摘要：前列腺素类药物PGF2α是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物，其降眼压作用主要是通过提高葡萄膜巩膜途径而非经典的小梁网途径的房水引流来实现，同时其具有良好的夜间降眼压作用，能减少昼夜眼压波动，减轻眼压波动对视野和视神经的损害。本文就其代表类药物的特点综述如下，以期为临床应用提供参考。
 
青光眼是一组具有特征性、进行性视野丧失的视神经损害性眼病，其发生与眼压、遗传、家族史等多种因素有关。青光眼的治疗手段主要包括：药物治疗、激光和手术治疗。药物治疗对青光眼，特别是原发性开角型青光眼的治疗显得尤其重要。目前临床治疗的重点是降低眼压，因为有关青光眼治疗的研究发现：眼压是唯一已知的、也是唯一可被有效控制的导致视神经损害和视野丧失的危险因素，青光眼治疗的最终目的就是通过治疗使患者获得一个较为安全的眼压水平，在这个眼压水平下视功能不易发生进一步的视神经和视野损害。

几十年来，有关青光眼局部降眼压药物的研究一直着重于促进小梁网外流易度的改善和抑制睫状体房水生成方面。自从发现了前列腺素类药物（Prostaglandins，PGs）能明显提高葡萄膜巩膜途径的房水引流作用后，前列腺素类药物尤其是PGF2α是目前认为最具潜力和最有效的一类代表性眼局部降眼压药物。

一、作用机制

前列腺素类药物PGs 是一类主要从花生四烯酸通过环氧化酶途径衍生的不饱和20碳脂肪酸。构成前列腺素的基本骨架为前列烷酸，具一个环五烷核心和两条侧链。根据五碳环上取代基和双链的位置不同，可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等十余型，每型又根据双键数目分为3类，研究较多的有E、F、A、B、I型。

前列腺素类PGF2α一种新型的局部抗青光眼药物，其作用机制是前列腺素衍生物通过作用于睫状肌和巩膜-葡萄膜通道的基质金属蛋白酶，造成睫状肌松弛，肌间隙增宽；同时基质金属蛋白酶活性增加，也减少了房水外流的阻力，导致房水经巩膜-葡萄膜通道的外流增加而降低眼压。PGF2α于1996年通过美国FDA认证进入临床应用，目前PGF2α在欧美国家已成为处方量最大的抗青光眼一线药物。

PGF2α的代表类药物包括拉坦前列腺素（Latanoprost，Xalatan），曲伏前列腺素（Travoprost）和贝美前列腺素（Bimatoprost），其化学结构式分别为

拉坦前列腺素（Latanoprost）是第一个被美国FDA批准应用于临床的前列腺素类抗青光眼药物，由于酯化的前列腺素PGF2α末端羟羧基团被丙基取代，从而增加了亲脂性和角膜穿透性。国外许多实验证实拉坦前列腺素是通过增加眼葡萄膜巩膜房水的外引流来降低眼压，对经典小梁网途径的房水引流没有明显影响[1,2]。其葡萄膜巩膜房水的外引流增加可能是通过激活C-Fos核调节蛋白，刺激1、2、9和10类基质金属蛋白酶，分解细胞间胶原，使房水通过睫状体从而发挥作用[3,4]。同时，前列腺素类制剂是常用的血管扩张剂，可增加小血管的血流量，对视神经及视网膜可能起调节作用。
曲伏前列腺素（Travoprost）是由美国Alcon公司研制和开发的一种新型前列腺素类制剂，对前列腺素类受体具有高度选择性。其分子结构中包含一个带有α－和ω－碳链的戊烯环，α－链末端的酯类有助于穿透角膜，在角膜基质层分解成游离酸，作为活性部分与FP受体相结合(8)，通过使房水经葡萄膜巩膜通路外引流增加而降低眼压。

贝美前列腺素（Bimatoprost）是由美国Allergan公司研制和开发的一类高效能的降眼压药物，它在药理学上很独特，是一种合成的前列腺素酰胺类，具有很强的降眼压作用。目前已经知道贝美前列腺素的游离酸是FP受体的有力激动剂（9，10，12）。体外实验已证明人体角膜组织中存在贝美前列腺素的水解作用（13）。有文献证实在哺乳动物的组织中，包括脑，肾脏，肝脏，肺脏和一些眼部组织，各种酶包括酰胺酶，肽酶α和脂肪酰胺水解酶能水解贝美前列腺素为游离酸（14）。因此，贝美前列腺素可能是通过水解为游离酸后作用于FP类前列腺素受体，从而治疗青光眼(15)。

综上所述，PGF2α主要是通过在角膜组织内水解为游离酸，与FP受体结合，刺激金属蛋白酶，分解细胞间胶原，使液体通过睫状体从而发挥作用。

二、作用效果

拉坦前列腺素常用浓度0.005％，其对于高眼压和原发性开角型青光眼均有效，对色素播散性青光眼、房角退缩、慢性闭角型青光眼、静止期葡萄膜炎和表皮剥脱综合症等也有较好效果，但对于活动期葡萄膜炎或Sturge-Weber综合征则无效（16）。英国多中心277例开角型青光眼和高眼压患者使用拉坦前列腺素2年表明，眼压平均下降约8mmHg，并在这2年内保持稳定，无漂移现象（17）。其疗效与0.5％噻吗心安/一日两次接近或更明显。

曲伏前列腺素对FP前列腺素类受体高度选择性。FP前列腺素类受体激动剂可通过促进房水经葡萄膜巩膜通路外引流而降低眼压,，因此曲伏前列腺素可用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压症。有研究表明，0.004％曲伏前列素滴眼液每晚滴眼1次和0.005％拉坦前列腺素滴眼液每晚滴眼1次均能有效地降低眼压。两组间比较没有显著差异（20）。

贝美前列腺素常用浓度为0.03%。在三种前列腺素类制剂中，相对于噻吗心安降低的眼压值而言，贝美前列腺素降低的眼压值最多。所有相关的研究表明（0－6个月），与噻吗心安相比，拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，贝美前列腺素额外降低眼压的数值分别为0.44mmHg，1.47mmHg和1.55mmHg（21）。有研究表明贝美前列腺素每日一次滴眼比每日两次滴眼平均眼压下降值多0.9mmHg，在早晨8点和10点具有统计学意义，而在下午4点无统计学意义。

三、与其他抗青光眼药物的联合作用

PGF2α是通过增加葡萄膜巩膜房水的外引流作用而降低眼压，这点与其他抗青光眼类药物的作用机理不同。因此，可与其他抗青光眼类药物产生潜在的叠加效应。PGF2α可以在醋氮酰胺、噻吗心安、匹罗卡品等已有降眼压作用的基础上进一步显著的降低眼压（23），Krankenanstalt Sanatorium Hera等研究表明：乌诺前列酮（前列腺素类药）联合噻吗心安眼液点眼12周后，白天8小时平均眼压值比单纯应用噻吗心安眼液下降2.7mmHg，但其眼压下降值与溴莫尼定（α受体激动药）联合噻吗心安，或者多佐胺（碳酸酐酶抑制药）联合噻吗心安所产生的眼压额外下降值比较没有明显差异（24）。Yamamoto T等研究也证实匹罗卡品联合UF-021(PGF2α的衍生物)在临床应用中能产生额外的降低眼压的作用（25）。PGF2α还可进一步降低已接受最大可耐受剂量的难治性青光眼的眼压（26）。

四、优点及副作用

临床及研究表明PGF2α具有显著稳定降低眼压的作用，全身副作用少，长期应用无漂移现象（27）。正常人房水中约5%～30%是通过巩膜葡萄膜通道排出，且其引流呈非压力依赖性，因此，促进房水从巩膜葡萄膜通道排出也是降低眼压的重要途径，所以PGF2α适用于进一步降低较低眼压青光眼的眼压（28）。

同时PGF2α具有很强的夜间降压效果，尤其适用于NTG的治疗，能有效控制昼夜眼压波动(眼压波动范围<3.6mmHg)，保持眼压稳定，减少眼压波动对视功能的影响(29，30)。眼压波动是导致青光眼进展的基本或重要的危险因素，也是导致视功能损害的一个独立于目标眼压水平外的因素，较大幅度的眼压波动是预测视野恶化的主要危险因素之一。晚期青光眼治疗研究关于视野进展预测因素的研究结果显示，昼夜眼压波动与视野缺损呈正相关，而平均眼压和视野进展之间无相关性，平均眼压和眼压波动之间存在微弱相关性（5，6，7，18），因此，PGF2α晚间降眼压作用对青光眼治疗可能是个重要因素。

三种前列腺素制剂中拉坦前列腺素眼部副作用最少。通常贝美前列腺素眼部副作用发生率高于曲伏前列腺素和拉坦前列腺素。三种前列腺素制剂最常见的副作用是结膜充血，很多研究显示超过50％的患者发生，其次为睫毛生长（19）。有报道使用拉坦前列腺素者26％出现睫毛生长，曲伏前列腺素者57％，贝美前列腺素为36％（每日一次）和48％（每日两次）（31，32）。虹膜颜色加深，主要原因在于虹膜基质层黑色素细胞内色素沉着增加，其出现比例随着人种而不同,在浅色虹膜人群(欧美)中明显，平均比例在1％～3％，曲伏前列腺素治疗者中2～3％出现虹膜色泽变化，拉坦前列腺素为5％（31），贝美前列腺素为1.1％（33）。

有报道应用PGF2α后少数患者（晶体缺如或晶体后囊开放）发生了黄斑囊样水肿，并因此而影响了视力，停药后局部运用激素类和非激素类眼药水症状改善，作者建议在证实或排除黄斑囊样水肿与前列腺素类降眼压药之间有关键的联系之前，对高危病人应慎用前列腺素类降眼压药（34）。

一般认为局部应用PGF2α不会产生全身副作用，但有文献报道一患者在应用拉坦前列腺素治疗青光眼4周时诱发心绞痛，停止滴药后心绞痛得到了缓解。在以后的10天中患者又试用拉坦前列腺素滴眼3次,每次在用药后1小时内均发生心绞痛。因此停止应用拉坦前列腺素点眼，改用多佐胺（碳酸酐酶抑制药）滴眼液控制青光眼，心绞痛没有再发作，故考虑心绞痛发作与拉坦前列腺素滴眼有关。作者假设拉坦前列腺素可能是通过两种途径引发心绞痛的。1. PGF2α是一种血管收缩药物，局部应用的拉坦前列腺素被吸收至循环系统引起冠状血管收缩，导致心绞痛，特别是对于有不稳定型心绞痛的患者。2.在动物实验模型中证实，一些前列腺素，包括PGF2α可以通过C-Fos、心房利钠因子和α-骨骼肌动蛋白的表达引起心肌细胞的肥大。心室的肥大可以导致心肌耗氧量增加，从而使已有病变的心脏心肌缺血引发心绞痛（35）。因此对青光眼合并不稳定心绞痛患者应慎用前列腺素类滴眼液。

另有文献报道1例34岁女性患者在滴用曲伏前列腺素眼液后出现腹部痉挛性疼痛，行用药及停药试验，在连续3天中，腹部疼痛在滴眼后大约30分钟后发生，在使用曲伏前列腺素的替代品拉坦前列腺素及生理盐水（放在曲伏前列腺素滴眼瓶内）时不出现疼痛，再次使用曲伏前列腺素（分别盛于原药瓶、拉坦前列腺素药瓶，或Rescular药瓶）时腹部痉挛又复发。依据停药及用药试验的结果，按WHO分类，腹部痉挛应被当作使用曲伏前列腺素的一个确定的副作用(22)。两项研究报道，应用曲伏前列腺素的患者停药发生率为2％，拉坦前列腺素患者和贝美前列腺素患者分别为4.3％和4.5％。停药的原因包括副反应，缺乏疗效，违反实验原则以及自愿退出实验（19）。

五、展望

青光眼治疗的策略应该包括降低眼压和保护视神经。临床治疗的重点是降低眼压，患者的眼压波动也是另一个导致视神经和视野损害的重要因素，在药物治疗过程中不仅要将眼压控制在靶眼压水平之下，而且还要保持眼压平稳，以减少眼压波动造成的青光眼性视野损害。因此，理想的青光眼一线药物应该具有以下特点：1.具有良好的降眼压效果，保持眼压稳定，减少眼压波动；2.与其他药物具有良好的协同作用；3.局部和全身的不良反应少；4.依从性高，患者能持续应用；5.具有潜在的神经保护作用；6.从治疗的成本效益角度考虑具备良好的性价比（11）。鉴于前列腺素类药物在青光眼治疗中的特点，在欧美发达国家前列腺素衍生物类药物如拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、贝美前列腺素已经逐渐取代β肾上腺素能受体阻滞剂而成为POAG治疗的一线药物。但由于我国经济发展水平和患者的医疗支付能力，在我国POAG的首选药物仍为β肾上腺素能受体阻滞剂。但随着我国经济的发展和医疗保险制度的完善，前列腺素类药物将逐渐成为我国青光眼临床治疗的常用药物。

参考文献（略）