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抗糖尿病药物研究进展

2010-10-01 18:26:17 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：128 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 糖尿病是一种慢性进行性疾病,主要表现为高血糖及糖尿。持续的高血糖会导致许多并发症的产生,如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症。因此保持接近正常范围的血糖水平对于预防糖尿病并发症十分重要。 ...

糖尿病是一种慢性进行性疾病,主要表现为高血糖及糖尿。持续的高血糖会导致许多并发症的产生,如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症。因此保持接近正常范围的血糖水平对于预防糖尿病并发症十分重要。

临床将糖尿病分为两型。ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型) 是由于胰岛β细胞损害引起胰岛素分泌水平极低而致高血糖,约占糖尿病人的10%。ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型) 是胰岛素分泌的相对不足及胰岛素作用环节不健全而致血糖水平升高。对ⅱ型糖尿病可用化学药物促使β细胞分泌更多胰岛素,或改善靶组织对胰岛素的敏感性进行治疗。随着对糖尿病基础理论研究的深入,加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解,已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。

1 胰岛素分泌促进剂

1.1 磺酰脲类格列美脲(glimepiride)

磺酰脲类降糖药都具有r1—so2nhconh—r2基本结构。第一代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物r1为简单取代的苯,r2为脂肪侧链其作用弱,维持时间短。第二代药物r1为含酰胺基团的复杂结构,r2为环己烷衍生物。其作用较第一代强,降糖作用维持时间达24 h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第三代磺酰脲类克服了前两代的缺点,其作用强,起效快,作用维持时间较第二代药物短(8～10 h) ,导致低血糖的可能性减小。第三代以格列美脲和格列喹酮为代表。格列美脲是其中突出的一个。该药由hmr 公司于1995 年首先上市,fda已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。6 mg,qd或bid ,po (3 mg×2) ,均可获得相同的全天血糖控制效果。格列美脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞k+-atp通道而几乎不与心血管系统的k+-atp通道作用。但约有20%～30%的ⅱ型糖尿病患者对磺酰脲类药物治疗的原发效应较差,在有效的患者中每年约有5%10%变成继发性失效。

1.2 非磺酰脲类

这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同,但作用机制却有相同之处,均为通过抑制atp 依赖性钾通道,造成k+外流,使胰岛β细胞去极化,从而使钙通道开放,使β细胞的ca2+内流增加,诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。于进餐时口服,使ins快速释放,可有效地降低餐后血糖。品种有美格列定(meglitidine) 及其类似物,瑞格列奈( repaglinide) 、美格列奈(meglitinide) 、瑞格列定(repag1idine) 、纳格列定( nateglidine) ,吗啉胍类化合物bts 67582等。

1.2.1 瑞格列奈(repaglinide)

第一个进餐时服用的葡萄糖调节药boehringer ingelheim 公司( 德国) 研制, novonordisk 公司开发,1998年4月在美国首次上市,同年10月在英国上市。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物,结构中含有一个手性碳原子,活性具有立体选择性,s(+) 构型是r(-) 构型活性的100倍,临床上使用s(+)异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好,30～60 min后达血浆峰值,并在肝脏内由cyp3a4 酶系快速代谢为非活性物,大部分随胆汁排除,仅有<6%经肾脏排泄,较适用于肾功能障碍者。血浆t1/ 2约1 h ,低血糖发生率较低,与二甲双胍合用有协同作用,但会增加低血糖危险。

1.2.2 那格列奈(nateglinide)

早先由hmr公司和yamanouchi 公司在日本上市,本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物,优于瑞格列奈。该药对β细胞的作用更迅速,持续时间更短,对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0.78 h 胰岛素水平达峰值(瑞格列奈为0.92 h) ,给药1.5 h 后胰岛素水平与安慰剂相似(瑞格列奈为4 h) 。由于减少了总的胰岛素接触,减弱餐时的葡萄糖波动,所以诱发低血糖的危险更小。

1.3 胰高血糖样肽21 ac2993

胰高血糖样肽21(glp21) 是前胰高血糖素原的片段,通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合,刺激胰岛素分泌,同时竞争胰高血糖素受体,降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后,很快被一种特异性蛋白酶ddp2 ⅳ降解,很少引起低血糖,但其缺点是必须注射。因此开发给药方便的剂型和非肽类gl p21激动剂是新的研究方向。

2 胰岛素增敏剂

近年来研究表明,胰岛素抵抗在ⅱ型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物,改善其胰岛素抵抗状态,对该病治疗有着非常重要的意义。最近有学者对ⅱ型糖尿病治疗的认识已从单纯增加ins的量, 转移到提高ins 的敏感性。提出了ⅱ型糖尿病患者更理想的治疗是通过提高ins敏感性来改善对血糖的控制, 很少或不发生低血糖的危险, 并可在并发症出现前安全地开始治疗。故一些以降低血糖, 且不刺激ins分泌, 而是通过增强靶组织对ins敏感性的药相继研制成功。此类药物均由噻唑烷二酮( thiazolidinedione ) 衍生而来,其代表药为cs2405。但cs2405 的作用机制至今仍未完全明了。此药可明显降低fpg, 增加外周组织葡萄糖的摄取, 同时使血浆ins水平下降, 不增加体重, 有利于血胆固醇和甘油三酯趋于正常。该药较适用于肥胖的糖尿病患者。

2.1 噻唑烷二酮类［910］

噻唑烷二酮( thiazolidinediones) 药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂,这类药物在结构上属于噻唑烷22 ,42二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基,其药理特点各不相同,但它们都能改善胰岛素抵抗状态,纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明,有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子α(tnfα) 的产生有关。其受体目前已基本确定,即过氧化体增殖子活化受体-γ(ppar-γ) ,该受体属核受体,在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响,因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足,而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低,导致胰岛素不能充分发挥作用。

2.1.1 曲格列酮(troglitazone)

该药1996年经fda批准,由sankyo公司和glaxo-wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应,1997年12月被英国mca 撤消,并于今年被fda 和日本撤消。

2.1.2 罗格列酮(rosiglitazone)

罗格列酮马来酸盐(brl249653c) 单独应用或与二甲双胍联合应用治疗ⅱ型糖尿病于1999年5月已在美国获得fda批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关的不良反应,在美国的销售价比曲格列酮低约10%～15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清,fda建议在治疗开始前检查患者的酶水平,并在第1个12月中每2个月检测1次,以后仍定期检测。与曲格列酮相反,罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8 mg/d ,其hba1c 水平降低1.5%,血糖水平下降4.26 mmol/ l ,而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、ldl胆固醇水平升高等。

2.1.3 吡格列酮(pioglitazone)

该药于1999年7月获得fda批准,由武田公司和elililly公司联合引进美国市场,与曲格列酮和罗格列酮激烈竞争。资料表明,经26周治疗患者平均hba1c水平降低1%(30 mg组) 和1.4%(45 mg组) ,而在初次治疗的患者中,每次服用时相应的血糖水平下降为1.3%和2.6 %。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低,但在降血脂方面较好。

本品作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及hdl显著加,ldl则无明显改变;在肝毒性指标上,fda顾问委员会得出的结论为:安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性,预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应,与罗格列酮相似。其他噻唑二烷酮类衍生物如drf-2189初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮,而且可以降低总胆固醇,vldl ,ldl并增加有益的hdl 胆固醇,而在毒性研究方面亦认为是安全的。

2.2 双胍类口服降糖药二甲双胍( metformin)

双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒,故使用最为广泛,目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。有望开发其他剂型,以延长该药的使用期限。本品并不直接刺激胰岛素分泌,而主要是通过抑制肝脏的糖异生,促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性,能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症,降低血浆游离脂肪酸(ffa) 和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状,有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。研究显示,该药的降糖作用在500～3000 mg 之间存在剂量依赖关系,其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1500 mg/d以上才明显。

2.3 β3肾上腺素受体激动剂　

β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织,并促进棕色脂肪组织的产热过程,从而减轻体重,增加脂肪组织的胰岛素受体数,改善高血糖及高胰岛素血症。

2.4 胰高血糖素受体拮抗剂　

胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的g-白偶联受体,属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体,从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸［谷氨酸］-胰高血糖素酰胺和去组氨酸 ,去苯丙胺酸［谷氨酸9］-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素,促使人们寻找非肽类药物。

2.5 脂肪酸代谢干扰剂　

游离脂肪酸(ffa) 可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为ffa 是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生,使糖尿病患者的血糖升高。

2.5.1 依托莫司(etomoxir)

该药为肉碱脂酰转移酶ⅰ(cptⅰ) 抑制剂,可特异性抑制长链脂肪酸氧化,增加葡萄糖利用,抑制糖元异生,能明显降低血糖,也有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。

2. 5. 2 sdz2fox2988

该药为肉碱脂酰转移酶ⅱ(cptⅱ) 抑制剂,通过减少线粒体辅酶a的产生,间接抑制cptⅱ活性,抑制糖异生, 降低血糖。动物实验表明, 其降血糖ed50=65μmol/ kg ,并可以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。

3 减少碳水化合物吸收的药物

3.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂　

其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶,阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖,未分解的碳水化合物到达小肠的中下段,并使得这些部位的α-糖苷酶活性增加,分解碳水化合物成单个的葡萄糖并吸收入血,因此它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对ⅰ,ⅱ型糖尿病均适用。目前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。

3.1.1 阿卡波糖(acarbose)

本品是由bayer公司推出的第1个α-葡萄糖苷酶抑制剂, 1990年在德国上市。开始服用剂量为50 mg/次, tid , 随进餐时服用, 一般最大剂量300 mg/d。可以单独使用,也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用。其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应,本身不会导致低血糖,但与胰岛素或磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。

3.1. 2 伏格列波糖(voglibose)

本品主要作用是抑制饭后血糖的升高,还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。临床研究表明,对于在控制饮食,适当增加运动的基础上加磺酰脲类降糖药效果欠佳的ⅱ型糖尿病患者,加服本品,饭前口服0.2～0.3 mg ,tid ,经24周治疗,患者空腹血糖( fbg)下降1.02 mmol/l ,饭后2 h 血糖(bg)为2.12 mmol/l ,hba1c为7 mg/l 。若单用本品治疗,fbg下降1.39 mmol/l ,2hbg为2.88 mmol/l ,hba1c 为8 mg/l 。不良反应主要为腹胀和排气。

3.1.3 米格列醇(miglitol)

本品结构类似葡萄糖,是1-去氧野尻霉素的衍生物,对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用,当其浓度为0.1～5.0 μg/ ml 时,对蔗糖酶和葡糖淀粉酶的抑制率最高,分别达97.1%和96.7% ,同时使α-葡萄糖苷酶活性降低56.4%。口服吸收迅速,低剂量吸收完全,高剂量(≥5 mg/kg) 时,则出现明显饱和状态。在拉美进行的为期1年的双盲对照试验表明,以50 ,100 ,150 和200 mg , tid ,用药组hba1c 及血糖、血胰岛素水平明显改善,100 mg 剂量以上组胃肠道不良反应发生率较高。

3. 2 淀粉不溶素( praml intide) 　

该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收,也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放,目前处于ⅲ期临床研究中。最新的研究结果与1999年报道的第1项在欧洲和加拿大进行的ⅲ期临床研究结果不一致,这些在美国进行的另2项ⅲ期临床试验,其阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。ⅰ型糖尿病患者用药治疗24个月后,血糖控制改善,hba1c 平均降低0.4 % ,对于ⅱ型糖尿病患者,用药6个月后患者显示血糖有明显下降, hba1c 平均降低0.7%～0.8%。此外还报道,经24个月治疗者,体重保持不变或略减轻,这与他们血糖控制的趋势是平行的。

4 醛糖还原酶抑制剂［11］

4.1托瑞司他( tolrestat)

本品适用于糖尿病患者继发性的外周感觉性神经疾病治疗。200 mg/kg剂量可有效地改善感觉异常以及运动感觉性神经传导阻滞,但在大规模随机双盲临床试验中,未能表现出足够的疗效,并会引起视觉损害、肾衰竭,没能通过fda审查,并于1996年从市场上撤消。

4.2 依帕司他( epalrestat)

本品口服20～50 mg/kg 可以抑制坐骨神经和尾部神经的传导速率下降。口服40mg/ kg 可以抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。1996年在日本进行的大规模临床试验表明,5 049 例糖尿病并发的神经病变患者服药3～12个月,主观症状改善率为75% ,神经功能改善率为36% ,不良反应发生率仅为2.5%。最近已在日本上市。

5 胰岛素类似物及其制剂

5.1 速效胰岛素　

insulin lispro 由lilly 公司1996年研制,其是将胰岛素第28 ,29 位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效,且可以在饭前15 min内注射,而老一代产品需在饭前30～60 min 给药。novo nordisk 公司最近注册的天冬胰岛素(insulin aspart) 也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。

5.2 长效胰岛素　

该药的氨基酸序列与人胰岛素有3个不同,这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度,因此每天只需给药1次,保证在24 h内持续释药而无峰值变化。novo nordisk 公司开发的长效类似物nn304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于ⅱ期临床阶段。该公司又将nn304与速效胰岛素混合,开发一种复合型可溶性/晶体胰岛素产品novomix 正在做ⅲ期临床,它能快速起效并且疗效持久。其他的一些研究对口服或吸入给药的制剂给予高度重视,预计不久会有产品面市。

6 总结与展望

抗糖尿病药物新剂型的研究开发是目前研究的热点，旨在为临床提供更多选择的机会,也为各种联合用药的优化创造条件。如胰岛素通常的注射给患者带来了不便和痛苦，可用口服制剂或其他剂型所代替。如非胰岛素的缓控释制剂技术的研究，这种制剂延长药物释放时间,改善药物的吸收,提高药物的生物利用度的新的制剂技术。减少了给药次数，提高了病人的依从性。

随着临床药学的发展,在药物结构上已突破了传统的磺酰脲类、双胍类等化学结构上的限制。然而对于这些新药的优越性、效果和长期安全性还有待于进一步研究和证明。此外，抗糖尿病药物对治疗多囊卵巢综合征也取得了新的突破，利用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类和双胍类(罗格列酮和二甲双胍) 改善胰岛素抵抗(ir) 和高雄激素血症是多囊卵巢综合征(pcos)、恢复卵巢排卵功能、纠正糖及脂代谢异常已成为pcos治疗的研究热点。