FDA 2010年11月15日批准Halaven(eribulin mesylate)注射剂 – 以前名E7389 批准日期：2010年11月15日；公司：Eisai Co., Ltd. 2010年11月15日批准Halaven(eribulin mesylate)治疗转移乳癌患者对其晚期疾病曾接受至少2种既往化疗方案。 根据美国国家癌症研究所，乳癌是妇女中第二位领先的癌死亡相关原因。本年度，估计207,090妇女将被诊断有乳癌，而39,840妇女将死于该疾病。 Halaven是来自海海绵Halichondria okadai化疗活性化合物的一种合成形式。这种可注射的治疗是一种微管抑制剂，被认为通过抑制癌细胞生长起作用。接受Halaven前，患者应曾对早期或晚期乳癌接受既往基于蒽环类[anthracycline]-和紫杉烷类[taxane]-化疗。 在一项762例转移乳癌妇女对晚期疾病曾接受至少2种既往化疗方案的单独研究中确定Halaven的安全性和有效性。患者被随机赋予接受治疗用或者Halaven或被他们的肿瘤学家选择的不同的一种单药治疗。 研究被设计成测量当这种治疗开始直至患者死亡时间的长度(总生存)。接受Halaven患者中位总生存是13.1个月，与之比较接受某种单药治疗为10.6个月。 FDA的药物评价和研究中心所属肿瘤药我产品室主任Richard Pazdur, M.D.,说：“对早已接受其它治疗有侵袭型晚期乳癌妇女，治疗选择很有限。”“Halaven显示明确的生存效益和对妇女是一种重要的新选择。” 用Halaven治疗妇女报道的最常见副作用包括感染斗争中白细胞减少(中性粒细胞减少)，贫血，白血细胞数减少(白细胞减少症)，毛发脱落(脱发)，疲劳，恶心，软弱(虚弱), 神经损伤(周围神经病变)，和便秘。 FDA-批准用于治疗晚期，难治性乳癌的其它治疗包括Xeloda(卡培他滨[capecitabine])对紫杉醇[paclitaxel]和蒽环类-含化疗耐药乳癌患者；Ixempra(伊沙匹隆[ixabepilone])对蒽环类，紫杉烷类和Xeloda失败后晚期疾病患者；和Ixempra加Xeloda对基于蒽环类-和紫杉烷类化疗失败后晚期疾病患者。 HALAVEN(eribulin mesylate)注射剂完整处方资料 适应证和用途 （1）HALAVEN是一种微管抑制剂适用于转移乳癌患者的治疗，患者为转移疾病治疗既往接受至少两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类或者辅助或转移情况(1)， 剂量和给药方法 （1）给予1.4 mg/m2 静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天和第8 天(2.1)。 （2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。 （3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3)。 剂型和规格 静脉给药。Eribulin mesylate注射剂。1 mg每2 mL(0.5 mg每mL)(3)。 禁忌证 无。 警告和注意事项 （1）中性粒细胞减少：监测外周血细胞计数和如适当调整剂量(2.2, 5.1, 6)。 （2）周围神经病变：监查神经病变征象。用延迟和调整剂量处理 (2.2, 5.2, 6)。 （3）在妊娠中使用：当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害(5.3) (8.1)。 （4）QT延长：在有充血性心衰，心动过缓，已知延长QT间期药物，和电解质异常患者中监视QT间期延长。避免在患者有先天性长QT综合征(5.4). 不良反应 最常见不良反应(发生率≥25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘(6)。 特殊人群中的使用 （1）哺乳母亲：终止药物或哺乳，考虑药物对母亲的重要性(8.3)。 （2）肝受损：对轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受损患者建议较低起始量。未研究严重肝受损(Child-Pugh C)患者(8.6)。 （3）肾受损：对中度(CrCl 30-50 mL/min)肾受损患者建议较低起始量。未研究严重(CrCl < 30 mL/min)肾受损患者(8.7)。 完整处方资料 一般描述 HALAVEN(eribulin mesylate)注射剂是一种非-紫杉烷类微管动力学抑制剂。Eribulin mesylate是一种从海绵Halichondria okadai分离的产物，halichondrin B的合成类似物。eribulin mesylate的化学名是11,15:18,21:24,28Triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pyrano[4,3b][1,4]dioxacyclopentacosin-5(4H)-one,-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]hexacosahydro-3methoxy-26-methyl- 20,27-bis (methylene)-, (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-, methanesulfonate (盐)。分子量826.0(游离碱729.9)。经验式是C40H59NO11?CH4O3S。Eribulin mesylate 结构式如下： 14 临床研究 研究1是762例转移乳癌接受至少种化疗方案为转移疾病治疗和其末次化疗方案6个月内经受疾病进展患者的一项开放，随机化，多中心试验。要求患者接受既往基于蒽环类-和紫杉烷类-化疗为辅助或转移疾病。患者被随机化(2:1)接受HALAVEN(n=508)或一种随机化前被选定单药治疗(对照组, n=254)。按地理区域，HER2/neu状态，和既往卡培他滨暴露被随机化分层。在21天疗程的第1和第8天给予HALAVEN剂量1.4 mg/m2。HALAVEN-治疗患者接受中位5个疗程(范围：1至23疗程)治疗。 对照组治疗由97%化疗(26%长春瑞滨[vinorelbine]，18%吉西他滨[gemcitabine]，18%卡培他滨，16%紫杉烷类，9%蒽环类，10%其它化疗)，和3%激素治疗组成。主要有效性结局是总生存。 患者人口统计和基线特征治疗组间有可比性。中位年龄为55岁(范围：27至85岁)和92%是白人。64%患者被纳入北美/西欧/澳大利亚，25%在东欧/俄罗斯，和11%在拉丁美洲南非。91%患者有基线ECOG体能状态0或1。肿瘤预后特征，包括雌激素受体状态(阳性：67%，阴性：28%)，孕激素受体状态(阳性：49%，阴性：39%)，HER2/neu受体状态(阳性：16%，阴性：74%)，三阴状态(ER-，PR-，HER2/neu-：19%)，内脏疾病的存在(82%，包括60%肝和38%肺)和骨疾病(61%)，和转移部位数(大于两个：50%)，HALAVEN和对照组也是相似。在两组中患者接受中位4种既往化疗方案。 在研究1中，观察到随机化至HALAVEN组患者与对照组(见表3)比较总生存统计显著改善。一个更新，非计划生存分析，进行当已观察到77%事件(见图1)，与主要分析一致。在随机化至HALAVEN患者中，按照RECIST标准客观反应率为11%(95% CI：8.6%，14.3%)和中位反应时间为4.2个月(95% CI：3.8，5.0个月)。