日前，新一代长效胰岛素类似物诺和平（地特胰岛素）获国家食品药品监督管理局批准，用于治疗糖尿病。 3月5日，诺和诺德制药有限公司研发生产的新一代长效胰岛素类似物诺和平（地特胰岛素）在天津隆重上市。 据悉，诺和平在2009年6月已获得国家食品药品监督管理局批准，用于治疗糖尿病，随后还被纳入最新颁布的2009版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。 诺和平可与口服降糖药联合应用，也可与速效胰岛素配合使用。研究表明，一天一次注射诺和平，可平稳控制2型糖尿病患者的24小时血糖，夜间低血糖风险降低65%，并且减少体重增加，长期使用安全。 新一代长效胰岛素——地特胰岛素 基础胰岛素的应用在2型糖尿病治疗中具有非常重要的作用，而中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH胰岛素）的一些缺陷影响了其在临床上的治疗效果。NPH胰岛素不能很好地模拟生理基础胰岛素分泌，皮下注射后5~7小时出现作用高峰，患者睡前注射可在夜间01：00~03：00时出现低血糖，而且其平均作用时间约13小时，不能满足机体对基础胰岛素的需求。 为克服NPH胰岛素的缺陷，将14碳的脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸所形成的新一代长效胰岛素类似物——地特胰岛素（InsulinDetemir或Levemir）具有诸多特点：1天注射1次、个体内变异性小、无作用高峰、更少低血糖风险、更少体重增加且促有丝分裂潜能较小等，这些特点使其具备能更好地模拟生理性基础胰岛素分泌模式的特性。 1.地特胰岛素研发背景 正常人体在基础状态，如隔夜持续空腹状态时，胰岛素分泌形式呈小剂量持续性分泌。而在葡萄糖负荷或进餐时，胰岛素分泌迅速增加。应用胰岛素治疗糖尿病，需精细模拟正常人体的基础与餐时胰岛素分泌模式，从而达到良好控制血糖的目的。目前临床应用的中效胰岛素（NPH胰岛素）是通过在可溶性的胰岛素溶液中加入鱼精蛋白制成混悬液，从而延迟其作用时间。但是，糖尿病患者在注射该胰岛素前，需将其重新摇混，如果没有重新摇混或悬浮不完全，则容易造成胰岛素浓度不稳定，导致吸收也不恒定。NPH胰岛素的吸收峰值出现在注射后5~7小时，峰值出现的时间和峰值浓度难以精确预测，可出现较大的个体内及个体间变异，有增加低血糖风险的倾向。特别是NPH胰岛素常需在睡前注射，由此更增加了夜间低血糖发生风险。NPH胰岛素的这种缺陷促使研究者寻找个体内变异更小、低血糖反应更少且吸收更平缓的长效胰岛素类似物。有研究显示，相同的患者在相同的部位每次注射相同剂量的NPH胰岛素后，存在一定的吸收变异，从而给血糖控制带来一定困难。因此，理想的基础胰岛素应具备下列条件：作用时间能维持长达24小时;制剂为澄清的溶液状态，注射前无须重新混匀;药代动力学曲线平缓，皮下注射后吸收稳定，无明显的吸收和作用峰值。地特胰岛素正是克服了NPH胰岛素的上述缺陷，满足了上述要求，从而更接近于理想的基础胰岛素。 2.地特胰岛素结构特点 在基础胰岛素的研发过程中，研究人员曾采取过3种成功的策略。首先是改变胰岛素的氨基酸序列，使胰岛素的等电点为中性，这样就降低了胰岛素类似物在生理pH范围内的溶解度。按照这样的策略，在酸性介质中配制而成的胰岛素类似物，注射时无需重新摇混。在中性的皮下环境中，该胰岛素的溶解度变小，形成微沉淀，导致固相部分缓慢溶解，从而引起吸收延迟。其次是通过钴离子替换胰岛素六聚体结构中心部位的锌离子而形成一个稳定的六聚体。最后一种方法是通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子连接，从而稳定自身聚合，增加在皮下组织胰岛素与白蛋白的亲合力。这种胰岛素在血液循环中可与白蛋白形成可逆性的胰岛素-白蛋白复合体，后者不能通过毛细血管壁，因而进一步延长了胰岛素的作用时间。而且，这种中性制剂在注射和吸收的任何阶段均不发生沉淀。 地特胰岛素作为新一代长效胰岛素类似物，是第一个通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的长效胰岛素类似物。它是通过去除天然人胰岛素B链30位的苏氨酸，然后将14碳的脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上形成的（图1）。皮下注射地特胰岛素后，它能与组织间液中的白蛋白结合。当进入血液循环后，98%的地特胰岛素与血浆白蛋白结合，明显缓冲胰岛素作用的变异，因此在1型和2型糖尿病患者中，与NPH胰岛素相比，地特胰岛素的个体内变异均较小。 3.地特胰岛素长效作用的机制 地特胰岛素制剂为无色澄清的中性溶液。在锌离子存在的条件下，胰岛素分子以六聚体的形式存在，而14碳脂肪酸侧链可增加胰岛素六聚体的稳定性，从而减慢其在皮下组织的扩散和吸收速度。14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合，进一步减慢胰岛素吸收速度。此外，地特胰岛素注射后可在皮下形成独特的双六聚体，该聚合过程也使地特胰岛素的作用延迟。在血液循环中，约98%的地特胰岛素与白蛋白可逆性结合。白蛋白是一种多功能的转运蛋白，它可与许多药物可逆性结合而形成白蛋白-药物复合体，后者在通过毛细血管壁的过程中将受到限制，从而改变药物的作用时间。血液循环中的地特胰岛素首先与白蛋白结合，然后再从白蛋白上解离出来，呈现可逆性的结合过程，进一步延长了作用时间。地特胰岛素在治疗剂量时，只占有白蛋白结合位点的极小部分。白蛋白浓度超过胰岛素6万多倍，而每个白蛋白上有8个以上结合位点均可与地特胰岛素相结合。到达靶组织后，地特胰岛素与胰岛素受体的亲和力是它与白蛋白亲和力的1万多倍，因而它能迅速和白蛋白解离，与胰岛素受体结合，使该化学反应过程不断向释放地特胰岛素的方向进行。图2所示为地特胰岛素延长作用时间的位点。 4.地特胰岛素的安全性 我们在评价任何胰岛素的安全性时，尤其关注胰岛素所引起的低血糖反应、体重变化、促有丝分裂等副作用。莱乌（Leeuw）等的研究显示，在212例应用地特胰岛素和99例应用NPH胰岛素的糖尿病患者中，地特胰岛素组的夜间（23：00~06：00）低血糖发生率比NPH胰岛素组显著降低32%（P=0.016）。治疗结束时，校正基线体重后，地特胰岛素组的平均体重为71.5kg，而NPH胰岛素组为72.8kg，差异非常显著（P<0.001）。 临床实践中，患者个体内变异最受关注。同一患者接受两次等剂量胰岛素注射之间，在血糖下降方面存在的差异即为个体内变异。长效胰岛素通常在睡前注射，这种变异与胰岛素引起的夜间低血糖有关。海斯（Heise）和克莱因（Klein）等的研究显示，患者注射地特胰岛素后具有较小的个体内变异。 生理剂量胰岛素的主要作用是调节机体代谢，超生理剂量的胰岛素则与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体结合，促进有丝分裂。对于胰岛素类似物，如地特胰岛素（对天然人胰岛素的分子结构进行了化学修饰）和甘精胰岛素（改变了天然人胰岛素的等电点），应该充分考虑其安全性。库尔茨斯（Kurtzhals）等的研究显示，地特胰岛素与IGF-1受体的亲和力及其促有丝分裂的潜能远小于甘精胰岛素（表1）。 图1地特胰岛素结构特点 表1 人胰岛素及长效胰岛素类似物的促有丝分裂作用 IGF-1受体   IGF-1受体亲和力       促有丝分裂 亲和力   与胰岛素受体亲和力的比值   作用强度 人胰岛素     100     1     100 甘精胰岛素  641    7.5    783 通过去除胰岛素B链30位的苏氨酸，同时将14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到B链29位赖氨酸，形成了新一代长效胰岛素类似物地特胰岛素。地特胰岛素制剂为澄清的中性溶液，克服了NPH胰岛素的许多缺陷，具有1天注射1次、减少体重增加的特点，注射前无需重新摇混，皮下注射后吸收稳定，有较小的个体内变异性和更少的低血糖反应，并且有较小的促有丝分裂潜能，能更好、更安全地模拟生理性基础胰岛素分泌模式。 图2地特胰岛素延长作用时间位点 地特胰岛素每日一次有效降糖 地特胰岛素作为新一代的长效可溶性胰岛素类似物，是第一个采用化学修饰的方法获得的胰岛素类似物，即将人胰岛素B链上天然排列在第30位的苏氨酸去掉后，通过酰化反应，在第29位赖氨酸上结合1个14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）。一方面，这个14碳脂肪酸侧链可使地特胰岛素在皮下注射后形成双六聚体而延缓吸收，同时还与皮下组织的白蛋白可逆性结合，进一步减缓入血速度。另一方面，地特胰岛素在进入外周血循环后，98%与白蛋白可逆性结合，靶器官分布也延缓。这些特点使地特胰岛素的作用时间长达24小时，只需每日使用1次即可有效降低血糖。地特胰岛素的降糖疗效已在多项研究中得到证实，结果显示，无论在药代动力学还是控制血糖的药效学方面，地特胰岛素均与甘精胰岛素相似。 PREDICTIVE研究是在1型或2型糖尿病患者中进行的地特胰岛素相关国际性大规模观察性研究。对于降糖疗效的观察结果显示，对于既往未接受过胰岛素治疗的患者，初始使用地特胰岛素治疗3个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低1.3%（8.9%对7.6%）;对于既往接受中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH胰岛素）或甘精胰岛素治疗者，换用地特胰岛素治疗3个月后，HbA1c水平也分别显著降低0.2%和0.6%。这提示了地特胰岛素良好的降糖作用。另外，美国学者在2型糖尿病患者中进行的一项研究显示，地特胰岛素和甘精胰岛素每日注射1次，24小时降糖效果相当，无论是在基础时段（12PM-6AM）还是全天，二者对血糖的控制基本无显著差异。 地特胰岛素个体内变异小，降低低血糖风险 在胰岛素治疗中，血糖波动尤其是低血糖的发生一直以来都被视为难以避免的副作用，成为糖尿病治疗中的一大隐患。在基础胰岛素中，地特胰岛素表现出了较好的降低低血糖风险的作用。 对地特胰岛素相关多项Ⅲ期临床试验结果进行汇总分析显示，无论对于1型还是2型糖尿病患者，与NPH胰岛素相比，地特胰岛素可使空腹血糖的波动显著降低，即空腹血糖标准差显著较低。而空腹血糖波动的减小可使夜间低血糖事件发生率降低。 地特胰岛素在降低低血糖风险方面不仅显著优于NPH胰岛素，也优于甘精胰岛素，这在PREDICTIVE研究中得到证实。该研究的一项亚组分析显示，无论是1型还是2型糖尿病患者，从NPH胰岛素或甘精胰岛素治疗转换为地特胰岛素治疗3个月后，其空腹血糖变异显著降低（分别降低0.4mmol/L和0.3mmol/L），夜间低血糖发生危险也显著降低（分别降低81%和75%） 机制探讨 研究提示的可造成血糖波动较大的因素很多，其中个体内变异的临床意义较明显，因为其代表了注射同样剂量胰岛素后，同一患者出现的血糖波动幅度。临床研究和观察性研究证实，地特胰岛素的个体内变异性小，从而空腹血糖波动较小，低血糖事件发生危险降低。而地特胰岛素为澄清溶液的制剂特点及其与白蛋白动态结合的独特机制，似乎可作为其个体内变异较小，血糖波动较少的重要原因。 个体内变异小海斯（Heise）等在54例1型糖尿病患者中进行了一项经典钳夹试验，检测基础胰岛素作用的变异性，结果显示，地特胰岛素的个体内变异性明显低于NPH胰岛素和甘精胰岛素，能够更平稳地降低血糖。该研究中，患者被随机分配接受剂量均为0.4U/kg的地特胰岛素、NPH胰岛素或甘精胰岛素，观察24小时内葡萄糖输注率—曲线下面积（GIR-AUC0~24h）的变异系数显示，地特胰岛素的变异系数最低，为27%，而NPH胰岛素和甘精胰岛素分别为68%和48%。克莱因（Klein）等在2型糖尿病患者中的研究显示，无论是GIR-AUC变异系数还是GIR峰值，地特胰岛素均显著低于甘精胰岛素（分别为4%对211%，40%对145%）。 澄清可溶性制剂无论注射前还是注射到皮下后，地特胰岛素均为溶液状态，无需像普通胰岛素一样进行注射前重悬浮，也不会像甘精胰岛素一样注射后在皮下形成微沉淀而减缓胰岛素释放。地特胰岛素的作用特点在于可在皮下与白蛋白可逆性结合，而且在外周血循环中与白蛋白的可逆性结合率高达98%，从而缓慢、稳定地被吸收，有效减少血糖波动。 地特胰岛素具减少体重增加的独特优势 2型糖尿病患者通常超重，而胰岛素治疗往往会导致患者体重进一步增加。调查显示，人们对体重增加的担心甚至超过了对糖尿病病情本身、低血糖和经济状况的担心。面对此现状，地特胰岛素可减少体重增加的特性让人们看到了新的希望。 英国的一项研究中，1型糖尿病患者在使用基础胰岛素（地特胰岛素或NPH胰岛素）基础上采用餐时胰岛素[门冬胰岛素（诺和锐）]治疗16周，然后交叉用药再继续治疗16周。结果显示，两组患者HbA1c无显著差异，但是地特胰岛素组患者体重降低，而NPH胰岛素组患者体重增加，两组间有显著差异。 PREDICTIVE研究的亚组分析显示，既往接受NPH胰岛素或甘精胰岛素治疗的2型糖尿病患者换用地特胰岛素治疗3个月后，平均体重分别显著降低0.7kg和0.5kg（图2）。治疗26周和52周后，患者体重仍无明显变化。而且，这种益处在体质指数（BMI）较高（>30kg/m2）的患者中更显著。 机制探讨 三大假设对于地特胰岛素可减少体重增加的可能机制，研究者们进行了多种假设。 ①“防御性”进食减少假设。地特胰岛素降糖作用变异性小，低血糖发生危险降低，似乎可减少防御性的热量摄入。 ②肝脏假设。与其他外源性胰岛素相比，地特胰岛素更多作用于肝脏，而非外周组织，从而外周脂肪生成减少。研究显示，地特胰岛素对肝脏和外周组织的作用比例为71.3%对28.7%，而NPH胰岛素为63.3%对36.7%。 ③中枢作用假设。胰岛素可通过可饱和转运机制透过血脑屏障，而脑部存在胰岛素受体，其中嗅球、下丘脑和海马的浓度最高。在健康个体，胰岛素具有调节食欲的作用。那么，地特胰岛素可能通过中枢作用调节食欲。总之，地特胰岛素减少体重增加的原因仍需进一步研究，我们期待进一步研究结果。 总之，地特胰岛素作为新一代可溶性长效胰岛素类似物，具有独特的优势——有效控制血糖同时降低低血糖发生率，减少体重增加，成为了糖尿病治疗的又一有力“武器”。现在，地特胰岛素已在60多个国家广泛使用，我们也期待其能进入中国，造福于中国的糖尿病患者。