吉粒芬（重组人粒细胞集落刺激因子注射液）——升白药
 
作用于骨髓中性粒细胞系的造血干细胞，促进其增殖、分化，从而加速成熟中性粒细胞的生成，且能促进其从骨髓向外周血液释放，并增强成熟中性粒细胞的功能。
                  
药物别名：重组人粒细胞集落刺激因子注射液（rhG-CSF）
药物类别：升白药
 
吉粒芬系基因重组的人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)注射液，其有效成分是利用中国人G-CSF基因，由大肠杆菌表达的非糖基化蛋白质，由175个氨基酸残基组成，具有与天然G-CSF相同的生物学特性。
 
药理作用：
 
本品作用于骨髓中性粒细胞系的造血干细胞，促进其增殖、分化，从而加速成熟中性粒细胞的生成，且能促进其从骨髓向外周血液释放，并增强成熟中性粒细胞的功能。
临床前动物试验(ICR小鼠及恒河猴)及人体临床试验表明本品静脉或皮下注射，24-48小时后外周血液中性粒细胞数明显提高，出现第一个高峰，随后于第10-16天左右出现第二个高峰。本品对心率、血压、心电图、呼吸和肝肾功能均无明显影响。
 
适应症：
1. 癌症化疗等原因导致的中性粒细胞减少症；
2. 促进骨髓移植后中性粒细胞数升高；
3. 骨髓增生异常综合症伴中性粒细胞减少症；
4. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症；
5. 先天性、特发性中性粒细胞减少症；
 
用法与用量：
 
化疗药物给药结束后２１－４８小时起皮下注射本品，每日一次。本品的用量和用药时间应根据患者化疗的强度和中性粒细胞下降的程度决定。对化疗强度较大或粒细胞下降较明显的患者以2.5μg/kg体重／日的剂量连续用药７天以上较为适宜，至中性粒细胞恢复至5,000/mm3停药；如所用化疗药物的剂量较低，估计造成的骨髓抑制不太严重者，可考虑使用较低剂量预防中性粒细胞减少，以1.25μg/kg体重／日的剂量用药至中性粒细胞数稳定于安全范围；对化疗后中性粒细胞已明显降低的患者（中性粒细胞<1,000mm3），以5μg/kg体重／日的剂量用药至中性粒细胞数恢复至5,000/mm3以上，稳定后终止本品治疗并监视病情。
 
禁忌症：
对本品或同类制剂以及对大肠杆菌表达的其他制剂有过敏史者禁用。
 
不良反应：
患者使用本品后主要的不良反应为骨和（或）肌肉酸痛及乏力，个别病人可见皮疹、发热、流涕或寒战等类感冒症状，上述不良反应均较轻微，易于耐受，一般不需特殊处理，停药后症状即可消失。
 
注意事项：
•本品应在化疗结束后２４－４８小时开始使用，不宜在化疗前或化疗疗程中使用。
•使用本品过程中应定期每周监测血象二次，特别是中性粒细胞数变化情况。
•对髓性细胞系统的恶性增殖（急性粒细胞性白血病等）本品应慎重使用。
•长期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有报导可见脾脏肿大。
•该药仅供在医生指导下使用。
 
规格：
50μg/支
75μg/支
100μg/支
150μg/支
300μg/支
贮藏：吉粒芬针剂应贮藏在2-10°C，并防止冻结。
有效期：二年
生产单位：杭州九源基因工程有限公司

吉粒芬的【临床研究】
 
吉粒芬在中山医科大学附属肿瘤医院等五十多家医院进行了I、II、III期共600多例临床研究，和 20,000人次临床使用，证明它在癌症治疗后应用，具有显著升白细胞的疗效和安全性，与国外同类产品完全一致。
 
吉粒芬已在以下疾病治疗中用于预防和治疗白细胞减少症：肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、骨癌、直肠癌、肝癌、软骨肉瘤、胰腺癌、尤文氏瘤转移胸膜癌、食道癌、结肠癌、口腔癌、恶性黑色素瘤、胆管癌、扁桃体癌、肾癌、恶性纤维组织细胞瘤和白血病。
 
吉粒芬给药后24小时，因其促进骨髓中性粒细胞释放作用，而使外周中性粒细胞绝对数量(ANC)迅速升高，于第2-6天出现第一个ANC升高峰；随后如果连续给药，药物将刺激骨髓中性粒细胞前体细胞增殖、分化和释放，于第 10-16天出现第二个升高峰，呈现典型的双峰曲线(见下图)。

不同剂量下吉粒芬升中性粒细胞作用
 
吉粒芬的药物代谢动力学
 
急性毒性：小鼠尾静脉一次注射5040μg/kg本品，相当于一般临床注射用剂量的1000倍。连续观察10天，未观察到中毒反应。
 
亚急性毒性：对小鼠给药4周（静脉、皮下注射注射），13周（静脉注射）的无作用剂量为1μg/kg/日。给予10μg/kg/日以上时，可见鼠后肢股骨内膜的骨吸收与骨形成、ALP上升、脾脏重量增加等现象。在4周、13周给药（静脉注射）试验中，这些现象在停药后消失。对猴给药4周、13周（静脉注射）的无作用剂量分别为10μg/kg/日、1μg/kg/日以上，用1000μg/kg/日的剂量给药4周后发生急剧的白细胞数增加（为给药前的15～28倍），被认为是发生脑出血死亡的原因，而用100μg/kg/日的剂量给药13周未出现死亡。另外，在各个有效剂量内可见骨髓中的原红细胞减少、脾脏肿大等现象。13周给药试验在停药以后，上述现象恢复正常。幼鼠的试验结果与成年鼠的结果一样，药理作用及毒性均未见差异。
 
慢性毒性：180μg/kg给Beagle狗连续皮下注射rhG-CSF29天可产生较明显的毒副反应，主要表现为间歇性体温升高，食欲减退，部分动物心电图Ⅱ导T波倒置加深，注射部位皮肤增厚或出现红斑，皮下组织高度水肿，炎性细胞大片浸润，局灶性片状坏死，部分动物骨髓原始细胞增生，脾脏增大，脾细胞增长活跃，AST和T-Bil一过性增高，个别动物肝细胞有病理改变。但上述变化在停药30天可恢复正常。60μg/kg剂量长期给药可产生轻度的毒性反应，主要表现为部分动物发热，食欲减退，对注射局部皮肤组织的刺激性损伤，对骨髓和脾脏产生比180μg/kg剂量较轻的可逆性病理变化。20μg/kg剂量长期给药未见对Beagle狗产生明显的毒性反应。rhG-CSF20μg/kg长期皮下注射对Beagle狗是安全剂量，该剂量为本品临床常用剂量5μg/kg的4倍。rhG-CSF连续皮下注射90天对大鼠的毒性随剂量的增加有明显的毒效关系。500μg/kg是有明显毒性的剂量，在此剂量下，动物体重1周后增长速度低于对照组，雄性动物直到试验结束仍未恢复到正常水平，且差异显著。AST于30天时一过性增高，超出正常范围。与造血有关的指标中，骨髓象30天的粒系比例较对照组升高，红系相对降低，粒红比差异显著。脾的脏器系数在30、60天时明显高于对照组和其他各组。网织红细胞也高于对照组。其他指标未见明显异常。100μg/kg可认为是基本无毒性反应的剂量，为临床常用剂量的20倍。该组动物给药3周、4周时，动物有短时的体重降低，30天时网织红细胞一过性较对照组升高，骨髓象中粒红比明显高于对照组，可能是该药对粒系的药效反应。20μg/kg为安全剂量，是临床常用剂量的4倍。在90天连续给药过程中均未见本品对动物有明显的毒性影响，仅骨髓象中粒红比例较对照组高，考虑为制品本身的药效作用。
生殖毒性：分别在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿、新生鼠的无作用剂量均为500μg/kg/日以上。在围产期、哺乳期给药，对亲代动物的生殖能力、新生鼠的无作用剂量分别为100μg/kg/日以上、4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上时可见新生鼠的发育抑制。另外，在兔器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿的无作用剂量分别为20μg/kg/日、5μg/kg/日，在80μg/kg/日时出现母体动物的泌尿生殖器出血伴流产，在20μg/kg/日以上时存活的胎儿数减少。所有的试验中均未见致畸作用。
抗原性：给豚鼠、兔及鼠同时用免疫增强剂（FCA或氢氧化铝凝胶）时出现抗原性，而在单独给药时未见抗原性。用兔做大肠杆菌异种蛋白抗原性试验，并用FCA时可见抗体效价升高，而单独用本药时未见抗体效价的升高。另外，在临床试验中，未发现针对本药的抗体产生及来源于大肠杆菌的异种蛋白的抗体效价的升高。
其他：全身过敏反应试验、致突变试验、局部刺激性试验及致热试验均未见异常。
 
【药代动力学】
本品经静脉或皮下注射后主要分布在肾脏、骨髓和血浆中，以氨基酸代谢途径被降解，并主要由尿排泄。经皮下注射时，半衰期为3.5小时，清除率为0.5～0.7ml/min/kg。
 
【用法用量】
化疗药物给药结束后24～48小时起皮下或静脉注射本品，每日1次。本品的用量和用药时间应根据患者化疗的强度和中性粒细胞下降程度决定。对化疗强度较大或粒细胞下降较明显的患者以2.5μg/kg体重/日的剂量连续用药7天以上较为适宜，至中性粒细胞恢复至5000/mm3停药；如所用化疗药物的剂量较低，估计所造成的骨髓抑制不太严重者，可考虑使用较低剂量预防中性粒细胞减少，以1.25μg/kg体重/日的剂量用药至中性粒细胞数稳定于安全范围，对化疗后中性粒细胞已明显降低的患者（中性粒细＜1000/mm3＝,以5μg/kg体重/日的剂量用药至中性粒细胞数恢复至5000/mm3以上,稳定后终止本品治疗并监视病情。
 
1.用于化疗所致的中性粒细胞减少症等
成年患者化疗后，中性粒细胞数降至1000/mm3(白细胞计数2000/mm3)以下者，在开始化疗后2～5μg/kg，每日1次皮下或静脉注射给药。儿童患者化疗后中性粒细胞数降至500/ mm3(白细胞计数1000/mm3)以下者，在开始化疗后2～5μg/kg，每日1次皮下或静脉注射给药。当中性粒细胞数回升至5000/mm3(白细胞计数10000/mm3)以上时，停止给药。
 
2.急性白血病化疗所致的中性粒细胞减少症
白血病患者化疗后白细胞计数不足1000/mm3，骨髓中的原粒细胞明显减少，外周血液中未见原粒细胞的情况下，成年患者2～5μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药；儿童患者2μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药。当中性粒细胞数回升至5000/ mm3(白细胞计数10000/mm3)以上时，停止给药。
 
3.骨髓增生异常综合征伴中性粒细胞减少症
成年患者在其中性粒细胞不足1000/mm3时，2～5μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞数回升至5000/ mm3以上时，停止给药。
 
4.再生障碍性贫血所致中性粒细胞减少
成年患者在其中性粒细胞低于1000/mm3时，2～5μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞数回升至5000/ mm3以上时，酌情减量或停止给药。
 
5.周期性中性粒细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症和慢性中性粒细胞减少症
成年患者中性粒细胞低于1000/mm3时，1μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药。儿童患者中性粒细胞低于1000/mm3时，1μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞数回升至5000/ mm3以上时，酌情减量或停止给药。
 
6.用于促进骨髓移植患者中性粒细胞增加
成人在骨髓移植的第2日至第5日开始用药，2～5μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药。儿童在骨髓移植的第2日至第5日开始用药，2μg/kg每日1次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞回升至5000/ mm3(白细胞计数10000/mm3)以上时，停止给药。