine,DDC）；
13、阿巴卡韦（Abacavir、ABC、Ziagen）；
14、奈韦拉平（Nevirapine、维乐命、Viramune）；
15、阿德福韦（adefovir）；
16、氟双脱氧腺苷（F-ddA）；
17、干扰素；
2001年后开发的有6种：
1、神经氨酸苷酶抑制剂：帕拉米韦（Peramivir）
2、唾液酸酶抑制剂（2种）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）------能与EV的VP1整合，抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜
3、解旋酶-引物酶复合体抑制剂（2种）：BAY57-1293（德甲拜耳）、BILS197BS（美国Boehringer Ingelheim）------为抗疱疹病毒带来了新希望
4、缬更昔洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。
其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。
总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过50个，大约44个。
三、抗病毒药物分类：
         抗脱氧核糖核酸病毒药物（19种）：碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、缬更昔洛韦、氟双脱氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等
四、抗核糖核酸病毒药物（23种）：甲红硫脲、吗啉呱、去羟肌苷、扎西他滨、阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、BCX1812、Pleconaril等。
五、广谱抗病毒药物（2种）：利巴韦林、干扰素等。
六、按照抗病毒药物对酶的抑制作用可分为以下8种：
1、抗甲型流感病毒表面M2受体：金刚烷胺、金刚乙胺；
2、抗神经氨酸苷酶：责纳米韦、奥司他韦（能抗乙型流感病毒）、帕拉米韦；
3、抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶：利巴韦林；
4、抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦；
5、抗HIV逆转录酶：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、氟双脱氧苷；
6、抗HIV蛋白酶：沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦；
7、抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma)
8、抗解旋酶-引物酶复合体的药物：BAY57-1293、BILS197BS。
七、常用抗病毒药的抗病毒谱：
1、利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，能有效阻碍病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物，对DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病毒、单纯疱疹病毒等；
2、阿糖腺苷：在体内迅速去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌呤，达到广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、单纯疱疹病毒1、2型，带状疱病毒的作用，但对CMV疗效不好。
3、环胞苷：外用药，治疗各种疱疹病毒；
4、阿昔洛韦、伐昔洛韦（阿昔洛韦的前体）、泛昔洛韦（转化为贲昔洛韦）、贲昔洛韦等：在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制。对疱疹类DNA病毒（如单纯疱疹1、2型，水痘带状病毒、CMV）有效；
5、更昔洛韦：与阿昔洛韦机理相似，但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍。对单纯疱疹病毒2型、CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔劣韦长，不需一日多次用药；
6、膦甲酸钠：抑制病毒DNA聚合酶。对疱疹病毒1、2 型，CMV，乙肝病毒、EB病毒有效；
7、金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效；
8、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦：抗神经氨酸酶，对甲、乙两型流感有效；
9、 BCX1812、Pleconaril：对甲、乙、丙三型流感匀有效；
10、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、瑞妥拉韦、依非韦伦（抗HIV逆转录酶）、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦（抗HIV蛋白酶）：他们都可以与病毒的DNA聚合酶结合，中止DNA链的延长。主要抗HIV；
11、重组α-2b干扰素：主要用于治疗丙型肝炎病毒。
八、儿科常见的病毒感染及其药物治疗：
㈠、儿科常见病毒感染的患病率与检出率：
鼻病毒（核糖核酸病毒）：26.3％、38.1％；
副流感病毒（核糖核酸病毒）：18.0％、26.0％；
流感病毒甲（核糖核酸病毒）：14.5％、15.8％；
流感病毒乙（核糖核酸病毒）：9.1％、8.8％；
RSV病毒（核糖核酸病毒）：7.3％、4.1％；
腺病毒（脱氧核糖核酸病毒）：10.7％、6.9％；
CMV（脱氧核糖核酸病毒）：5.6％、5.6％；
EBV（脱氧核糖核酸病毒）：3.5％、3.5％；
㈡、抗病毒药物儿科的应用：
1、流感的防治：金刚烷（乙）胺用于治疗甲型流感，可以干扰病毒M2蛋白跨膜区的功能而阻止病毒穿入细胞和脱去衣壳，但易产生耐药性；神经氨酸酶（NA）抑制剂可抑制病毒从细胞释放并播散，对甲、乙型流感抑制作用。其中除金刚烷（乙）胺-----儿科剂量5mg/kg/day，10岁以上100mg，Bid------外，其余在使用方面受到限制，责纳米韦需吸入给药，学龄期儿童开始可用100mg，Bid，奥司他韦需成人或13岁以上才好使用（75mg，Bid）；
2、 RSV感染：利巴韦林是唯一有效的抗RSV药物。以20mg/ml雾化吸入，每天3～4次，或10mg/kg/day，每日一次静脉或口服给药；疗程3～7天，可缓解症状。此外，RSV-IVIG可用（每天每公斤体重2克），有预防作用。
3、水痘带状疱疹病毒：阿昔洛韦、更昔洛韦可用，伐昔洛韦和泛昔洛韦暂无儿科剂量，不好使用；
4、 CMV感染：更昔洛韦。使用方法见相关资料；
5、 EBV感染：更昔洛韦有较好的疗效，3天即可退热，10mg/kgkday，10天为一疗程；
6、丙肝：重组α-2b干扰素注射剂和利巴韦林胶囊组成的Rebetron联合疗法获美国FDA批准，可用于治疗慢性丙肝。但目前国无此药，故可用两者联用；
7、乙肝：拉米呋啶----儿童3mg/kg，成人100mg，每日一次，疗程一年。如果无效或肝功失代偿或6个月以上病情反复者均应停药。
8、艾滋病：经FDA批准，有10个药物可用于儿科。

国内外抗病毒药物产品的结构现状
主题词：抗病毒药物艾滋病性病产品结构
(一)国外已上市的新药
1996～2000年国外首次上市17个抗病毒药，按类别划分：
(1)抗疱疹病毒药4个，占23.5％。
西多福韦(cidofovir、1996)，美国Gilead公司，治疗巨细胞病毒(CMV)感染引起的急性视网膜炎。喷昔洛韦(penciclovir、1996)，美国SK&Beecham公司，治疗HSV唇疱疹。福米韦生(farmivisen、1998)，美国ISIS公司，反义寡核苷酸，眼内植埋给药，治疗CMV急性视网膜炎。多可沙诺(docosanol、2000)，美国Avanir／SKBeecham公司，局部给药，治疗口脸部疱疹。
(2)抗流感病毒药2个，占11.8％。札那米韦(Zanamvir、1999)，英国GW，流感病毒神经氨酸酶抑制剂。奥塞塔米韦(Oseltamivir、1999)，瑞士Roche公司，流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
(3)抗人免疫缺陷病毒(HIV)9个，占52.9％。
茚地那韦(indinavir、1996)，美国Merck，HIV蛋白酶抑制剂。奈韦拉平(nivilapine、1996)，德国B-Ingelheim，非核苷类HIV逆转酶抑制剂。利托那韦(ritonavir、1996)，美国abbott，HIV蛋白酶抑制剂。尼非那韦(nelfinavir、1997)，美国agouron，HIV蛋白酶抑制剂，地拉韦定(delavindine、1997)，美国phamaeia&upjohr，HIV非核苷类逆转录酶抑制剂。依非韦伦(efavirenz、1998)，美国Dupont，HIV非核苷类逆转录酶抑制剂。阿巴卡韦(alacavir、1998)，英国Glaxo-Wellcome，HIV核苷类逆转录酶抑制剂。安普那韦(ainprenavir、1999)，英国Glaxo-Wellcome，HIV蛋白酶抑制剂。洛匹那韦(lopinavir、2000)，美国abbott，HIV蛋白酶抑制剂，与利托那韦组成复方制剂，商品名kaleta。
(4)其它抗病毒药2个，占11.8％。
咪喹莫特(imiquimod、1997)，美国3M公司，免疫激活剂，治疗人乳头瘤状病毒引起的生殖器疣。
干扰素复合物(pegIntron、2000)，美国Schering-plough，重组基因干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，治疗慢性丙型肝炎。
此外，1997年上市的复合干扰素干复津ingetgen，美国Amgon公司开发，用于治疗慢性丙型肝炎，2000年美国FDA还批准上市含有阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg和齐多夫定300mg的复方制剂trivizir，国外统计年报未作为新药统计。
2001年3月美国FDA首次批准更昔洛韦缬氨酸酯(valganciclovir)治疗CMV视网膜炎，2001年7月瑞士批准Roche公司的长效聚乙二醇重组基因α-2b干扰素(pegasys)用于治疗慢性丙型肝炎。
从1962年美国FDA批准上市第一个抗病毒药"碘苷"以来，截至2000年底，经各国批准使用的合成抗病毒药共48个，平均每年仅1.2个；在国外同期首次上市的新化学药物和抗感染药中所占的比例分别为2.01％和13.48％；按治疗类别统计，抗疱疹病毒药21个(43.8％)，抗HIV药15个(31.3％)，抗流感病毒药6个(12.5％)，其它类别6个(12.5％)。
2.新制剂
1996～2000年国外利用已上市的抗病毒药开发的新制剂：
(1)7.5％利巴韦林霜剂(1997)，俄罗斯，治疗带状疱疹。(2)Combivir(1997)，英国Glaxo-wellcome，含拉米夫定和齐多夫定的复方制剂。(3)利托那韦软胶囊(1999)，美国abbott，改善口服生物利用度。(4)trizivir(2000)，英国Glaxo-wellcome，含拉米夫定，齐多夫定和阿巴卡韦的复合制剂。(5)阿昔洛韦2种规格的钠盐注射液(500mg／10ml、1000mg／20ml)和分散片(200mg)。(6)去羟肌苷分散片和肠溶缓释胶囊等。
3.新适应症
(1)拉米夫定(lamivudire)是1995年首次在加拿大、美国上市的治疗艾滋病(AIDS)的核苷类HIV逆转录酶抑制剂，1997美国、加拿大等十多个国家和地区相继批准用于治疗慢性乙型肝炎，口服100mg，一日一次，疗程52周，HBeAg的阴转率为17％，连续治疗2年或3年，HBeAg的阴转率分别达到27％和40％。
(2)利巴韦林和基因重组干扰素α-2b(intron  A)合用治疗慢性丙型肝炎(1998)。
1998年美国FDA首次批准使用，体重75kg以下的慢性丙型肝炎患者口服利巴韦林200mg，一日5次，体重在75kg以上者，一日6次；加用肌肉注射重组基因干扰素α-2b，300万IU，一周3次，疗程24周，有45.7％的患者HCV-RNA低于检测限量，69％患者肝活检炎症改善，但不能完全治愈，至2000年底有近30多个国家和地区批准此适应症。
(4)新上市的生物制品
1996～2000年有14种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗，水痘-带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等。
(二)中国批准生产的新药
1.1996～2000年首次获得生产批准文号有4个品种：
盐酸万乃洛韦(1996)，丽珠制药厂、川抗所制药厂，原料药、片剂及胶囊。膦甲酸钠及其注射剂和3％软膏(1998)。泛昔洛韦原料药及片剂和胶囊(1998)，北京红惠制药，川抗所制药厂、丽珠药厂、浙江海正、成都药业、大连制药、深圳万基、广东彼迪等8家制药企业。喷昔洛韦及1％乳膏(2000)，川抗所制药厂、北京京华、武汉生化制药、丽珠科益、重庆华邦制药等5家企业。
从1961年到2000年底，中国投产的抗病毒药总数仅15个，其中抗疱疹病毒药11个，广谱抗病毒药2个，抗流感病毒药和其它抗病毒药各1个。
2.新制剂
近5年来，用80年代初投产的抗病毒药开发的新制剂有阿昔洛韦胶囊(1996)、分散片(1998)、凝胶剂(1999)、氯化钠输液(2000)。利巴韦林颗粒剂(1996)、胶囊(1996)，气雾剂(1997)、葡萄糖输液(1998)、氯化钠输液(2000)和分散片(2000)。在此期间，外资企业利用进口原料药研制的拉米夫定片剂也获得生产批准文号。
3.在中国获得药品行政保护的品种：更昔洛韦及其注射用粉针剂，(专利2002年5月20日期满)：齐多夫定胶囊(2001年12月3日行保期满)；溴呋啶及其片剂(专利，1999年4月14日期满)；泛昔洛韦及其片剂(1999年3月8日授权，保护期7年6个月)；喷昔洛韦及其霜剂(2000年3月13日授权)；拉米夫定及其片剂和口服液(1999年4月10日授权)；阿巴卡韦及其片剂和口服液(2000年4月28日授权)；治疗丙型肝炎的复合干扰素，干复津(infergen)针剂(2000年4月28日授权)。此外，盐酸万乃洛丰及其片剂和胶囊申请行政保护时，我国已有生产厂家获得新药批准证书，产品已投放市场，未获行政保护授权。
4.在中国获得药品进口注册证的品种：1997～1998年获得国家药品监督管理局进口注册证，至2001年底期满的抗病毒药有：阿昔洛韦(原料药)及5％乳膏(台湾地区永信克疱)、200mg片剂(永信克疱和Glaxo-Wellcome公司的舒维疗)、更昔洛韦(赛美维)胶囊(250mg)、茚地那韦(佳息患)胶囊(100mg)、利托那韦(艾治威)口服液(80mg／ml×200ml)和胶囊(100mg)、沙奎那韦甲磺酸胶囊(200mg)。1999年获得进口注册证至2002年底期满的品种有：combibir(双汰芝)片剂(含齐多夫定300mg，拉米夫定150mg)、齐多夫定(立妥威)胶囊(100mg、250mg)、司他夫定(赛瑞特)胶囊(20mg)、拉米夫定原料药及100mg的片剂(贺普丁)、去羟肌苷(惠妥滋)分散片(25mg、100mg)、伐昔洛韦(维思德)片剂(500mg)、喷昔洛韦原料药和溴呋啶(好乐平)片剂(125mg)。2000年元月至2001年6月正在申请进口注册证或换发注册证的品种有：依非韦伦(efavirenz)胶囊、阿巴卡韦片剂及口服液、洛匹那韦／利托那韦复方软胶囊、Combivi片剂、拉米夫定原料药、司他夫定胶囊、硫酸茚地那韦胶囊、泛昔洛韦和阿昔洛韦原料药、聚乙二醇干扰素α-2b注射剂和重组干扰素α-2b注射剂等。
(三)国外在研的新抗病毒药
据不完全统计，1996～2000年国外列项研制的抗病毒药总数达1169个，其中抗HIV药610个，其它抗病毒药559个；2000～2001年仍在研制的抗病毒药共387个，其中抗HIV药173个，其它抗病毒药214个；已进入I～III期临床研究的药物分别为42个及25个。鉴于抗病毒药物开发的难度较大，受多种因素制约，经I～III期临床试验的品种淘汰率高达70％以上。以下按药物的治疗类别列举正在进行II～III期临床试验的品种，以及经II～III期临床试验后，因疗效欠佳、不良反应太大而停止开发或近5年来未取得进展的品种：
1.抗HIV药物(33个)
2.抗疱疹病毒及人乳头瘤状病毒(11个)
3.抗呼吸道病毒(4个)
4.抗肝炎病毒药物(12个)
5.抗肝炎病毒药物(12个)
经II～III期临床试验后，疗效较好，有开发前景，预计在2002～2004年可能批准使用或上市的品种有HIV逆转录酶抑制剂替诺福韦双异丙酰氧基甲酯(tenofovir  disoproxil)、phosphonivir(齐多夫定5’-单磷酸酯)、HIV蛋白酶抑制剂fosamprenavir(amprenavir的前体药)、具有广谱抗病毒活性的HIV逆转录酶抑制恩曲他滨(emtrcitabine、拉米夫定的衍生物)、阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(abefovri  dipiovoxil)，治疗普通感冒的鼻病毒抑制剂pieconaril和流感病毒神经氨酸酶抑制剂RWJ-270201等。
(四)中国在研的新抗病毒药
(1)已获准临床试验的品种：咪喹莫特原料药及其乳膏(二类新药)、更昔洛韦胶囊(四类新药)、泛昔洛韦扩大适应症治疗乙型肝炎(五类新药)。
(2)受理申请生产批文的品种：更昔洛韦0.1％滴眼液，1％眼膏。
(3)受理申请临床试验的品种：喷昔洛韦注射液、更昔浩韦眼用凝胶。
(4)驳回申请临床试验或生产批文的品种：利巴韦林咀嚼片及卵磷酯包合物静脉注射液。
二、抗病毒药物的销售市场及发展趋势
(一)国外市场状况和发展趋势
抗病毒药物的研制起步较晚，临床上能有效地治疗病毒性疾病的药物十分匮乏，在世界药物市场所占的份额仅1～2％。近年来，随着艾滋病、性病(主要是生殖器疱疹和尖锐湿疣等)在全球迅速蔓延，以及流感病毒株的变异引起周期性区域大流行，对于预防和治疗病毒性疾病药物的需求也急剧增加，促进了新药的研制与开发。其次，随着病毒学及其相关学科的发展，分离和确定许多病毒性疾病的病原体，了解病毒基因特组织异性酶的性质及其在复制过程所起的作用，为新药的筛选与研究提供了新的作用靶点，开发了一批新作用机理的药物。

责任编辑：admin

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