慢性的肾素血管紧张素系统激活是许多心血管疾病的重要发病因素[1]。肾素是肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）的第一步限速步骤，起着调节血压及心血管功能的作用。直接肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）都是以RAAS为靶点的降压药。暨往的研究表明，ACEI或ARB阻断RAAS会诱导血浆肾素活性（PRA）的代偿性增加和血管紧张素I（Ang I）的蓄积，反过来激活RAAS，出现“Ang II逃逸”现象。直接肾素抑制剂通过直接抑制肾素，从源头上抑制AngII的生成，提高ACEI或ARB的治疗效果，是一种有更多潜在获益的合理治疗措施。目前有关直接抑制肾素对心血管疾病相关指标影响方面的研究已经展开。本文将直接肾素抑制剂对血压及心血管功能指标的影响综述如下：

1  直接肾素抑制剂的降压作用

直接肾素抑制剂如雷米克林，依那吉仑，占吉仑和阿利吉仑等都是通过抑制肾素系统的激活点，降低血浆肾素活性（PRA），从而抑制AngI和AngII的生成[2,3]。不论有无高血压，雷米克林，依那吉仑，占吉仑，或阿利吉仑均可使受试者血PRA迅速下降65-95％。停药后PRA抑制仍可维持1周。

有关雷米克林，依那吉仑和占吉仑降低压疗效的研究已经广泛开展，但由于雷米克林，依那吉仑和占吉仑降压疗效差、口服生物利用度低（雷米克林<1％）和半衰期短，导致了这些药物在III期临床试验启动前就被搁置了。而新一代非肽类直接肾素抑制剂阿利吉仑由于改进了与肾素的亲和力，并强化了降压疗效。一项关于包括在糖尿病、肥胖和老龄高血压进行的临床研究显示，阿利吉仑能使轻中度高血压患者的血压显著下降11.2/7.5mmHg [4,5]。阿利吉仑与缬沙坦、雷米普利[5]或氢氯噻嗪联合治疗的研究显示出联合治疗的降压效应超过单一药物治疗。

2  直接肾素抑制剂的心脏保护作用

2.1  动物研究

动物研究表明直接肾素抑制剂有改善心功能指标的作用。在心力衰竭或心肌梗死（MI）动物模型中，直接肾素抑制剂能够降低模型中总外周阻力和左室舒张末期压力等血流动力学指标，其作用和ACEI类药物如依那普利，卡托普利等相类似。此外，肾素抑制剂能显著减轻自发性高血压大鼠和双转基因小鼠模型的左室重量及逆转左室肥厚[6]。

一项比较阿利吉仑(3,6,12 and 25mg/kg/day)和肼屈嗪(80mg/kg/day)治疗肥胖并2型糖尿病小鼠模型效果的研究显示，阿利吉仑能显著减轻心肌纤维化、巨噬细胞浸润及冠状动脉重构，并改善血管内皮功能[7,8]。在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠中，阿利吉伦能使高血糖诱导的心肌纤维化和心肌细胞凋亡数目减少[9]。直接肾素抑制剂阿利吉仑能防止心肌纤维化、血管周围纤维化，并使连接蛋白43分布标准化及缩短QRS间期[10]。连接蛋白43形成的心脏间隙连接在心脏收缩同步化中发挥着重要作用。防止心脏纤维化以及使间隙连接蛋白43分布正常化可使QRS间期和心律失常显著减少。这意味着直接肾素抑制剂可能通过这一机制来减少心律失常的风险从而起到保护心脏的作用。研究发现，阿利吉仑和缬沙坦均能抑制eNOS-/-高血压小鼠的心肌肥厚、炎症和纤维化，及冠状动脉重塑，防止动脉内膜增厚，并减少尿白蛋白排泄，且阿利吉仑和缬沙坦有协同作用，联合应用比单药对心血管保护作用更强[7]。

2.2  临床研究

ALOFT（ALiskiren Observation in Heart Failure Treatment）研究对302例有症状的心力衰竭患者的血流动力学参数进行了评估，其中包括与导致死亡和心力衰竭风险增加密切相关的二尖瓣反流等[11]。这项研究是在包括一种ARB或ACEI和一种β-受体阻断剂标准化心力衰竭治疗中，增加阿利吉伦150mg或安慰剂口服治疗。结果显示阿利吉伦组与安慰剂组相比较，二尖瓣反流面积及二尖瓣反流面积/左心房面积比值显著减少（分别是P < 0.0017 和 P < 0.0006,）[12]。

但今年3月美国ACC大会公布的ASPIRE（Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce REmodelling）研究报告在心肌梗死患者联合应用阿利吉仑和ARB或ACEI与单用ARB或ACEI相比，并不能再进一步显著减少心肌梗死患者LVESV，LVEDV，LVEF和心肌梗死面积。

ALLAY（ALiskiren Left Ventricular Assessment of HypertrophY）研究在465名患有高血压和左室壁增厚超重患者中进行，应用阿利吉仑300mg可使左室重量指数减少4.9g/m2，而使用氯沙坦100mg可减少4.8g/m2，两者效果相似[13]。但阿利吉伦/氯沙坦（300/100mg）联合治疗能减少左室重量指数5.5g/m2，这与单药治疗效果相仿。心脏损害指标-左室肥厚与心血管发病率和死亡率风险增加有关，而逆转左室肥厚与高血压患者心血管事件发生率下降密切相关[14]。

BNP或NT-proBNP是心力衰竭的重要标志物，BNP或NT-proBNP水平升高与死亡率风险增加密切相关。包括一种ACEI或ARB和一种β-受体阻断剂的标准心力衰竭治疗中增加阿利吉伦150 mg，与安慰剂相比，能使BNP显著减少5倍以上[15]。此外，增加阿利吉伦治疗后使心力衰竭患者NT-proBNP水平减少，而在安慰剂治疗NT-proBNP增加。因此，在ACEI或ARB中增加阿利吉伦治疗比标准治疗能进一步降低心力衰竭指标。

目前正在进行关于阿利吉伦和缬沙坦通过阻断肾素血管紧张素醛固酮系统降低NT-proBNP的AVANT-GARDE（Aliskiren and VAlsartan to Reduce NT-proBNP via Renin-AnGiotensin-AldosteRone System BlockaDE）研究，将进一步研究阿利吉伦和缬沙坦单独或联合应用对急性冠脉综合征稳定后患者的NT-proBNP水平的影响。

3  直接肾素抑制剂的耐受性和安全性

新一代直接肾素抑制剂阿利吉伦无论是作为单独治疗或与其它抗高血压药物联合治疗均具有良好耐受性和安全性[16]。最常见报道的不良反应是头痛，腹泻和疲乏，当阿利吉伦使用合理剂量（150和300mg）时，这些不良事件的发生和使用安慰剂相类似。使用阿利吉伦和其他以RAAS为靶点的抗高血压药物联合治疗相对于ACEI或ARB单药治疗并没有增加血钾水平升高的发生率。在各项研究中阿利吉伦组和对照组相比血钾水平大于5.5mmol/l的发生率无统计学差异，如AVOID（Aliskiren in the EValuation of PrOteinuria In Diabetes）研究（13.7/10.8％）、 ALOFT研究（8.3/8.3％）及ALLAY研究（2.7/3.3％）。阿利吉伦在肥胖病人或老人等特殊人群普遍耐受良好，在肝、肾功能损害2型糖尿病患者[5]的研究中，显示不良事件发生率与健康人群相比均无明显差异，不必调整剂量。但ASPIRE（Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce REmodelling）研究也发现在心肌梗死患者联合应用阿利吉仑和ARB或ACEI与单用ARB或ACEI相比，副作用如低血压（8.8％比4.5％）和高血钾事件（5.3％比1.2％）发生率增加。直接肾素抑制剂与ARB或ACEI合用的安全性仍有待更大规模的临床研究验证。

4  展望

阿利吉伦是首个成功开发上市的口服非肽类肾素抑制剂，其降压效果确切，不良反应少，与现有的抗高血压药物联合应用可提高临床疗效，在高血压的控制及靶器官的保护尤其是心血管保护上有良好的应用前景[17]。

直接肾素抑制剂在有或无心血管疾病的高血压病人的日常治疗中如何定位的问题值得深思。尽管研究显示在ACEI或ARB的基础上增加一种直接肾素抑制剂的治疗策略对心血管的保护是有益的。但阿利吉伦与ACEI或ARB的联合治疗必须密切监测低血压和高血钾等副作用并尝试从开始就预防其发生[18]。目前有关肾素抑制剂对死亡率或主要心血管病事件的减少作用尚需进行大规模随机临床试验评价。作为RAAS系统药物中的新成员，阿利吉伦的临床应用还刚刚起步，这个全新一类的直接肾素抑制剂的临床试验的公布是值得我们期待的[19,20]。

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