Savella(米那普仑片）是由森林实验室公司和Cypress 公司(Forest Laboratories， Cypress Bioscience)生产公司开发，该药主要用于治疗纤维肌痛，这是一种会逐渐影响患者生理功能的慢性肌肉和关节疼痛，大约有600万美国人受此折磨，之前只有辉瑞公司的Lyrical和礼来公司的Cymbalta被批准用于治疗该病，Savella的安全性和有效性经过两个共计超过2000病例数的临床Ⅲ期试验证实有效。

Savella(米那普仑{milnacipran}HCl)片使用说明书-2010资料修改版

处方资料的重点

见下文Savella. Savella(米那普仑 HCl)片的完整处方资料

美国最初批准：2009

警告和注意事项, 5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS)-样反应(5.2) 06/2009

-------------适应证和用途 --------------
Savella?是一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)适用于纤维肌痛的处理(1)未批准在儿童患者中使用Savella(5.1)

------------剂量和给药方法 ------------
（1）每天分2次给予Savella(2.1)
（2）根据疗效和耐受性，可按照以下方案调整给药(2.1)：
第1天：12.5 mg1次
第2-3天：25 mg/day(12.5 mg每天2次)
第4-7天：50 mg/day (25 mg每天2次)
第7天后：100 mg/day (50 mg每天2次)
（3）推荐剂量是100 mg/day (2.1)
（4）根据个体患者反应可增加至200 mg/day (2.1)
（5）应调整剂量有严重肾损伤患者中(2.2)
 
---------剂型和规格 ---------------
片：12.5 mg，25 mg，50 mg，100 mg(3)

----------------禁忌证 -------------------
（1）同时或时间密切接近使用单胺氧化酶抑制剂(4.1)
（2）未控制窄角青光眼患者中使用(4.2)

----------警告和注意事项 ----------------
（1）自杀行为：监查抑郁症状和自杀风险的恶化(5.1)
（2）5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS)-样反应：用再摄取抑制剂[SNRIs]和SSRIs曾报道5-羟色胺综合征或NMS-样反应。停止Savella和开始支持治疗(5.2, 7)
（3）血压和心率增加：用Savella曾报道情况。开始用Savella治疗前和治疗始终定期监查血压和心率(5.3, 5.4)
（4）癫痫发作：用Savella治疗曾报道情况，有癫痫疾患史患者中小心开Savella处方(5.5)
（5）肝毒性：用Savella治疗患者比用安慰剂经受更多ALT和AST的轻度升高。罕见，用Savella治疗患者中曾报道暴发型肝炎。大量饮酒或慢性肝病患者避免同时使用Savella (5.6)
（6）停药：患者停止使用Savella治疗时曾报道撤药症状。建议逐渐减低剂量(5.7)
（7）异常出血：Savella可能增加出血事件的风险。患者谨慎同时使用Savella和伴随出血风险的NSAIDs，阿司匹林，或影响凝血的其它药物(5.9)
（8）阻塞性泌尿疾病史男性患者可能经受更高发生率的泌尿生殖器的不良事件(5.11)

---------------不良反应 ----------------------
最频发生不良反应(≥ 5%和大于安慰剂)是恶心，头痛，便秘，眩晕，失眠，潮热，多汗，呕吐，心悸，心率增加，口干，和高血压(6.3)

为报告怀疑的不良反应，联系Forest Pharmaceuticals, Inc., 电话(800) 678-1605或FDA电话1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch.

---------------药物相互作用 -------------------
（1）Savella是不可能涉及临床上有意义的药代动力学药物相互作用(7)
（2）Savella与其它药物可能发生药效学相互作用(7)

-----------在特殊人群中的使用 -----------------
（1）妊娠和哺乳母亲：只有如潜在获益合理大于对胚胎或儿童的潜在风险才使用。(8.1, 8.3)
（2）为纳入Savella妊娠注册电话1-877-6433010(免费)或从注册网站下载数据表：www.savellaPregnancyregistry.com (8.1).

完整处方资料
 
1 适应证和用途
Savella是适用于纤维肌痛的处理。未批准在儿童患者中使用Savella[见在特殊人群中的使用(8.4)]。

2 剂量和给药方法
口服与食物或食物给予Savella。与食物服用Savella可能改善药物的耐受性。

2.1 推荐给药
Savella的推荐剂量是100 mg/day(50 mg每天2次)。

根据疗效和耐受性调整给药按照以下方案：
第1天：12.5 mg once
第2-3天：25 mg/day (12.5 mg每天2次)
第4-7天：50 mg/day (25 mg每天2次)
第7天后：100 mg/day (50 mg每天2次)

根据个体患者反应，剂量可增加至200 mg/day (100 mg每天2次)。

未曾研究超过200 mg/day的剂量。

用Savella长期治疗后应逐渐减小和不要突然停止[见停止Savella(2.4)和警告和注意事项(5.7)]

2.2 有肾功能不全患者
有轻度肾损伤患者中无需调整剂量。有中度肾损伤患者中应慎用Savella。对有严重肾损伤患者(通过估算的肌酐清除率5-29 mL/min指示)，维持剂量应减低50%至50 mg/day (25 mg每天2次)。

根据个体患者反应，剂量可增加至100 mg/day(50 mg每天2次)。对终末期肾病患者建议不用Savella。

2.3 有肝功能不全患者
对有肝损伤患者无需调整剂量。如同用任何药物有严重肝损伤患者中应谨慎对待。

2.4 停止Savella
在临床试验中曾观察到米那普仑停药后的撤药症状，如用其它5-羟色胺和去甲肾上腺素[nor肾上腺素]再摄取抑制剂(SNRIs)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。当停止治疗应监视患者这些症状。用Savella长期治疗后应逐渐减小和不要突然停止[见警告和注意事项(5.7)]。

2.5 患者转用至或从一种单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
停用MAOI和开始用Savella治疗间应至少相隔14天。此外，开始用某种MAOI前应至少允许停用Savella 5天后[见禁忌证(4.1)]。

3 剂型和规格
薄膜包衣，立即释放片有四种规格：12.5 mg，25 mg，50 mg，和100 mg米那普仑盐酸盐。
12.5 mg片是圆形，蓝色，“F”在一侧，“L”在反面；25 mg片是圆形，白色，“FL”在一侧，“25”在反面；50 mg片是椭圆形，白色，“FL”在一侧，“50”在反面；100 mg片是椭圆形，粉色，白色，“FL”在一侧，“100”在反面[见一般描述(11)和如何供应/贮存和处置(16)]。

4 禁忌证
4.1 单胺氧化酶抑制剂
用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)患者中禁忌同时使用Savella。有报道接受一种5-羟色胺再摄取抑制剂与一种单胺氧化酶抑制剂(MAOI)联用患者严重，有时致命性，反应包括体温过高、僵硬、肌阵挛、自律神經失調 与生命体征快速波动可能性、和精神状态变化包括极度焦虑不安发展到谵妄和昏迷。近期停用5-羟色胺再摄取抑制剂和已开始用一种MAOI患者中曾报道这些反应。有些病例呈现类似神经阻滞剂恶性综合征特征。在人中尚未评价Savella和MAOIs联合使用的效应。所以，建议Savella不应与MAOI联用，或用某种MAOI治疗停药14天内使用。相似地，停止Savella后开始用MAOI前至少应允许有5天[见剂量和给药方法(2.5)，警告和注意事项(5.2)]。

4.2 未控制的窄角青光眼
在临床试验中，Savella有瞳孔散大风险增加。用其它去甲肾上腺素和5-羟色胺双重再摄取抑制剂曾报道瞳孔散大；所以，未控制窄角青光眼患者中不要使用Savella。

5 警告和注意事项
5.1 自杀风险
与用于为治疗抑郁和其它精神疾患某些药物相似，Savella是一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

有抑郁或其它精神疾患成年和儿童患者，是或否使用这些药物，二者的抑郁和/或自杀观念和行为(自杀行为)或行为的不寻常变化都可能出现恶化，和风险可能持续直至发生明显缓解。自杀是一种已知的抑郁和某些其它精神疾患的风险，而这些疾患本身就是最强的自杀预测指标。一种长期关注，然而，抗抑郁药，包括抑制去甲肾上腺素和/或5-羟色胺再摄取药物，在某些患者治疗的早期期间在诱发抑郁的恶化和出现自杀行为中可能有作用。

在有纤维肌痛成年的安慰剂-对照临床试验中，有抑郁史患者中在治疗开始，用安慰剂治疗患者中自杀观念的发生率为0.5%，用Savella 100 mg/day治疗患者为0%，和用Savella治疗患者200 mg/day为1.3%。在短期或长期(至1年)维肌痛试验中未发生自杀。

在儿童，青少年，和年轻成年(年龄18-24)有重度抑郁症[major depressive disorder, MDD]和其它精神疾患的短期安慰剂-对照试验用于治疗抑郁症药物(SSRIs和其它)的合并分析显示这些药物增加自杀想法和行为(自杀行为)的风险。在超过24岁成年短期研究中未显示用这些药物比安慰剂增加自杀行为的风险；在65岁和以上成年用抗抑郁药与安慰剂比较自杀行为风险减低。

在儿童和青少年有重度抑郁症[MDD]，强迫症[obsessive compulsive disorder，OCD]，或其它精神疾患的安慰剂对照试验的合并分析，包括总共24项9种用于治疗抑郁症药物的短期试验，用于治疗超过4,000患者。有重度抑郁症[MDD]或其它精神疾患成年中安慰剂-对照试验的合并分析包括总共295项短期11个抗抑郁药物试验(中位时间2个月)超过77,000例患者。药物中自杀行为的风险有相当大变异，但对几乎所有被研究药物，较年轻患者有增加趋势，跨越不同适应证绝对自杀行为的风险有差别，重度抑郁症[MDD]发生率最高。然而， (药物相比安慰剂)差的风险，年龄层内和跨越适应证相对稳定。表1中提供这些风险差(药物-安慰剂差，每1000例治疗患者中自杀行为病例数)。
 
在任何儿童试验未发生自杀。在成年试验中有自杀，但是数量不足以达到药物对自杀效应的结论。

不知道自杀行为风险是否延伸至较长-期使用，即，超过几个月。然而，来自有抑郁成年使用抗抑郁药安慰剂-对照维持试验大量证据可延长抑郁复发。

对任何适应证所有正在用抑制去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的再摄取药物治疗患者应被适当监视和严密观察临床恶化，自杀行为，和不寻常的行为变化，尤其是药物治疗疗程的最初几个月期间，或剂量变化时，或增加或减低。

在成年和儿童为治疗重度抑郁症以及为其它适应证，精神和非精神二者兼有，正在用抑制去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的再摄取药物患者中曾报道下列症状，焦虑、激动、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动性、静坐不能(精神运动性不安)、轻度躁狂、躁狂。虽然尚未确定这类症状的出现和或抑郁恶化和/或出现自杀冲动之间的因果联系，有担忧这类症状可能代表出现自杀行为先兆。

在患者精神抑郁症状可能恶化，或经受出现自杀行为或症状可能是抑郁恶化或自杀行为先兆时，尤其是如这些症状严重或突然发作，或不是患者呈现症状的一部分时，应考虑改变治疗方案，包括可能停药。

由于抑郁症状恶化或出现自杀行为，如已做出停止治疗决策时，当迅速是可行的，但认识到突然停药可能产生撤药症状，药物应逐渐减小[见剂量和给药方法—推荐给药(2.1)，剂量—停止Savella(2.4)，和警告和注意事项—停止用Savella治疗(5.7)]。

对重度抑郁症或其它适应证，精神和非精神兼有正在用抑制去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的再摄取药物治疗患者的家庭和护理者，应警惕需要监查患者是否出现激动、易激惹、行为的不寻常变化、和上述其它症状，以及出现自杀行为,并且立即向卫生保健提供者报告这类症状，家庭和护理者每天观察这类监视。应书面开最小量Savella片与优良患者处理一致，为减低药物过量的风险。

5.2 5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS)-样反应
曾报道用SNRIs和单独SSRIs，包括Savella，发生发展潜在危及生命5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS)-样反应，但特别是与5-羟色胺能药物(包括曲坦类)，与损伤5-羟色胺(包括MAOIs)代谢药物或与抗精神病药或其它多巴胺拮抗剂同时使用。5-羟色胺综合征症状可能包括精神状态变化(如，激动，幻觉， 昏迷)，自律神經失調(如，心动过速，血压易变，体温过高)，神经肌肉失常(如，反射亢进，不协调性)和/或胃肠道症状(如，恶心，呕吐，腹泻)[见药物相互作用(7)]。5-羟色胺综合征，其最严重形式可能相像神经阻滞剂恶性综合征，包括体温过高，肌肉僵硬，自律神經失調与生命征象可能迅速波动，和精神状态变化。应监视患者5-羟色胺综合征或NMS-样征象和症状的出现。

禁忌同时使用Savella与MAOIs[见禁忌证(4.1)]。

5.3 对血压的影响
去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)的再摄取的抑制可能导致心血管效应。SNRIs，包括Savella，曾伴随血压增加的报道。

在一项双盲，安慰剂-对照临床药理学研究在健康受试者中在超治疗剂量时旨在评估米那普仑对各种参数，包括血压的影响，在剂量高达300 mg每天2次(600 mg/day)时有仰卧血压平均增加的证据。在最高剂量300 mg每天2次剂量时，在12小时给药间隔稳态期间，安慰剂组收缩压平均增加高达8.1 mm Hg而Savella治疗组高达10.0 mm Hg。在这个间隔期间相应的舒张压安慰剂平均增加达4.6 mm Hg而Savella治疗组达11.5 mm Hg。

3-个月安慰剂-对照纤维肌痛临床试验中，Savella治疗伴收缩压(SBP)和舒张压(DBP)平均增加至3.1 mm Hg[见不良反应(6.3)]。

在安慰剂-对照试验中，在基线时是非-高血压的纤维肌痛患者，在研究结束时在Savella治疗组患者成为高血压(SBP ≥ 140 mmHg或DBP ≥ 90 mmHg)，与安慰剂患者比较约多2倍：安慰剂组患者为7.2%相比用Savella治疗患者100 mg/day为19.5%和用Savella治疗患者200 mg/day为16.6%。在基线时符合前期-高血压收缩压标准(SBP 120-139 mmHg)患者中，在研究结束时在Savella治疗组比安慰剂更多患者变成高血压：安慰剂组9%患者相比Savella 100 mg/day和Savella 200 mg/day治疗组二者均为14%。

在基线时为高血压的纤维肌痛患者中，研究结束时在Savella治疗组中有收缩压(SBP) >15 mmHg增加比安慰剂患者更多：安慰剂组1%患者相比Savella 100 mg/day为7%和Savella 200 mg/day治疗组为2%。相似地，在基线时高血压患者而研究结束时用Savella治疗有舒张压(DBP)增加>10 mmHg比安慰剂更多：安慰剂组3%患者相比Savella 100 mg/day为8%和Savella 200 mg/day治疗组为6%。

收缩压持续增加(三次连续基线后随访增加≥ 15 mmHg)安慰剂患者发生2%相比接受Savella 100 mg/day患者为9%和接受Savella 200 mg/day患者为6%。舒张压持续增加(三次连续基线后随访增加≥ 10 mmHg)接受安慰剂患者发生4%相比接受Savella 100 mg/day患者13%和接受 Savella 200 mg/day患者10%。

血压持续增加可能有不良后果。曾报道升高血压需要立即治疗的病例。

未曾评价Savella与增加血压和脉搏药物同时使用和应慎用这类联用[见药物相互作用(7)]。

尚未系统评价Savella对血压有明显高血压或心脏病患者的影响。这些患者应慎用Savella。

Savella治疗的开始治疗前和自始至终定期应测量血压。用Savella开始治疗前应治疗预先存在高血压和其它心血管病。当接受Savella时经受持续血压增加患者，应考虑或减低剂量或停药。

5.4 对心率的影响
SNRIs曾伴随心率增加的报道。

在临床试验中，相对于安慰剂Savella治疗伴脉搏率平均增加约每分钟7至8次[见不良反应 (6.2, 6.3)]。

Savella-治疗与安慰剂比较脉搏增加 ≥ 20 bpm发生患者更频：安慰剂组0.3%相比Savella 100 mg/day和8% in the 200 mg/day治疗组为8%。Savella对心率效应不随剂量而增加。

未曾在有心节律异常患者中系统评价Savella。

应在Savella治疗开始前和治疗后自始至终定期测定心率。开始用Savella治疗前应治疗预先存在心动过数和其它心脏病。应考虑对当接受Savella时经受持续心率增加患者或减低剂量或停药。

5.5 癫痫发作
未曾在有癫痫患者中系统评价Savella。在纤维肌痛患者临床试验中评价Savella，未报道癫痫发作/抽搐。然而，Savella治疗除纤维肌痛外其它患者时曾偶尔报道癫痫。对癫痫发作史患者应慎用Savella。

5.6 肝毒性
在安慰剂-对照纤维肌痛试验中，观察到Savella治疗患者ALT或AST轻度升高(正常上限，ULN的1-3倍)人数增加，观察到用Savella治疗患者100 mg/day (6%)和Savella 200 mg/day (7%)比用安慰剂治疗患者(3%)ALT增加更频。1例患者接受Savella 100 mg/day(0.2%)ALT增加大于正常上限5倍但未超过10倍。观察到用Savella治疗患者100 mg/day(3%)和Savella 200 mg/day(5%)比用安慰剂治疗患者(2%)AST增加更频。

纤维肌痛临床试验中观察到胆红素增加无临床意义。

没有病例符合ALT升高 > 3 × ULN并伴有胆红素增加 ≥ 2× ULN的标准。

米那普仑美国外上市后经验有肝酶增加和严重肝损伤病例报道，包括暴发型肝炎。严重肝损伤病例中存在重要临床情况和/或同时使用多种药物等情况。因为报告少不可能提供这些反应真实发生率准确估计值。

发生黄疸或肝功能其它证据的患者应停用Savella。除非可确定另外原因，不应恢复Savella治疗。

通常不应为大量饮酒或慢性肝病证据患者开Savella处方。

5.7 停止用Savella治疗
在临床试验中，如用其它SNRIs和SSRIs一样，曾观察到米那普仑停药后的撤药症状。

米那普仑上市期间，和其它SNRIs和SSRIs，曾有停用这些药物时，特别是突然停药时发生不良事件，指示撤药和身体依赖性的自发报告。不良事件包括以下：情绪烦躁、易激惹、激动、眩晕、感觉障碍(如，感觉异常s例如触电的感觉)、焦虑、混乱、头痛、昏睡、情绪不稳、失眠、轻度躁狂、耳鸣、和癫痫发作。虽然这些事件一般自身-限制，曾报道有些是严重的。

当停止Savella治疗时患者应监视这些症状。延伸使用后应逐渐减小Savella量和不要突然停止。如减低剂量后或停止治疗时发生不能耐受症状，然后可考虑恢复以前处方剂量。随后，医生可能继续减低剂量但以更加逐渐的速率[见剂量和给药方法(2.4)]。

5.8 低钠血症
因为用某种SSRIs和SNRIs，包括Savella治疗的结果可能发生低钠血症。在许多情况，这个低钠血症表现为不适当抗利尿激素分泌综合征(SIADH)的结果。曾报道血清钠低于110 mmol/L病例。老年患者用SNRIs，SSRIs，或Savella发生低钠血症的风险可能更大。还有，用利尿药或否则容积-耗竭患者可能处在更大风险[见老年人使用(8.5)]。有症状性低钠血症患者中应考虑停用Savella，

低钠血症发征象和症状包括头痛、注意力不集中、记忆损伤、混乱、软弱、和不稳定，可能导致跌倒。征象和症状伴随更严重和/或急性病例包括幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止，和死亡。

5.9 异常出血
SSRIs和SNRIs，包括Savella，可能增加出血事件的风险。同时使用阿司匹林，非甾体抗炎药，华法林，和其它抗凝药可能增加这个风险。病例报道和流行病学研究(病例-对照和队列设计)曾显示使用干扰5-羟色胺再摄取药物和胃肠道出血发生间的关联。与SSRIs和SNRIs使用相关出血事件范围从瘀斑，血肿，鼻衄，和瘀点至危及生命出血。

应告诫患者关于Savella和NSAIDs，阿司匹林，或其它影响凝血药物的同时使用伴随出血的风险。

5.10 躁狂的激活
在有纤维肌痛患者临床试验中评价Savella的效应，未报道躁狂或轻度躁狂的激活。然而那些临床试验除外当前严重抑郁发作患者。用其它相似药物治疗重度抑郁症有情绪异常患者曾报道躁狂和轻度躁狂的激活。因为有这些其他药物，躁狂史患者中应谨慎地使用Savella。

5.11 有排尿困难史患者
SNRIs包括Savella，因为其去甲肾上腺素效应，可能影响尿道阻力和尿频. 在对照纤维肌痛试验中，用Savella治疗患者(1%)比安慰剂-治疗患者(0.5%)排尿困难发生更频。排尿困难史患者中建议使用Savella注意，, 尤其是在男性前列腺增生，前列腺炎，和其它下尿道阻塞性疾患患者。男性患者更容易有泌尿生殖器不良作用，例如排尿困难或尿潴留，和可能经受睾丸痛或射精疾患。

5.12 控制的窄角青光眼
曾报道伴随SNRIs和Savella中瞳孔散大；所以，已控制窄角青光眼患者应小心使用Savella。未控制的窄角青光眼患者中不要使用Savella[见禁忌证(4.2)]。

5.13 与酒精同时使用
在临床试验中，用Savella治疗患者发生升高的转氨酶比安慰剂治疗患者更多[见警告和注意事项(5.6)]。因为米那普仑可能加重预先存在的肝病，不应为大量饮酒或慢性肝病证据患者开Savella的处方。

6 不良反应
6.1 临床试验资料来源
在三项双盲安慰剂-对照试验涉及2209例纤维肌痛患者(1557例用Savella治疗患者和652例用安慰剂治疗患者)治疗期达29周评价Savella。

所述不良反应频数代表所列经受至少1次，治疗出现不良反应类型个体比例。一个反应如果它首次发生或当基线评价后接受治疗时恶化被认为是治疗出现不良反应。

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

6.2 不良反应导致停药
在安慰剂-对照试验有纤维肌痛患者，由于不良反应提早停用，100 mg/day Savella治疗患者占23%,  of 用Savella治疗患者200 mg/day为26%，与之比较用安慰剂治疗患者为12%。Savella治疗组中≥ 1%患者因不良反应导致撤药和发生率大于安慰剂治疗组为恶心(米那普仑6%，安慰剂1%)，心悸(米那普仑3%，安慰剂1%)，头痛(米那普仑2%，安慰剂0%)，便秘(米那普仑1%，安慰剂0%)，心率增加(米那普仑1%，安慰剂0%)，多汗(米那普仑1%，安慰剂0%)，呕吐(米那普仑1%，安慰剂0%)，和眩晕(米那普仑1%和安慰剂0.5%)。由于不良反应停药用Savella治疗患者200 mg/day比较Savella 100 mg/day一般更常见。

6.3 最常见不良反应
安慰剂-对照在临床试验中纤维肌痛患者试验中最频发生不良反应是恶心。最常见不良反应(发生率≥ 5%和2倍于安慰剂)用Savella治疗患者为便秘，潮热，多汗，呕吐，心悸，心率增加，口干，和高血压。

表2 列出用Savella或100或200 mg/day治疗患者发生至少2%和发生率大于安慰剂所有不良反应。
 

*** 体重变化
安慰剂-对照纤维肌痛临床试验中，用Savella治疗患者达3个月，Savella 100 mg/day和Savella 200 mg/day治疗两组均经受平均体重减轻约0.8 kg，与之比较安慰剂-治疗患者平均体重减轻约0.2 kg。

6.5 男性中泌尿生殖器的不良反应
在安慰剂-对照纤维肌痛研究中，观察到以下与泌尿生殖器系统相关治疗出现不良反应，用Savella治疗患者至少2%男性，和发生率大于安慰剂-治疗男性患者是：排尿困难，射精障碍、勃起功能障碍、射精失败、性欲减退、前列腺炎、阴囊痛、睾丸痛、睾丸肿、尿急、尿潴留、尿道痛、和尿流量减低。

6.6 在纤维肌痛中Savella的临床试验期间观察到的其它不良反应
以下是从1824例纤维肌痛用Savella治疗患者为期68周报道常见的列表(在至少1 / 100患者在一个或更多的场合出现)治疗出现不良反应。列出不包括表2中早已列出的那些事件，哪些事件离药物原因遥远，哪些事件是如此一般不含信息，和哪些事件只报道1次实际上没有很大概率危及生命。

不良反应按机体系统分类并以频数降次序列出。重大临床重要性不良反应在警告和注意事项节(5)中描述。

胃肠道疾患 ― 腹泻，消化不良，胃食道回流病，胃肠气胀，腹胀
一般疾患 ― 疲劳，外周性水肿，易激惹，发热
感染 ― 泌尿道感染，膀胱炎
损伤，中毒，和程序性并发症 ― 挫伤，倒下
调查 ― 体重减轻或增加
代谢和营养疾患 ― 高胆固醇血症
神经系统疾患 ― 嗜睡，味觉障碍
精神疾患 ― 抑郁，应激
皮肤疾患 ― 夜汗

6.7 上市后自发报告
来自世界范围接受Savella的自发报告以确定以下另外不良反应。因为严重性，报告频数，或与Savella潜在因果联系的联合选择将这些不良反应列入。然而，因为这些不良反应是来源于不确定大小人群自愿报告的，不是总能可靠估算其频数或确定药物暴露的因果相互关系。这些事件包括：

血液和淋巴系统疾患 ― 白细胞减少, 中性粒细胞减少, 血小板减少
心脏疾患 ― 室上性心动过速
眼疾患 ― 调节病症
内分泌疾患 ― 高催乳素血症
肝胆疾患 ― 肝炎
代谢和营养疾患 ― 厌食，低钠血症
肌肉骨骼和结缔组织疾患 ― 横纹肌溶解
神经系统疾患 ― 抽搐(包括癫痫大发作)，意识丧失，帕金森病
精神病学的疾患 ― 谵妄，幻觉
肾和泌尿疾患 ― 急性肾衰
生殖系统和乳腺疾患 ― 乳漏
皮肤疾患 ― 多形性红斑, 史-约(stevens johnson)综合征
血管疾患 ― 高血压危象

7 药物相互作用
米那普仑经历最小的CYP450相关代谢, 大多数剂量以未变化在尿中排泄(55%)，和与血浆蛋白结合低(13%)。在体外和体内研究显示Savella不可能涉及临床上有意义的药代动力学药物相互作用[见在特殊人群中药代动力学(12.4)]。

7.1 单胺氧化酶抑制剂
[见禁忌证(4.1)]

7.2 5-羟色胺能药物
由于SNRIs和SSRIs，包括Savella的作用机制，和对5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS) – 样反应的潜能，当Savella与可能影响5-羟色胺神经递质系统的其它药物同时给药时建议谨慎。这包括例如曲坦类，锂，色氨酸，抗精神病药和多巴胺拮抗剂等药物。

Savella与其它的5-羟色胺再摄取抑制剂同时给药可能通过5-羟色胺能作用导致高血压和冠状动脉血管收缩。不建议Savella与其它SSRIs，SNRIs，或色氨酸同时使用[见警告和注意事项(5.2)]。

7.3 曲坦类[Triptans]
使用一种SSRI和一种曲坦类上市后5-羟色胺综合征报告罕见。如同时Savella与一种曲坦类用治疗临床上是有理由的，建议小心观察患者，尤其是治疗开始和剂量增加期间[见警告和注意事项(5.2)]。

7.4 儿茶酚胺类[Catecholamines]
Savella抑制去甲肾上腺素的再摄取。所以， Savella与肾上腺素和去甲肾上腺素的同时使用可能伴随阵发性高血压和可能的心律失常[见警告和注意事项– 对血压的影响(5.3)和对心率的影响(5.4)]。

7.5 CNS-活性药物
由于Savella的原发性CNS作用，当与其它中枢作用药物联用时应谨慎使用，包括那些有相似作用机制。

氯米帕明：在一项药物-药物相互作用研究中，从氯米帕明[clomipramine]转用至Savella患者中观察到欣快症和体位性低血压增加。

7.6 临床上重要相互作用与选择心血管药物
地高辛： Savella与地高辛同时使用可能伴随不良血流动力学作用的增强。与静脉给予地高辛[digoxin](1 mg)联合治疗曾报道体位性低血压和心动过速。应避免Savella和静脉地高辛同时给药[见警告和注意事项(5.3, 5.4)]。

可乐定：因为Savella抑制去甲肾上腺素再摄取，与可乐定[clonidine]同时给药可能抑制可乐定的抗-高血压作用。

8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在大鼠在剂量5 mg/kg/day(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的0.25倍)米那普仑增加子宫内死胎的发生率。在器官形成期米那普仑给予小鼠和兔不导致胚胎毒性或在小鼠中剂量高达125 mg/kg/day(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的3倍)和兔中达60 mg/kg/day(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的6倍)。在兔中在器官形成期给予米那普仑15 mg/kg/day骨骼变异，额外单肋的发生率增加。

在妊娠妇女中无适当和对照良好的研究。妊娠期间只有潜在获益合理地胜过对胎儿潜在风险才应使用Savella。

医生被告知建议妊娠患者用Savella纳入Savella妊娠注册提供关于暴露于Savella妊娠期间信息。

非致畸胎效应 新生儿在妊娠末三个月后期暴露于5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂曾发生合并症需要延长住院，呼吸支持，和管喂养。这类并发症分娩后立即出现。被报道的临床发现有包括呼吸窘迫、紫绀、无呼吸、癫痫发作、温度不稳定性、喂食困难、呕吐、低血糖、肌张力减退、肌张力过高、反射亢进、震颤、神经过敏、易激惹、和持续哭闹。这些特点或与这些类别药物的直接毒性效应一致或者可能是药物停药综合征。应注意到有些病例，临床相与5-羟色胺综合征一致[见警告和注意事项(5.2)]。

大鼠中，当怀孕后期被口服给予米那普仑在剂量5 mg/kg/day(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day约0.2倍)大鼠产后第4天观察到幼崽体重和生存能力减低。对母体和子代无效应剂量为2.5 mg/kg/day (基于体表面积mg/m2 最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的约0.1倍)。

8.2 分娩和生产
米那普仑对分娩和生产的影响不知道。不推荐分娩和生产期间使用Savella。

8.3 哺乳母亲
在哺乳母亲中无适当和对照良好的研究。不知道米那普仑是否排泄在人乳汁。在动物中研究曾显示米那普仑或其代谢物被排泄在乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳中和因为哺乳婴儿来自米那普仑潜在严重不良反应，应做出决策是否停止药物，考虑药物对母亲的重要性。因为不知道在婴儿中Savella的安全性，不推荐哺乳是用Savella。

8.4 儿童使用
尚未确定Savella在低于17岁纤维肌痛儿童人群中的安全性和有效性[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]. 不推荐在儿童患者中使用Savella。

8.5 老年人使用
Savella的对照临床研究中，402例患者是60岁或以上，和观察到这些患者和较年轻患者间安全性和有效性无总体差异。从通过肾优势来写未变化米那普仑的观点和在老年人使用Savella前应应考虑预期随年龄肾功能减低[见剂量和给药方法(2.2)]。

SNRIs，SSRIs，和Savella，在老年患者中曾伴随临床上有意义的低钠血症病例，可能对这个不良事件风险更大[见警告和注意事项(5.8)]。

9 药物滥用和依赖性
9.1 受控物质
米那普仑不是受控物质。

9.2 滥用
在动物或人研究中米那普仑不产生行为征象指示滥用潜能。

9.3 依赖性
米那普仑产生身体依赖性，因相似于其它SNRIs和SSRIs，出现药物停药后出现撤药症状的证据。这些撤药症状可能严重。因此，在延长使用后应逐渐减小和不要突然停止Savella。[见节5.7用Savella治疗的停药]。

10 药物过量
在人中用Savella过量临床经验有限。在临床试验中，急性单独摄入至1000 mg病例或与其它药物联用，无致死报道。

在上市后经验，曾报道急性过量主要涉及多种药物致命结局但也有只用Savella。最常见征象和症状包括增加血压，心-呼吸停止，意识水平变化(范围从嗜睡只昏迷)，错乱状态，眩晕，和肝酶增加。

过量的处理
对Savella无专门的解毒剂，但如跟着发生5-羟色胺综合征，可考虑专门治疗(例如用塞庚啶[cyproheptadine]和/或控制温度)。在急性过量情况，治疗应由任何药物过量应用的哪些一般措施组成。

应确保适当气道通畅，给氧和通气和应监查心脏节律和生命征象。不推荐诱导呕吐。用大孔口胃管洗胃注意适当保护呼吸道，需要时，在摄入后或有症状患者有指针立即进行，因为对Savella无专门解毒剂，对经受Savella过量患者应尽可能立即考虑对症医护和洗胃治疗和活性碳。

由于本药分布容积巨大，强力利尿，透析，血液灌流，和换血疗法可能无益。

在处理过量中，应考虑涉及多种药物的可能性。医生应与毒物控制中心联系为治疗任何过量的另外信息。美国医师桌上手册(PDR)中可找到联系电话。

11 一般描述
米那普仑盐酸盐是一种选择性去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂；它抑制去甲肾上腺素摄取强于5-羟色胺。是有化学名:(±)-[1R(S),2S(R)]-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1- phenylcyclopropanecarboxamide盐酸盐消旋混合物。结构式为：

 
米那普仑盐酸盐是一种白至淡白色结晶粉，熔点179°C。易溶于水，甲醇，乙醇，氯仿，和二氯甲烷和略溶于乙醚。经验式C15H23ClN2O和分子量282.8 g/mol。

为口服给药可得到Savella薄膜包衣片含12.5 mg，25 mg, 50 mg，和100 mg米那普仑盐酸盐。每片还含磷酸氢钙，聚乙烯吡啶酮，羧甲基纤维素钙，胶态二氧化硅，硬脂酸镁，和滑石粉作为无活性成分。另外，薄膜衣还存在以下无活性成分组分：
12.5 mg：FD&C 蓝色 #2 铝色淀，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛
25 mg：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛
50 mg：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛
100 mg：FD&C红#40 铝色淀，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛

12 临床药理学
12.1 作用机制
米那普仑的中枢疼痛抑制作用确切作用机制和在人中改善纤维肌痛症状的能力尚未知。临床前研究曾显示米那普仑是一种神经元去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取强抑制剂；在体外米那普仑抑制去甲肾上腺素摄取 比5-羟色胺强度约更高3-倍，对多巴胺或其它神经递质的摄取无直接影响。米那普仑在体外对5-羟色胺能(5-HT1-7)，α-和β-肾上腺能，毒蕈硷(M1-5)，组胺(H1-4)，多巴胺(D1-5)，鸦片，苯二氮卓，和γ-氨基丁酸(GABA)受体无明显亲和力。在这些受体处的药理学活性被假设是伴随各种抗胆碱能，镇静，和心血管效应与其它精神病治疗药物所见。米那普仑对Ca++，K+，Na+和Cl– 通道无明显亲和力而且不抑制人单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)或胆碱酯酶活性。

12.2 药效学
心血管 电生理学―在一项双盲安慰剂-和阳性对照平行研究在88例健康受试者用600 mg/day Savella(为纤维肌痛推荐治疗剂量3至6倍)测定Savella对QTcF间期的影响。基线和安慰剂校正后，最大平均QTcF变化为8 ms(2-侧90% CI，3 - 12 ms)。考虑这个增加无临床意义。

12.3 药代动力学
口服给药后米那普仑很好吸收，绝对生物利用度约85%至90%。治疗剂量范围内对米那普仑暴露成正比例增加。尿中主要为未变化排泄(55%)和末端消除半衰期约6至8小时。36至48小时内达到稳态水平并从单次给药数据可预测，活性对映体，d-米那普仑，消除半衰期(8-10小时)比l-对映体(4-6小时)较长。对映体间无内转换。

吸收和分布 口服给药后Savella被吸收给药后2至4小时内达到最高浓度(Cmax)。Savella的吸收不受食物影响。绝对生物利用度约85%至90%。健康受试者单次静脉给药后米那普仑平均分布容积是约400 L。血浆淡白结合是13%。

代谢和消除 米那普仑及其代谢物主要通过肾排泄。口服给予14C-米那普仑盐酸盐后，约55%剂量在尿中以未变化米那普仑排泄(24%为l-米那普仑和31%为d-米那普仑)。l?米那普仑甲酰-O-葡萄糖苷酸是尿中主要代谢物而占剂量的约17%；在尿中排泄约2%剂量以d?米那普仑甲酰-O-葡萄糖苷酸。在尿中排泄约8%剂量为N-去乙基米那普仑代谢物。

12.4 在特殊人群中药代动力学
肾损伤―在单次口服给予50 mg Savella至有轻度(肌酐清除率[CLcr] 50-80 mL/min)，中度(CLcr 30-49 mL/min)，和严重(CLcr 5-29 mL/min)肾损伤受试者和至健康受试者(CLcr > 80 mL/min)后评价米那普仑的药代动力学。在有轻度，中度，和严重肾损伤受试者与健康受试者比较，平均AUC0-∞分别增加16%，52%，和199%，而末端消除半衰期分别增加38%，41%，和122%。

对有轻度肾损伤患者无需调整剂量。有中度肾损伤患者应小心对待。严重肾损伤患者需调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

肝损伤―在单次口服给予50 mg Savella至有轻度(Child-Pugh A)，中度(Child-Pugh B)，和严重(Child-Pugh C)肝损伤受试者和至健康受试者后评价米那普仑的药代动力学。健康受试者和有轻和中度肝损伤受试者中AUC0-∞和T?相似。然而，严重肝损伤受试者比健康受试者AUC0-∞较高31%和T?较高55%。有严重肝损伤患者中应谨慎对待。

老年人―老年(> 65随)受试者与年轻受试者比较由于肾功能年龄-相关减低，米那普仑Cmax和AUC参数约较高30%。无需根据年龄调整剂量除非肾功能被严重损伤[见剂量和给药方法(2.2)]。

性别―女性受试者与男性受试者比较米那普仑的Cmax和AUC参数约较高20%。无需根据性别调整剂量。

药物-药物相互作用

在体外研究

一般说来，米那普仑，在浓度为临床试验中得到的至少25倍时，不抑制人CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，和CYP3A4或诱导人CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4/5酶系统，表明与被这些酶代谢的药物相互作用的潜能低。

在体外研究曾显示米那普仑被人肝微粒体和肝细胞生物转化率低。米那普仑与表达人CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，和CYP3A4同工酶-cDNA培育后也观察到低生物转化。

体内研究

在本节中描述的药物相互作用研究是在健康成年受试者中进行的。

卡马西平―Savella(100 mg/day)和卡马西平[carbamazepine](200 mg 1天2次)同时给药后米那普仑的药代动力学无临床上有意义的变化。与Savella同时给药，未观察到卡马西平或其环氧化物代谢物的药代动力学由此的变化。

氯米帕明―从氯米帕明(75 mg 1天1次)转用米那普仑(100 mg/day)无清洗期不导致米那普仑的药代动力学临床上有意义的变化。因为从氯米帕明转用至米那普仑后观察到不良事件增加(如欣快症和体位性低血压)，建议在转用治疗期间监视患者。

地高辛―健康受试者多次给药Savella(200 mg/day)和地高辛(0.2 mg/day胶囊剂)间无药代动力学相互作用。

氟西汀―从氟西汀[fluoxetine](20 mg 1天1次)，一种CYP2D6的强抑制剂和CYP2C19的中度抑制剂，转用至米那普仑(100 mg/day)无清洗期不影响米那普仑的药代动力学。

锂―多次给予Savella(100 mg/day)不影响锂[lithium]的药代动力学。

劳拉西泮―单剂量给予Savella(50 mg)和劳拉西泮[lorazepam](1.5 mg)间无药代动力学相互作用。

华法林―稳态米那普仑(200 mg/day)不影响单剂量25 mg华法林后R-华法林[warfarin]和S-华法林的药代动力学或药效学(当通过测量凝血酶原INR评估)。Savella的药代动力学不受华法林影响。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，和生育力损伤

癌发生 与膳食给予米那普仑至大鼠剂量50 mg/kg/day(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的2倍)共2年引起雄性中甲状腺C-细胞腺瘤和合并腺瘤及癌发生率统计显著增加。在Tg.rasH2小鼠中进行致癌性研究共6个月，在经口灌胃剂量达125 mg/kg/day。在Tg.rasH2小鼠中任何试验剂量米那普仑不诱发肿瘤。

突变发生在体外细菌回复突变试验(Ames test)或在L5178Y TK +/- 小鼠淋巴瘤淋巴瘤正向突变试验米那普仑没有致突变性。在体外染色体致畸变试验，在人淋巴细胞，或在体内小鼠微核分析中米那普仑也不是致染色体断裂的。

生育力的损伤虽然给予那普仑至雄性和雌性大鼠在剂量至80 mg/kg/day(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的4倍)对交配或生育力无统计意义影响，根据体表面积在临床有意义的剂量生育力指数有明显剂量-相关减低。

13.2 动物毒理学和药理学肝效应

慢性(2-年)给予米那普仑至大鼠15 mg/kg(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的0.6倍)和较高剂量显示雄性大鼠肝小叶中心空泡形成发生率增加和雄性和雌性大鼠嗜酸性病灶肝酶缺乏任何变化。发现的临床意义不知道。灵长类慢性(1-年)给予剂量至25 mg/kg(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的2倍)未显示相似肝变化证据。

眼效应

慢性(2-年)给予米那普仑至大鼠15 mg/kg(基于体表面积mg/m2为最大推荐人用剂量[MRHD]200 mg/day的0.6倍)和较高剂量显示眼角膜炎发生率的增加。在大鼠和灵长类1年研究未显示此反应。

14 临床研究

纤维肌痛的处理

在2项双盲，安慰剂-对照，多中心研究在成年患者(18-74岁)中确定Savella对纤维肌痛的处理的疗效。纳入患者符合美国风湿病学院(ACR)对纤维肌痛标准(3个月广泛的疼痛史和疼痛在18个指定痛点部位的11个或更多)。约35%患者有抑郁史。研究1时间是6个月和研究2时间为3个月。

用Savella治疗比用安慰剂更大比例患者经受疼痛从基线同时减轻至少30%(VAS)和还被自身根据患者全面评估(PGIC)计分为很大改善或非常大改善。此外，用Savella治疗患者更大比例患者符合治疗反应标准，当用组合终点测量同时评价疼痛改善(VAS)，身体功能(SF-36 PCS)，和患者全面评估(PGIC)，纤维肌痛当与安慰剂比较。

研究1：这个6-个月研究比较Savella总每天剂量100 mg和200 mg与安慰剂。被纳入患者有最小平均基线疼痛评分≥ 50 mm在一个100 mm视力类比评分(VAS)范围从0(“无疼痛”)至100(“疼痛可能最坏”)。在本试验中平均基线疼痛评分为69。图1中总结了研究1疗效结果。

图1显示从基线至3-个月时间点疼痛达到各种程度的改善患者的比例和患者计分自身当前全面改善(PGIC评分1或2)。未完成3-个月评估患者被评估为0%改善。在Savella治疗组与安慰剂组中患者比较，经受疼痛从基线减轻至少30% (VAS)和自身认为全面改善(PGIC) 的患者更多。用Savella 200 mg/day治疗没有比用Savella 100 mg/day治疗赋予更大效应。

图1: 研究1―达到各种水平疼痛缓解与PGIC当前计分很大改善或非常大改善的患者

 
研究2：这个3-个月研究比较总每天剂量Savella 100 mg和200 mg与安慰剂。被纳入患者有最小平均基线疼痛评分≥ 40 mm在一个100- mm VAS范围从0(“无疼痛”)至100(“疼痛可能最坏”)。在本试验中平均基线疼痛评分为 65。图2中总结研究2疗效结果。

图2显示从基线至3-个月时间点疼痛达到各种程度的改善患者的比例和患者计分自身当前全面改善(PGIC评分1或2). 未完成3-个月评估患者被评估为0%改善。Savella治疗组经受疼痛从基线减轻至少30% (VAS)和自身认为全面改善(PGIC)患者比安慰剂组更多。用Savella 200 mg/day治疗未提供比Savella 100 mg/day更多效益。

图2：患者达到各种水平疼痛缓解与当前计分PGIC很大或非常大改善― 研究2

 
在两项研究中，某些患者早在治疗第1周疼痛减轻用稳定剂量Savella持续研究始终将他们划分为全身“很大”或“非常大”改善。