英文名称：Nizofenone

英文同义词：Ekonal

中文名称：富马酸尼唑苯酮

中文同义词：2′-氯-2-(2-二乙胺甲基-1-咪唑基)-5-硝基二苯酮富马酸盐

大类：神经系统药物

小类：脑代谢及循环改善药

作用特点与适应症：本品对局部及全脑缺血再供血模型，缺氧模型有延长动物生存时间作用，表明本品具有改善脑功能和缩小脑栓塞病灶效果。

药理作用：本品为新型咪唑类脑缺血性疾病改善药。(1)脑功能改善作用。(2)对脑梗塞形成的抑制作用。(3)抗缺氧作用。(4)抗过氧化作用。

适应症：蛛网膜下腔出血急性期(轻至中度)缺血所致脑障碍的改善。

用法用量：静脉滴注，通常成人每次5～10mg，3次/d，加入输液中静滴。原则上于发病1周后开始给药连续2周。

不良反应：不良反应出现率为11.6%(78/670)。(1)神经系统：偶见意识低下(3.9%)、欲睡(1.2%)、镇静、不稳定、偏瘫。(2)呼吸系统：偶见舌根下垂，随后见呼吸抑制(1.6%)。(3)循环系统：偶见血压下降。(4)血液系统：偶见贫血、血小板减少。(5)肝脏：偶见肝功能检查值异常(SGOT、SGPT上升等，4.0%)。(6)肾脏：偶见肾功能检查值异常(血尿素氮、肌酸酐上升等，0.9%)。

注意事项：(1)禁用于重症(Hunt分级4～5级)病人。(2)老年病人易发生意识低下，出现时应减量。动物实验见胎仔死亡率增加、妊娠期延长和新生动物生存率降低，故孕妇应权衡利弊慎用，动物实验见向母乳移行。小儿用药的安全性尚未确立。(3)本品有镇静作用，故必须注意观察意识水平的变化，于给药时注意病人呼吸。(4)饮酒或并用巴比妥类中枢抑制药可增强中枢抑制作用，不得已并用时应慎重。贮存：避光室温保存。

name:Nizofenone fumarate, Y-9179, Ekonal

Classification I:Nervous system drug
 
Classification II:Brain metabolism and circulation improving agent

Systematic name:1-[2-(2-Chlorobenzoyl)-4-nitrophenyl]-2-(diethylaminomethyl)imidazole fumarate; (2-Chlorophenyl)[2-[2-[(diethylamino)methyl]-1H-imidazol-1-yl]-5-nitrophenyl]methanone fumarate; 2'-Chloro-3-[2-[(diethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-5-nitrobenzophenone fumara

use:Cognition Disorders, Treatment of, NEUROLOGIC DRUGS

Melting range:156-160℃

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原产地英文商品名:
EKONAL(エコナール)5mg/2ml/vial 10vials/box
原产地英文药品名:
NIZOFENONE FUMARATE
原产地英文化合物名称:
(2-Chlorophenyl)[2-[2-[(diethylamino)methyl]-1H-imidazol-1-yl]-5-nitrophenyl]methanone fumarate
中文参考商品译名:
EKONAL(エコナール)5毫克/2毫升/瓶 10瓶/盒
中文参考药品译名:
富马酸尼唑苯酮
中文参考化合物名称:
2′-氯-2-(2-二乙胺甲基-1-咪唑基)-5-硝基二苯酮富马酸盐
生产厂家中文参考译名:
田辺三菱製薬
生产厂家英文名:
Tanabe mitubishi

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本品由日本Welfide公司研制开发，1988年在日本上市。1991年由Han all公司在韩国上市。富马酸尼唑苯酮是国家级化学医药推荐药品。本品为新型咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能。动物实验还表明，本品可显著地延长缺血或缺氧条件下脑细胞的生存时间，从而改善脑细胞在缺氧后引起的一系列症状。
小鼠静注C14标记本品5mg/kg时，组织中放射性浓度以肝为最高，肺、肾和肾上腺也有较高浓度。大鼠静注同量时肺和肾上腺浓度最高，其次为肝和肾。两种动物静注后，放射性都从组织中迅速消失，给药后24h，仅肝中可检出少许放射性。大鼠静注C14标记本品5mg/kg，1次/d，不超过7d。最后一次注射后48h，仅肝与肺中检出明显的放射性。小鼠、大鼠、豚鼠和兔静注14C标记本品5mg/kg时，给药后4d内随尿分别排泄给予的放射性27.3%、10.6%、33.4%和60.5%，随粪排泄65.9%、83.2%、56.7%

*エコナール点滴静注液5mg

商標名

*EKONAL INTRAVENOUS INFUSION 5mg

組成

有効成分〔1管(2mL)中〕

ニゾフェノンフマル酸塩　5mg

添加物〔1管(2mL)中〕

ポリソルベート80　2mg，ブドウ糖　100mg，塩酸　適量，水酸化ナトリウム　適量

性状

性状・剤形

無色～微黄色澄明・液・水性・注射剤

pH

3.0～4.0

浸透圧比

0.9～1.2（生理食塩液に対する比）

一般的名称

ニゾフェノンフマル酸塩注

禁忌 （次の患者には投与しないこと） 重症（Hunt　Grade※IV，V）の患者〔二重盲検比較試験において，エコナール群のHunt　Grade　IVの死亡例がプラセボ群に比し多かった．また，Hunt　Grade　Vは使用経験がない．〕

効能又は効果

クモ膜下出血急性期（軽症～中等症）の虚血による脳障害の改善

用法及び用量

通常成人にはニゾフェノンフマル酸塩として1回5～10mgを1日3回維持液に加えて点滴静注する．本剤の投与は原則として発症後1週間以内に開始し，投与期間は約2週間とする．なお，年齢，症状により適宜増減する．

使用上の注意

重要な基本的注意

本剤には鎮静作用があるので，意識レベルの推移を慎重に観察して，投与するとともに呼吸管理にも注意すること．

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等

中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体），アルコール（飲酒）

臨床症状・措置方法

過度の中枢神経抑制作用を起こすおそれがある．

機序・危険因子

相互に作用を増強することがある．

副作用

副作用等発現状況の概要

総症例数2,141例中285例（13.31％）380件の副作用が報告されている．主な副作用は意識低下133件（6.21％），舌根沈下22件（1.03％）に伴う呼吸抑制17件（0.79％）等であった．（再審査終了時）

重大な副作用

（まれに：0.1％未満，ときに：0.1～5％未満，副詞なし：5％以上又は頻度不明）

(1)

意識低下，傾眠

意識低下，ときに傾眠，不穏，まれに鎮静，片麻痺があらわれることがある．

(2)

呼吸抑制

ときに舌根沈下に伴う呼吸抑制があらわれることがある．

その他の副作用

1. 循環器

0.1～5％未満

血圧低下

2. 血液

0.1～5％未満

貧血，血小板減少

3. 過敏症

0.1％未満

発疹

4. 肝臓

0.1～5％未満

肝機能検査値の異常（AST（GOT），ALT（GPT）の上昇）

5. 腎臓

0.1％未満

腎機能検査値の異常（BUN，クレアチニン上昇）

6. その他

0.1％未満

発熱

高齢者への投与

高齢者では，意識低下が起こりやすくなるので，このような症状があらわれた場合には，減量するなど慎重に投与すること．

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．〔動物実験で胎児死亡率の増加，妊娠期間の延長及び哺育児の生存率の低下が報告されている．〕

小児等への投与

小児に対する安全性は確立していない．（使用経験がない．）

適用上の注意

アンプルカット時

本剤の容器はワンポイントカットアンプルを使用しているので，丸印を上にして下方向へ折ること．なお，アンプルカット時の異物混入を避けるためエタノール綿等で清拭しカットすること．

その他の注意

1.

動物実験で薬物依存が報告されている．

2.

動物実験で母乳中へ移行することが報告されている．

薬物動態

1.

血中濃度

健康成人男子にニゾフェノン0.5，1.5及び3.0mgを30分間で点滴静注した場合，血漿中未変化体濃度の推移は二相性を示し，消失半減期はそれぞれ0.3～0.5時間及び3.4～5.0時間であった^1）．

脳血管障害患者にニゾフェノン10mgを30分間で点滴静注したときの血漿中未変化体濃度の推移は健康成人男子における成績と類似していた^2）．

2.

代謝・排泄

健康成人男子にニゾフェノンを点滴静注した場合，血漿中には未変化体及び代謝物（M-4）が，また尿中には未変化体のほかに代謝物としてM-4の8-アミノ体，M-4の4-水酸化体のグルクロナイド及びM-4が認められた^1）．

薬物動態の表

健康成人　30分間で点滴静注（平均値±SD）

	Cmax（ng/mL）	t1/2（α）（h）	t1/2（β）（h）	ClT（L/h）
0.5mg（n＝5）	5.32±1.28	0.32±0.05	3.44±0.47	68.2±13.7
1.5mg（n＝4）	12.35±1.34	0.36±0.14	4.76±1.29	74.0±6.0
3.0mg（n＝5）	24.46±4.40	0.50±0.18	5.04±0.56	66.8±7.9

臨床成績

二重盲検比較試験を含む440例について実施された臨床試験の概要は次のとおりである^3～6）．
クモ膜下出血に対して，有用率40.6％（146例/360例）であった．また，二重盲検比較試験^3,4）によって，本剤の有用性が認められている．
二重盲検比較試験の報告^4）において，Hunt　Grade　IVにおけるエコナール群及びプラセボ群の死亡例はそれぞれ17例中11例（64.7％）及び16例中3例（18.8％）とエコナール群が有意に多かった．全体の死亡例はそれぞれ125例中37例（29.6％）及び131例中27例（20.6％）であった．
（Hunt　Grade　Vは臨床試験の除外対象としたため，使用経験がない．）

薬効薬理

動物での作用

(1)

脳機能改善作用

ネコ又はイヌを用いた実験で，全脳虚血後再開通時の脳波及び錐体路反応（ネコ）の回復を促進する^7,8）．

(2)

脳梗塞形成抑制作用

ネコを用いた実験で，中大脳動脈永久閉塞によって生じる脳梗塞巣を著明に縮小する^9）．

(3)

抗ヒポキシア・抗アノキシア作用

マウス，ラット及び砂ネズミを用いた実験で，虚血又は低酸素下での生存時間を著明に延長する^10,11）．

(4)

抗過酸化作用

ラット脳ミトコンドリアを用いた実験で，濃度依存的に脂質過酸化反応によるミトコンドリアの崩壊を抑制する^12）．

(5)

脳酸素消費量低下作用

1)

イヌを用いた実験で，脳酸素消費量を約20％低下させる^13）．

2)

マウスを用いた実験で，脳エネルギー需要を約30％低下させる^14）．

<作用機序>

本剤の虚血性脳障害に対する改善作用は，抗過酸化作用，脳酸素消費量低下作用をはじめ，抗脳浮腫作用，抗トロンボキサンA₂作用，プロスタサイクリン生成促進作用など多面的な作用によるものと考えられている．

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ニゾフェノンフマル酸塩，Nizofenone　Fumarate（JAN）

化学名

2'-chloro-2-（2-diethylaminomethyl-1-imidazolyl）-5-nitrobenzophenone　fumarate

分子式

C₂₁H₂₁ClN₄O₃・C₄H₄O₄

分子量

528.95

構造式

性状

白色～微黄色の結晶性の粉末で，においはなく，味は苦い．メタノールにやや溶けやすく，酢酸（100），エタノール（95）又はギ酸にやや溶けにくく，水，アセトン又は酢酸エチルに溶けにくく，無水酢酸又はジエチルエーテルに極めて溶けにくく，クロロホルム，ヘキサン又はイソプロピルエーテルにほとんど溶けない．

融点

159～162℃

分配係数

1,500（pH7，オクタノール/水系）

 

包装

エコナール点滴静注液5mg：2mL×10管

製造販売元

田辺三菱製薬株式会社