特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种由于患者体内产生抗自身血小板抗体引起血小板破坏增多，从而导致外周血中血小板持续减少的出血性疾病。

成人ITP发病率为38/100万人口左右。根据患者的发病年龄、临床表现、血小板减少的持续时间和治疗效果，ITP可分为急性和慢性两种类型。成人ITP以慢性型为多，急性型少见。慢性ITP多发生于20～50岁之间，女性更常见，主要发生在生育期的妇女，发病率较男性高2～3倍，常有反复发作的倾向。ITP的发病机制经过近50年的研究，虽未完全加以阐明，但是已被公认为自身抗体与血小板抗原的结合导致血小板在未成熟时即被单核–巨噬细胞系统，尤其是在脾脏中被破坏，使血小板存活期缩短引起血小板减少。

虽然对ITP的病理生理学有所认识，但目前尚无有力的临床和实验室指标来精确诊断ITP。本病主要诊断指标应为血小板寿命的缩短，却由于缺乏简便易行的检测方法，故未能在临床诊断中加以广泛应用。目前临床上仍以本病的出血症状、血小板减少、出血时间延长、脾脏无明显肿大、骨髓巨核细胞增多伴成熟障碍及抗血小板抗体增高，同时排除继发性血小板减少为本病的主要诊断标准。

成人ITP的临床特征

与儿童典型的急性ITP截然不同，典型的成人ITP通常起病隐袭、无前期病毒感染或其它疾病史。PLT>30×109/L时常无症状。出血症状则可包括轻微的皮肤淤斑、或是粘膜出血（如口腔、胃肠道）以至到任何部位或脏器的广泛出血，最重者为颅内出血。

在询问病史中，要注意判断出血的类型，区分“血小板型”的皮肤粘膜出血和“凝血类型”的血肿；还应估计出血的严重程度和持续时间，如在以往的病史中在没有血细胞计数检查的情况下有外科手术、牙科术后和创伤后出血不止的病史对判断慢性血小板减少的持续时间具有重要意义。此外，还可以判断是否存在引起血小板减少的其它疾病，如HIV感染、其它自体免疫性疾病、恶性疾病（如淋巴增殖性疾病）以及是否存在可能与自体免疫性血小板减少症有关的医源性因素如药物等。是否存在增加输血后紫癜可能性的近期输血病史？是否有提示肝脏疾患的酗酒病史或提示遗传性非免疫性血小板减少症的家族性血小板减少病史？通过病史还可以了解到增加出血危险性的情况，如胃肠道、泌尿生殖系统和中枢神经系统的局部异常。

体格检查一方面用以估计出血的类型、严重程度；另一方面用以排除可以导致非免疫性血小板减少症的情况，如伴有严重感染和神经系统症状的急性血小板减少提示血栓性血小板减少性紫癜（TTP）诊断存在的可能，还可发现与遗传性血小板减少相关的骨骼和其它异常，提示淋巴增殖性疾病的淋巴结以及脾脏增大的存在等。成人ITP患者发生脾肿大<3%，如发生脾大应积极寻找其它诊断的存在与否。此外，体格检查还用以判断HIV感染、其它自体免疫性疾病、恶性病以及与自体免疫性血小板减少有关的医源性因素存在与否。

实验室检查

1、 血小板计数

通过血常规检查发现血小板减少是该病的首要提示。如为EDTA抗凝，则应经血片检查进一步证实，以排除由于EDTA依赖的血小板聚集引起的假性血小板计数降低。通过血片检查可以排除和下列疾病有关的非免疫性血小板减少，如白血病、MDS、巨幼细胞性贫血、微血管病性贫血、遗传性血小板减少症和假性血小板减少症。同时应进行自体免疫性疾病筛选检查以除外其它自体免疫性疾病。

2、 血小板功能

有些患者外周血小板形态改变，如体积增大、形态特殊、颗粒减少等，或外周血中出现较幼稚的巨大血小板。这些血小板的聚集反应增强，可能说明为何有的患者血小板计数较低，而出血症状较轻；有的患者血小板聚集功能减低，也可能解释为什么患者血小板计数并不很低，但出血却较严重。

3、 骨髓检查

典型ITP患者巨核细胞增多伴有成熟障碍，认为是血小板减少导致骨髓巨核细胞代偿性增生。部分患者巨核细胞数可以正常。少数患者巨核细胞减少，目前认为也不能排除ITP的诊断，因为一次骨髓检查不一定能代表体内的真实情况；其次，巨核细胞上也存在抗血小板抗体的靶抗原，其增殖和分化也可能受此抗体的影响。由于骨髓检查中巨核细胞的多少对诊断存在争议，英国血液学标准化委员会提出建议，只对以下患者进行骨髓细胞学检查：年龄>60岁，临床特征不典型，对一线治疗（泼尼松）反应差或考虑脾切除的患者。

4、诊断ITP的特殊实验室检查

① 抗血小板抗体检查

绝大多数ITP患者的血小板表面可检测到免疫球蛋白（PAIg），大多数为

PAIgG，少数为PAIgM，有时为IgA升高。PAIg最高可达正常的100倍，病情缓解时降至正常。PAIg及PAC3的测定已成为诊断ITP的一项重要检查方法。

② 血小板生成素（TPO）测定

TPO水平的测定对于区别血小板是生成减少（TPO水平升高）还是破坏增加（TPO水平正常）时非常有意义。但不推荐将其作为ITP的常规检查。

③ 网织血小板

应用流式细胞仪来测定血小板的RNA可被用来估计血小板的成熟度。ITP患

者有网织血小板生成增多，但其检测的地位有待确定，不推荐应用此项检查。

④幽门螺杆菌（HP）感染

许多研究表明自体免疫性疾病患者（特别是ITP患者）的体内存在幽门螺杆菌。针对根除HP感染的序贯性抗生素治疗对于难治性ITP的疗效，有些报道提出患者症状好转，但也有相反的结果。由于部分患者疗效较好，因此非常有必要来判断难治性ITP患者是否存在HP感染。

成人ITP的诊断

全国第五届血栓与止血学术会议修订的ITP诊断标准如下：

1、多次实验室检查血小板计数减少

2、脾脏不肿大或仅轻度肿大

3、骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍

4、以下5项中应具有其中一项：①泼尼松治疗有效；②切脾治疗有效；③PAIg增多；④PAC3增多；⑤血小板寿命缩短

5、排除继发性血小板减少症

6、ITP重型标准：①有3个以上出血部位；②血小板计数<10×109/L

George等制定的慢性难治性ITP的诊断标准如下：1、糖皮质激素和脾切除无效；2、年龄>10岁；3、病程>3月；4、无其他导致血小板减少的疾病；5、血小板计数<50×109/L。

成人ITP的鉴别诊断

成人ITP必须与各种继发性血小板减少性紫癜以及先天性血小板减少症加以鉴别。首先需要除外抗凝剂EDTA介导的假性血小板减少，其次还需要除外急性感染性疾患、慢性肝脏疾病所致的脾功能亢进、MDS和慢性DIC。ITP与先天性遗传的血小板减少症加以鉴别尤其重要，近来的研究表明在慢性难治性ITP中遗传性血小板减少并不少见。此外，还有药物诱导的血小板减少，可能是某些急性血小板减少的病因。

近年来有人根据其免疫发病机制，将ITP称为免疫性血小板减少性紫癜，但目前仍有争议。免疫性血小板减少性紫癜除ITP外，还包括继发性免疫性血小板减少性紫癜，如伴发于系统性红斑狼疮、药物性免疫性血小板减少性紫癜、新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜等。继发性免疫性血小板减少症还可发生于有恶性疾病的患者（如CLL）。诊断ITP需排除上述继发性的免疫性血小板减少性紫癜。

成人ITP的治疗

ITP的治疗应讲究个体化原则。对血小板减少患者最大的担忧是出血引起的死亡。但Portielje等总结的结果提示更多的患者死于感染而非出血，该研究观察和随访了152例成人ITP患者，这些患者一直坚持治疗并随访10年以上。结果显示93%的患者最终在2年之内血小板计数达到30×109/L；85%的患者血小板超过30×109/L时终止治疗，其长期死亡率与普通人群一致；9%的严重ITP患者（PLT<30×109/L）成为难治性ITP；6%的患者在PLT>30×109/L时仍进行治疗，该组患者的死亡率仅略高于普通人群。本研究的结论是多数成人ITP患者预后较好，几乎不需住院治疗，而且死亡率不高。这些结果倾向于只有在患者绝对需要时才进行治疗的策略，因而可以减少应用免疫抑制剂引起感染的危险性。

成人ITP自发的完全及持久性缓解者<10%。血小板计数>30×109/L的患者不需治疗，除非需要进行外科手术、拔牙及分娩等可以导致失血的情况下才需要进行治疗。英国血液学标准化委员会提出成人中视为“安全”的血小板计数建议：牙科手术≥10×109/L，摘除术≥10×109/L，局部牙根阻滞≥10×109/L，小手术≥50×109/L，大手术≥80×109/L。

一线治疗

标准的一线治疗包括口服糖皮质激素和静脉免疫球蛋白（IVIg）。

脾脏切除虽然经常被认为是一线治疗，但该治疗模式在临床实践中几乎不被用做一线治疗，而是更倾向于作为二线治疗方案。

糖皮质激素

根据临床习惯和经验，泼尼松龙（或泼尼松）或相应剂量的其它皮质激素是多数需要治疗的ITP患者的首选治疗。有报道提出皮质激素可使大约60%-80%的患者病情得到改善，约1/3的患者对糖皮质激素长期有效，仅有10%-20%的患者在停用泼尼松龙治疗后能长期缓解。

对初治病例，泼尼松的常用量为1～1.25mg/(kg.d)，分次或顿服；病情严重者用等效量地塞米松或甲基泼尼松静脉滴注，好转后改为口服。待血小板升至正常或接近正常后逐渐减量，剂量递减方式不一，可以每周减5mg，减至最小维持量。维持时间各家意见有所不同，有认为维持3～4周后即可考虑停药，还有人认为维持量的使用应延长至半年甚至一年。如果减少剂量后血小板计数又明显下降，则应及时增加剂量以维持血小板数。如果停药后复发，重新使用糖皮质激素治疗仍有效。大剂量泼尼松治疗一般不宜超过10d以上。如果治疗10d而疗效仍不理想，即使再延长大剂量治疗时间也不一定有更好的效果，为了减低糖皮质激素的副作用，应及时逐渐减少剂量。

糖皮质激素治疗ITP的机制：①抑制单核–巨噬细胞系统（尤其是脾）吞噬和破坏被抗体包被的血小板，使血小板生存时间延长；②减少抗血小板抗体的生成；③刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放；④抑制抗原–抗体反应；⑤改善毛细血管通透性。

静脉注射丙种球蛋白（IVIg）

1981年Imbach等报告IVIg治疗ITP获得良好的疗效，此后IVIg广泛应用于慢性ITP的治疗。人免疫球蛋白提高ITP患者血小板计数的有效率在75%，其中约50%的患者血小板计数能够达到正常，因此在有ITP的症状和体征而必须使血小板计数升高，或是存在可能会发生出血的一些情况下（如手术、分娩或牙科手术）可考虑应用IVIg。但是，静脉免疫球蛋白的作用一般仅能短暂维持3-4周，之后就下降至治疗前水平，而且未发现持续有效的证据。目前尚无关于糖皮质激素治疗、IVIg治疗以及不治疗三者之间疗效差异的随机化比较研究的报道。IVIg的常用剂量为0.4g/(kg.d)静脉滴注，5d为一疗程，一个月后可重复应用。IVIg是一种混合的血液制品，副作用轻微，安全性值得信赖，缺点是价格较为昂贵。

IVIg作用机制：①封闭巨噬细胞Fc受体和其他抗体依赖细胞毒性效应器，因而阻碍单核–巨噬细胞系统对血小板的破坏；②IVIg中存在的抗独特型抗体可以阻断自身抗体与循环中的血小板结合并有免疫抑制作用；③抑制自身抗体的产生。

二线治疗

对一线治疗无效或需要大剂量糖皮质激素才能维持血小板计数在安全水平的称为难治性ITP。难治性ITP所采用的治疗依赖于患者的年龄、临床表现的严重度、血小板计数的水平、疾病是原发难治抑或复发，复发前的时间长短等。对于慢性难治性ITP至今仍无理想的治疗手段。

脾切除术

自二十世纪初应用脾切除治疗ITP以来已近一个世纪，目前仍被认为是治疗本病最有效的治疗方法之一。据统计，脾切除后获得明显疗效者为70%～90%，血小板恢复正常持久完全缓解者可达45%～60%。有些病例，脾切除后临床效果虽然不尽人意，但对皮质激素的需要量则有所减少。

脾切除适应证：①正规糖皮质激素治疗3-6个月无效；②对糖皮质激素依赖（维持量>30mg/d）；③有糖皮质激素使用禁忌证；④出血症状顽固或危及生命（如颅内出血）；⑤51Cr扫描脾区放射指数增高。

脾切除治疗ITP的作用机制：脾脏是产生血小板抗体的主要器官，又是破坏血小板的主要场所，通过脾切除可以减少抗体产生和血小板的破坏。

一般认为，切脾术前血小板计数应为30×109/L，如果低于此值就应该给患者以糖皮质激素或应用静脉免疫球蛋白进行治疗，必要时可输注血小板。切脾后，血小板水平有时在24小时内即升高，但大多数患者需要数天后才起效，偶尔也有1～2周见效者。血小板上升辐度较大，每天至少上升20×109/L，甚至为此数值的数倍，一般在术后7～12天达峰值。血小板上升同时常伴有PAIgG下降。如果患者切脾后无效或起初有效后又复发，就应考虑存在附脾。手术中发现附脾应一并切除。

脾切除术后主要并发症为继发感染。目前推荐对术后感染的预防措施为术前2周进行预防性的多价肺炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌b(Hib)和脑膜炎球菌C的联合疫苗接种。对无脾脏患者建议每年进行流感疫苗接种。脾切除术后应给予患者青霉素或红霉素的预防用药以减少肺炎球菌感染的发生率。患者如发热则需要用广谱抗生素。

除了外科进行脾脏切除外还可进行脾动脉栓塞，造成部分脾梗死，实施内科性的部分脾切除，但目前临床上应用不广泛。

二线治疗的常用药物

当考虑二线治疗时，如果可能的话应重新考虑原来用过的一线治疗或将其补充完成。一旦决定应用二线治疗，所采用的剂量和一线治疗的剂量相比需要加以更换。常用于二线治疗的药物有很多选择，包括大剂量糖皮质激素、大剂量静脉免疫球蛋白、静脉用抗Rh(D)免疫球蛋白、免疫抑制剂、达那唑、氨苯砜、联合化疗等。应根据个体化原则对治疗进行调整。

1、大剂量糖皮质激素：有文献报道采用大剂量地塞米松方案（40mg/d×4天，每28天进行一次，共6次），进行治疗后反应良好，但副作用较大。不经过肠道吸收的甲基泼尼松龙也已经用于二线治疗。有人发现甲基泼尼松龙和IVIg疗效相似，而且没有副作用。

2、大剂量IVIg：连续2天应用1g/（kg.d）的HD-IVIg，同时应用糖皮质激素，可迅速提高部分患者的血小板计数，但可能发生头痛等副作用。有效以后可以改为间歇应用或应用静脉抗-D来替代。

3、静脉用抗Rh(D)免疫球蛋白：已有报道静脉用抗-D可使79%～90%的成人ITP血小板计数提高。其作用机制为抗体包被的红细胞与抗体包被的血小板竞争性结合单核–巨噬细胞系统的Fc受体，从而造成对Fc受体的封闭，减少血小板的破坏。有研究提出抗-D治疗适用于那些未进行脾脏切除手术而Rh(D)阳性的患者，而那些进行脾脏切除后仍然难治的患者不推荐使用抗-D。

4、免疫抑制剂治疗

此种治疗的适应证为：①糖皮质激素或脾切除疗效不佳者；②有使用糖皮质激素或脾切除的禁忌证；③与糖皮质激素合用以提高疗效及减少糖皮质激素的用量。主要药物包括长春生物碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤和环孢素A。

①长春生物碱：两种给药方式，一种为静脉注射长春新碱（VCR）0.02mg/（kg.w）（1～2mg）或长春花碱（VLB）0.1mg/（kg.w）(5～10mg)；另一种方法为剂量相同的上述药物持续缓慢静注。用药4～6周后无效者不必继续用药。VCR的副作用包括脱发、周围神经病变；VLB的主要副作用为骨髓抑制。

②环磷酰胺（CTX）：50～200mg/d，口服，3～6周为一疗程，出现疗效后逐渐减量，维持4～6周；或400～600mg/d静脉注射，每3～4周一次。完全缓解率为25%～40%。副作用包括血小板生成受抑、出血加重、白细胞减少、肝炎、出血性膀胱炎和继发性肿瘤等。环磷酰胺不宜长期应用。

③硫唑嘌呤：100～200mg/d，口服，3～6周为一疗程，随后以25～50mg/d维持8～12周。本药不良反应较小，但完全缓解者不多见。临床上与泼尼松合用疗效更佳。对长期使用者应警惕诱发恶性肿瘤。本药起效较慢，服用6个月无效才能认为无效。

④ 环孢素A（CsA）：250～500mg/d，口服，3～6周为一疗程，维持量50～100 mg/d，可持续半年以上。已有资料显示环孢素A无论是单独应用还是和糖皮质激素同时使用都可升高血小板，应用环孢素A可使患者渡过危险期。最近一项研究中，20例对糖皮质激素反应差而且其中一半做过脾脏切除的ITP患者，应用CsA治疗至少4周出现疗效后，CsA剂量按每2周50mg/d减量，其中5例患者在停用CsA后完全缓解达2年以上，6例患者达部分缓解，有6例患者因副反应而停用CsA。不良反应主要为肝、肾功能的损伤。

⑤达那唑：

是一种作用较弱的雄激素，用于对糖皮质激素有效但需要长期服用较大剂量的ITP患者，可以减少糖皮质激素的用量。常用剂量为300～600mg/d，口服，2～3个月为一疗程。研究显示有效者一般在用药2～6周后血小板数开始升高，6～10周达到高峰。需逐渐减量；停药后大多数患者复发。达那唑与泼尼松有协同作用。老年女性和进行过脾切除的患者似乎对达那唑疗效更好。其作用机制不清，推测与其下调脾脏巨噬细胞Fc受体的数目有关。

6、其它：

①氨肽素：

是从猪蹄甲中提取的制剂,含多种氨基酸、多肽和微量元素。作用机理可能与促进骨髓巨核细胞成熟有关。用量为1g/d，分次口服，8周为一疗程。或每日3次，每次1g,连用2天,无效可停药,显效后可继续服药。报道其有效率可达40%。该药无明显副作用。

②中医药：应用中医药等治疗ITP有一定疗效。

一线、二线治疗均失败的ITP患者的治疗选择

幸运的是，大多数慢性难治性成人ITP患者都能很好地耐受明显的血小板减少，生活质量正常或接近正常。对于一线、二线治疗均无效的患者来说，其治疗选择很受限，一般包括如下方法：

1、 α-干扰素（IFN-α）:

曾有报道显示25%的ITP患者在IFN-α治疗后1周～7个月内血小板计数超过100×109/L。其作用机制不清，可能与调节B淋巴细胞有关。由于少数患者在治疗过程中发生病情恶化，目前不推荐使用。

2、 抗CD–20单克隆抗体:

在一组25例难治ITP进行的抗-CD20治疗的研究中，给予抗体的剂量为每周75mg/m2，共用4周。20例患者中5例CR，5例PR，7例患者持续6个月有效，同时提示年轻患者疗效良好。

3、Campath 1H:

是CD52的单克隆抗体,目前主要用于治疗淋巴瘤。最新研究显示Campath 1H对各种血细胞减少患者的疗效令人鼓舞。

4、骁悉：

作为免疫抑制剂，骁悉在一些包括难治性ITP在内的自身免疫性血小板减少的患者中已经显示出具有较好的作用。

5、蛋白A免疫吸附柱：

一项关于72例难治性ITP的研究表明，蛋白A免疫吸附柱治疗的总有效率为46%。其作用机制可能与减少血小板的激活有关。应用此种疗法需要较好的动脉通路，操作复杂且费用昂贵。

6、血浆单采术：

此种治疗用以去除血小板抗体和免疫复合物。目前认为血浆单采并不是治疗慢性ITP有效的治疗方法。

7、脂溶性阿霉素：

对难治性ITP的疗效目前研究结果差别较大。

8、联合化疗：

采用COP方案对严重、有症状的难治性ITP患者进行治疗已初显成效。但是在ITP患者尤其是年轻患者中有引起继发性肿瘤如急性白血病的危险，因此使用此方案应慎重。

总之，那些对一线和二线治疗无效的慢性难治性ITP患者，Campath 1H和抗CD-20抗体可能有效，对某些严重的患者来说骁悉似乎有效，但需进行大规模的研究来肯定其有效性和安全性。IFN-α、蛋白A柱、血浆单采和脂溶性阿霉素的使用则弊大于利，不推荐应用。