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骨关节炎是一种常见疼痛情况，发生率每年1%和影响大多数超过55岁的人。本杂志的这期发表的一项验证概念[proof-of-concept]，2期研究，Lane及其同事[1
报道用一种中和人源化单克隆抗体(tanezumab)阻断神经生长因子的活性可缓解来自骨关节炎的疼痛 。这个发现提出用中和抗体的可能性在理论上，与类风湿样关节炎患者使用抗体针对肿瘤坏死因子(TNF)相似。但是，Lane等文章的讨论节内论及3期研究最近结果，表明虽然tanezumab有镇痛疗效，在某些接治疗者的关节失效[joint failure]。因此，在美国食品和药品监督管理局(FDA)要求下，许多用tanezumab 临床试验已被暂停。
神经生长因子通过两种不同类型的高亲和力细胞表面受体起作用：原肌球蛋白-相关激酶A(TrkA) — 一种酪氨酸激酶 —和p75，TNF-受体家族的一个成员。虽然有证据p75在涉及神经损伤(所谓神经病理性疼痛)疼痛综合征有作用。这个受体在炎性疼痛中的作用似乎不如TrkA重要[2,3]。
神经生长因子，一种二聚体分子，通过使两个TrkA受体分子的二聚化激活TrkA，导致它们自身磷酸化作用和启动下游调节事件的级联反应。人和小鼠掩蔽[harboring]TrkA基因丧失功能(通过TrkA信号沉默[mute]突变)丧失感觉和交感神经元(和疼痛感觉) — 显示神经生长因子在支持这些神经元生存中有重要营养作用。表达TrkA细胞类型包括不仅是外周感觉神经元而且还有小组中枢神经系统神经元[4]。
有兴趣的是，非神经元细胞，包括巨噬细胞和单核细胞，也表达TrkA。这些细胞上TrkA的激活导致释放敏化感觉神经元和改变疼痛阈值的介质[5]。但是，大量证据支持神经生长因子通过TrkA-介导外周神经元敏化在改变疼痛阈值的作用。
神经生长因子在支持感觉神经元的发育 — 尤其是那些涉及感觉组织损伤(痛受器細胞[nociceptors]) —和在改变疼痛阈值两方面作用的证据已积累半个多世纪。1964年，Levi-Montalcini 用抗血清至神经生长因子活性研究培养中神经元生存[6]。25年后，在动物模型中报道抗血清中和神经生长因子镇痛效应[7]。啮齿类中几篇文章显示神经生长因子痛觉过敏性[hyperalgesic properties][8,9]。显示中和分子(可溶性TrkA融合蛋白)精确特异性对神经生长因子有强镇痛活性，提供开放阻断神经生长因子抗体的理由[10]。
神经生长因子基础研究，与单克隆抗体发展的结合和应用重组DNA技术人源化抗体，已产生为人类使用的药物具有对阿司匹林杨药物或鸦片类没有反应疼痛的镇痛效力。的确，使用对神经生长因子中和抗体已显示被动免疫作用似乎为骨关节炎提供一种有效的镇痛治疗，但是，伴关节破坏风险，已经导致暂停许多涉及tanezumab临床研究。很可能限制这种疼痛缓解方法的临床应用。
用tanezumab注意到的副作用包括有些感觉异常和头痛。但最棘手的问题 — 在3期研究已出现和已导致FDA将3期研究和其它2项tanezumab研究暂停 — 已是关节失效[joint failure]，最大可能是缺乏关节疼痛关节过度磨损和撕裂所致。疼痛在避免自我损害中起重要作用，但慢性炎症疼痛曾普遍认为是完全不合要求的。Lane等研究提示骨关节炎患者中完全萃灭疼痛不一定是好事。
This article (10.1056/NEJMe1004416) was published on September 29, 2010, at NEJM.org.
Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this article at NEJM.org.
Source Information
From the Wolfson Institute for Biomedical Research, University College, University of London, London.
1. Lane NE, Schnitzer TJ, Birbara CA, et al. Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2010;363:1521-31.
2. Obata K, Katsura H, Sakurai J, et al. Suppression of the p75 neurotrophin receptor in uninjured sensory neurons reduces neuropathic pain after nerve injury. J Neurosci 2006;26:11974-86.
3. Bergmann I, Reiter R, Toyka KV, Koltzenburg M. Nerve growth factor evokes hyperalgesia in mice lacking the low-affinity neurotrophin receptor p75. Neurosci Lett 1998;255:87-90.
4. Holtzman DM, Kilbridge J, Li Y, et al. TrkA expression in the CNS: evidence for the existence of several novel NGF-responsive CNS neurons. J Neurosci 1995;15:1567-76.
5. Lewin GR, Rueff A, Mendell LM. Peripheral and central mechanisms of NGF-induced hyperalgesia. Eur J Neurosci 1994;6: 1903-12.
6. Levi-Montalcini R. Growth control of nerve cells by a protein factor and its antiserum: discovery of this factor may provide new leads to understanding of some neurogenetic processes. Science 1964;143:105-10.
7. Urschel BA, Brown PN, Hulsebosch CE. Differential effects on sensory nerve processes and behavioral alterations in the rat after treatment with antibodies to nerve growth factor. Exp Neurol 1991;114:44-52.
8. Taiwo YO, Levine JD, Burch RM, Woo JE, Mobley WC. Hyperalgesia induced in the rat by the amino-terminal octapeptide of nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88: 5144-8.
9. Hefti FF, Rosenthal A, Walicke PA, et al. Novel class of pain drugs based on antagonism of NGF. Trends Pharmacol Sci 2006;27:85-91.
10. McMahon SB, Bennett DL, Priestley JV, Shelton DL. The biological effects of endogenous nerve growth factor on adult sensory neurons revealed by a trkA-IgG fusion molecule. Nat Med 1995;1:774-80.
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