5月12日消息 - 首届吸入型抗胆碱能药物临床应用交流大会于2010年4月10日在广州举行。会议由钟南山院士主持，王辰、徐永健、白春学、冯玉麟、姚婉贞教授等以及来自全国的呼吸内科、儿科和外科临床医师参加了本次会议。　

    会议特别邀请来自英国伦敦帝国理工学院国家心脏和肺脏研究所的彼得·巴恩斯（Peter Barnes）教授和加拿大渥太华大学瑞克·霍得（Rick Hodder）教授做专题报告。现将 2两位教授讲演精要内容整理如下。　

    COPD的自然病程和早期诊断　

    Hodder教授说，慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种“沉默”的气道疾病。发病早期，患者往往无明显的临床症状。然而，此时患者可能已经存在肺部过度充气。随着疾病的逐渐进展，患者的肺部过度充气严重后才出现明显的临床症状，因此常常丧失早期诊断和治疗的机会。　

    临床肺组织活检研究结果显示，年轻（平均25岁）、“健康”的吸烟者小气道已经存在炎性改变，在无症状吸烟者及GOLD分级0~Ⅰ期患者体内能观察到气道壁的增厚改变。　

    加拿大一项研究证实：一秒钟用力呼气容积（FEV1）在91% 预计值时，无症状患者就显示出明显的运动后过度充气和运动受限，闭合气量增加和运动后深吸气量减少，提示存在明确的COPD（图1）。而且，当给予抗胆碱能支气管扩张剂后，上述患者的临床症状及运动耐量可以获得明显改善。　

    图1 GOLD I 级患者在运动时会表现出过度充气

    因此，COPD患者应尽量得到早期确诊以利于其接受早期干预和治疗，从而有可能最大程度延缓COPD疾病进程，这是合乎逻辑的。如果患者存在危险因素，临床怀疑COPD时，就应当给予患者适当的临床检查。　

    在疾病早期阶段检测出COPD患者的气道病变，是早期诊断与治疗的前提。但是，目前临床上早期诊断COPD还存在一定困难，COPD的生物学标志物尚处于实验室研究阶段，距离应用于临床实践还有一段路要走。　

    抗胆碱能药物治疗COPD的作用机制　

    Barnes教授演讲开始就特别提到，人类应用抗胆碱能药物有着悠久的历史。早在17世纪，人们已经应用抗胆碱能药物治疗气流阻塞性疾病。当时应用的药物有曼陀罗、毛曼陀罗（洋金花）、颠茄草等。临床上曾把这些药物制成“哮喘香烟”，通过吸入的方式来治疗气道疾病患者。直到抗胆碱能药物的出现，气流阻塞性疾病治疗才有了长足发展，临床药物治疗有异丙托溴铵和噻托溴铵等。　

    在COPD的发病机制中，胆碱能神经张力增加是气道狭窄的主要可逆因素。抗胆碱能药物通过阻滞气道平滑肌胆碱能受体及可能的黏膜下腺体细胞而发挥作用。　

    人类气道胆碱能受体主要有3种类型：M1、M2、M3受体。通过放射自显影图技术及功能研究证明上述受体存在于人类气道中，并且表现出不同的生理作用。M1受体存在于副交感神经的神经节，具有增强胆碱能支气管收缩作用；M3受体存在于气道平滑肌细胞和腺体中，介导支气管收缩和腺体分泌；M2受体存在于胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱的释放，属于负反馈抑制受体。　

    乙酰胆碱还能从细胞中分泌。炎性介质可能增加气道上皮细胞乙酰胆碱转移酶的表达。而且，神经元外的乙酰胆碱对炎性细胞起作用，如巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞。上述细胞均能增加胆碱能受体的表达，故抗胆碱能药物也有潜在的抗炎作用。　

    胆碱能神经在COPD的发病过程中发挥重要作用。乙酰胆碱的过多释放可以使中性粒细胞释放中性粒细胞蛋白酶和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）增加，黏液分泌亢进，CD8淋巴细胞增多。乙酰胆碱还可以活化成纤维细胞，使小气道周围发生纤维化，这在肺气肿的发病过程中起到了重要作用。　

    早在1984年的研究显示，COPD患者体内迷走神经系统占优势，因吸烟所致的COPD患者中，胆碱能受体占据了主要地位，尤其M3受体表达增多，迷走神经张力增加，乙酰胆碱的释放增加，造成小气道关闭。　

    研究也表明，β受体和胆碱能受体之间存在相互作用，COPD患者的胆碱能张力增加，可以抑制β受体活性。与此相对，β受体激动剂能够功能性地拮抗胆碱能张力增加所致的支气管缩窄。　

    噻托溴铵延缓COPD疾病进展，显著提高患者生活质量　

    噻托溴铵（思力华）是一种长效的胆碱能受体拮抗剂，对M受体的亲和力大约是异丙托溴铵的10倍。噻托溴铵和M2受体迅速解离，从M3受体解离很慢，因而具有M3受体的高度选择性。噻托溴铵是COPD治疗最有效的支气管扩张剂，改善气体陷闭，减轻患者呼吸困难，提高其运动耐力。而且，噻托溴铵可以降低大约25%临床患者的急性呼吸困难加重情况。　

    Barnes和Hodder教授均指出，COPD患者早期应用噻托溴铵具有重要的临床意义。　

    约翰逊（Johansson）等人研究发现，对于轻度COPD患者，吸入噻托溴铵第1天起至第85天，用力肺活量（FVC）与安慰剂相比均有显著改善（图2）。在既往发表的7项比较噻托溴铵和长效β受体激动剂（LABA）的研究中，有6项研究显示噻托溴铵治疗COPD的疗效优于LABA。2009年发表在《柳叶刀》（LANCET）杂志上的UPLIFT亚组数据分析显示，对于中度COPD患者，噻托溴铵可以延缓中度COPD患者肺功能的下降。　

图2 噻托溴铵对轻度气道阻塞的改善

    2010年4月刚刚发表在《欧洲呼吸杂志》（ERJ）上的未经维持治疗的COPD患者数据分析提示：噻托溴铵作为COPD初始维持治疗药物，不仅可以延缓患者肺功能下降（图3），而且能够显著提高患者的生活质量。　

图3 噻托溴铵作为初始治疗，延缓COPD患者肺功能下降

    Barnes教授最后特别强调，随着COPD疾病进展，选择联合应用长效抗胆碱能药物和LABA（噻托溴铵+福莫特罗，格隆溴铵+茚达特罗），COPD患者的肺功能还可以获得更大的改善，FEV1增加更为明显。