同种异体肾脏移植是目前公认的终末期肾病的有效救治手段之一。不断改进的新型免疫抑制剂虽然显著降低了急性排斥(acute rejection，AR)率，但却未能阻止慢性移植肾肾病(chronic allografi nephropathy，CAN)的发生；CAN目前依然是移植肾后期失功的主要原因。患者表现为移植术后远期移植肾功能进行性恶化，最终移植肾功能衰竭回到透析。慢性移植肾功能衰竭的患者增加，使需要肾脏移植的患者群体不断增长，从而使供体器官短缺的矛盾更为突出。因此，研究CAN的有效防治对促进和改善移植器官的长期存活至关重要。
1　CAN的临床特征
CAN的临床特征为进行性移植肾功能减退，伴有高血压、蛋白尿，组织学表现为慢性移植肾间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变。根据“Banf 97”标准，CAN依其严重程度分为Ⅰ～Ⅲ级，并认为CAN可以伴有或不伴有血管的改变 。

诸多原因可导致CAN的发生，包括免疫因素、非免疫因素，其中有供体也有受体因素；如缺血再灌注损伤、老年供肾、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)类药物肾毒性，巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、多瘤病毒BK(BKV)等病毒感染，组织配型不佳，临床和亚临床排斥反应的非有效治疗或者未能给予治疗(C4d+或C4d-)，供肾潜伏疾病的复发，以及受者原有肾脏疾病的复发等。间质纤维化和小动脉透明样变性一旦形成，肾小球在以后阶段硬化将会加重，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降，最终表现为肌酐上升。CAN的术语既往易与“慢性排斥”相混淆，而“慢性排斥”只是导致CAN的一种与免疫因素相关的原因。Solez等认为，CAN的术语如果不加区别的在所有伴有纤维化的慢性移植肾功能不全中应用，将可能延误明确的诊断和恰当的治疗。

2005年Banf会议及2006年7月美国国际移植大会(WTC)专家的共识是：CAN是一种移植肾病理损伤所导致的组织学上的共同表现，病理组织学特征是肾小管萎缩和肾间质纤维化，而没有其他特殊疾病；它既不是一种疾病，也不是病因诊断，代表了移植肾功能不全的最终共同结局；一些专家建议不再将CAN术语列入Banf诊断标准中。

移植肾穿刺活检病理报告提示CAN时，对移植临床亟待解决的问题是：尽快发现、寻找及区别引发CAN的主要原因，提供最佳的防治策略和方法。而不是仅仅满足于得到一个CAN的病理组织学结果。借助不同的检测技术与方法，如免疫抑制剂血药浓度检测、病毒检测、移植肾彩色多普勒超声检查。以及对部分患者应用甲基强的松龙冲击进行诊断性治疗等，有利于对急性排斥反应、环孢素肾中毒，梗阻返流性病变、新发或自体肾肾小球疾病复发、肾血管狭窄及感染等原因的诊断及鉴别诊断。

2007年6月西班牙第9届国际移植病理Banf会议上，美国移植病理学家Cortese建议在移植领域Banf分类中继续使用CAN的术语，提示有关CAN术语应用仍有争论；笔者在本文中将继续引用CAN这一术语。

2　CAN相关发病因素及干预措施

2．1　移植肾质量　　
影响移植肾质量的因素主要包括移植前因应激和损伤所导致的供者慢性病变，移植肾获取和移植过程中受到的急性损伤。

2．1．1　移植前慢性损伤

CAN与供者年龄密切相关。年龄50岁以上供者的供肾发生CAN的危险增高，表现为移植物功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)、基础肌酐水平较高和蛋白尿等不良特征 。此外供肾总的肾小球数量与供者年龄明显相关。而总的肾小球数量与肾小球滤过率呈正相关关系。移植肾质量与受者代谢需要的比值对移植肾功能有明显的影响，体质量指数越大者其代谢需要也越高，因此移植时应考虑到移植物重量和受者体型的匹配。

2．1．2　移植前急性损伤

包括脑死亡、供者呼吸循环机器维持、热缺血及冷灌注的保存时间、血管吻合中温缺血、再灌注和血管吻合后数小时内的动脉痉挛等，上述眼因素都可能增加DGF的发生率，从而影响移植物的长期存活。

2．2　免疫因素　　

组织相容性问题、急性排斥反应(acute rejection，AR)的发生、亚临床型排斥反应(SUbclinical rejection，SCR)、慢性体液性排斥反应(chronic humoral rejection，CHR)等免疫因素对移植物存活有重要的影响。

2．2．1 组织相容性问题
人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)配型不良既往一直被认为是影响远期移植物功能重要的危险因素。但近期研究表明，HLA配型与移植物预后的相关性有所下降；HLA抗体在排斥反应中占据重要位置，但仅用HLA无法解释在HLA位点完全相同的同胞移植后出现的移植肾失功，提示尚有其他引起排斥反应的因素；研究显示，非HLA抗体可作为靶点导致移植物免疫反应，包括抗内皮细胞抗原抗体、抗波形蛋白抗体、抗血管紧张素Ⅱ-Ⅰ型受体激活抗体等；因此，在引起CAN发生的免疫因素中，即要考虑HLA抗体又要考虑非HLA抗体对移植肾脏的影响。

2．2．2　SCR

SCR是指没有移植肾功能下降而组织学可见到的急性排斥反应。多数学者认为SCR增加CAN的发生，反复发生SCR者显示出肌酐清除率下降、移植肾长期存活率降低的特点。

Choi等对504例活体肾移植受者于移植后第14天进行移植肾活检，发现SCR的发生率为13.2％ ，其移植肾存活率低于未发生SCR者，且HLA-DR配型良好和亲属供肾能减少SCR的发生。

2．2．3　AR的发生

血管性排斥反应和晚期急性排斥反应是CAN发生的高危因素。早期AR与诸多因素有关，如年龄、性别、透析时间、移植史、输血次数、妊娠史、供体冷、热缺血时间、HLA配型、原发病、种族和供体情况以及免疫抑制治疗方案等。移植术前致敏是早期发生AR的高危因素。晚期AR是移植功能不全进而导致晚期移植物失功的有力预示因子，晚期AR的发生主要是由于病人的依从性不良。

最近的一项荟萃分析报告指出，晚期移植物失功1／4的患者未能按医嘱用药，导致慢性移植物失功风险增加7倍。

2．2．4　CHR

众多研究显示，供者特异性HLA抗体(donor specific antibody，DSA)在CAN的发病中起了重要作用。CHR概念的提出为CAN的诊断和治疗提供了新的思路。HLA抗体直接参与移植物的免疫损伤，血管内皮是DSA作用的靶组织。抗体介导的内皮损伤分为原发效应和继发效应两个阶段。原发效应导致内皮细胞损伤，引起继发效应，导致血管腔狭窄和阻塞，最终导致移植物失功。Aragar等在60％CAN患者中检测到抗HLA-IgG抗体。移植肾肾小管周围毛细血管(peritubular capillary，PTC)补体C4d沉积是体液性免疫反应的标志；出现管周毛细血管内皮细胞的C4d沉积均表明患者体内存在较活跃的体液免疫反应。在CAN活检组织中，C4d沉积的阳性率为35％～61％；C4d+的CAN受者，DSA的阳性率为46％～88％。

免疫因素导致CAN的机制尚不明了，多种细胞因子和炎症因子造成移植物损伤，损害因素的持续存在，最终导致移植器官实质纤维化，可能是形成CAN的原因。严格做好移植前ABO血型相配、HLA配型、淋巴细胞毒性试验、群体反应性抗体(panel reactive antibody，PRA)检测，合理选择免疫抑制剂，定期监测SCR、DSA，行移植肾程序活检，早期诊断和及时治疗AR并加以控制，是减少CAN发生率的重要措施。
2．3　非免疫因素
2．3．1　免疫抑制剂：
环孢素(CsA)和他克莫司(FK506)是目前器官移植领域中广泛应用的免疫抑制剂，同属CNI类。然而，在显著降低了早期急性排斥反应后，CNI产生的肾毒性却导致了一部分慢性移植肾失功。在肾移植远期，CNI对移植肾的损害作用可能普遍超过了这种间接的保护作用。其中CsA诱导的肾中毒可能是CAN的重要原因之一，此外还可加速CAN的进展。CNI的这种“双刃剑”作用，降低了移植肾脏的长期存活率。

Flechner等的研究显示，肾移植受者应用CNI达到预防排斥反应的剂量时，GFR将会减少15％～25％，持续应用CNI会导致CAN的发展，因而对CNI的调控无疑左右着肾脏移植的长期预后。

CsA的慢性肾毒性特点为肾间质纤维化、肾细小动脉玻璃样变和肾小管空泡变性。引起肾毒性的原因可能是肾血管痉挛、内皮因子-l释放增多、细胞转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和血管内皮生长因子(VEGF)过度表达等。新近研究显示，肾移植术后早期减少或撤除CsA，加用西罗莫司(SRL)，有利于保护移植肾功能及延长移植肾存活，而不增加AR风险。Ribes等的研究表明，SRL与CsA联合应用具有很强的互补性，可减少CsA的用量、肾毒性、AR以及移植肾失功，改善慢性移植肾肾病进程的发展。Jolicoeur等研究发现，完全没有肾毒性免疫抑制剂方案SRL和霉酚酸酯(MMF)的联合应用有助于阻止和延缓慢性移植物失功。在临床上对无明确原因的移植肾功能不全、对激素冲击治疗无效的患者，及早对免疫抑制药进行上述方式的调整可能会收到较好的效果。
SRL的免疫药理作用主要包括对T细胞、B细胞均有抑制作用，能抑制未成熟树突状细胞(有利于诱导免疫耐受)，抑制血小板源性的生长因子(plateletderived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、内皮细胞生因子(endothelial cell growth factor，ECGF)和TGF-β，以及阻止纤溶酶原激活剂抑制因子-1(plasminogenactivator inhibitor type 1，PAI-1)表达等，有助于抑制血管平滑肌及内皮细胞的增殖，减少移植物间质性纤维化，对CAN的防治具有重要意义。SRL+MMF+强的松(Pred)对CNI肾毒性的防治可能是一种较为适宜的免疫抑制组合方案，但各自的血药浓度参数或霉酚酸(MPA)的血药浓度-时间曲线下面积(area under the concentration versus time curve，AUC)设定在多少最适宜，有待进一步开展临床试验验证。
2．3．2　CMV感染
肾移植术后，由于使用免疫抑制剂，患者抗病毒免疫机制削弱，CMV感染相当普遍，活动性CMV感染高达50％～75％，且10％～30％ 为有症状的CMV疾病。CMV感染被认为不仅是肾移植术后近期死亡的重要原因，而且与CAN发生有关。Helantera等研究显示，持续CMV感染的肾移植受者，肾活检组织中TGF-β，血小板衍生生长因子-AA(plateh derived growth factor-AA，PDGF-AA)，细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表达显著升高，动脉内膜增厚明显。可以通过检测血清中抗CMV-IgG和IgM、从病变组织中分离CMV以及聚合酶链式反应(PCR)病毒定量、外周血白细胞中CMV-pp65、CMV-pp67抗原检测等方法，来判断有无活动性CMV感染及其程度等 。

根据不同病例采用预防性应用或优先治疗(preemptive)等策略，选择更昔洛韦，缬-更昔洛韦(Valcyte)或膦甲酸钠(PFA)等抗CMV药物，来降低移植受者的CMV感染率，将有助于减少CAN的发生。

2．3．3　BKV感染
BKV系DNA病毒，全世界60％～90％的人均携带BKV抗体。近年来，BKV再激活在肾移植术后患者中引起BK病毒性肾病(BK virus Bephropathy，BKN)导致移植肾功能减退甚至丧失的现象已逐渐被人们所关注，BKN已成为CAN的一种重要原因；它常导致免疫抑制状态下的病人输尿管溃疡、输尿管狭窄、膀胱炎、移植肾肾病 。

肾移植后第一年的免疫抑制程度最强，BKN通常发生在这一时期。BKN平均诊断时间为术后40周(6～160周)，移植物穿刺活检是诊断BKN的金标准。BKV的实验室检测方法包括光学显微镜下从尿液标本中寻找“圈套细胞”(decoy cell)(此操作简便，阴性预测值高)，PCR方法测定BKV DNA和定量测定尿液标本中BKV VP1的蛋白的mRNA。

目前对BKV的治疗主要包括

① 抗病毒治疗及谨慎地减少免疫抑制剂用量或更换免疫抑制剂；临床上主要使用来氟米特(leflunomide)和西多福韦(cidofovir)。
②BKN后移植肾失功可考虑再次移植。

2．3．4　高脂血症

高脂血症是肾移植术后心血管并发症的主要原因。也是CAN的独立危险因素。多种因素(免疫抑制剂应用、饮食、 肾功能减退等)均可引起高脂血症。近年来研究认为炎症是脂质异常造成肾脏损害的关键因素。多种免疫抑制剂(皮质激素、CsA、FK506、SRL等)都可导致高脂血症；故应根据不同患者脂代谢情况合理选择药物的种类和用量。饮食治疗对肾移植患者来说是最安全的，宜将脂肪的摄人控制在总热量的30％以下，6个月后无效者加用降脂药，通常选用他汀类降脂药。研究证实他汀类药物不仅能使细胞内胆固醇的合成减少，并具有抗炎和免疫调节等作用。

2．3．5　高血压
高血压是肾移植后常见并发症之一

肾移植后高血压的病因包括患者本身因素、移植肾因素、免疫抑制剂因素等。肾移植患者在高血压基础上平均动脉压每升高10mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，其移植肾功能衰竭的发生率上升30％；高血压能促进CAN的发展，且为移植物失功的独立危险因素。因此，积极治疗肾移植后高血压，保持血压平稳，对延长人／肾存活时间具有积极的意义。降压治疗的目标：对于24h蛋白尿小于1g的患者，降压目标是130／85mmHg；而大于1g的患者要求降至125／75mmHg。

降压治疗首先要改善生活习惯(戒烟酒、低盐饮食、运动、控制体质量等)，其次要调整免疫抑制治疗方案。

药物治疗应根据不同病人选择应用：
① 钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)：可以对抗由CNI造成的人球肾小球动脉血管收缩，改善长期CsA肾毒性所致的间质纤维化。

② 血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Ang Ⅱ receptor blocker，ARB)：有明确的肾脏保护作用，可以减少人球肾小动脉的血压，还可以抑制TGF-β的表达，对于合并糖尿病或无糖尿病的肾移植术后患者都可以减少蛋白尿的形成；并且它们还可以对抗移植后的红细胞增多。使用ACEI或ARB前应首先排除移植肾动脉狭窄，否则会加重此时造成的肾功能损害，并在用药后的前几周严密监测肾功能。
③β受体阻滞剂和利尿剂：β受体阻滞剂有心血管保护作用的优势；但利尿剂可能引起电解质紊乱，影响血脂、尿酸代谢，应予密切监测。

2．3．6　蛋白尿

肾移植受者蛋白尿的病因有免疫性因素和非免疫性因素，前者包括各种排斥反应、新发或复发的肾小球肾炎；后者包括高血压、缺血-再灌注损伤、CsA肾毒性以及肾单位不足现象；而蛋白尿本身又可对移植肾造成损伤或加剧移植肾原有病变，是影响肾移植受者长期人／肾存活的主要因素。
高血压是肾移植术后蛋白尿产生的重要因素，各种降压药物都可以通过降低血压不同程度地减少蛋白尿，其中ACEI和ARB有较好的降尿蛋白作用。文献报道，对65例移植肾活检证实为CAN的患者中的32例进行ACEI的干预治疗，发现肾功能不全或死亡发生率均明显低于对照组。另有研究显示，氯沙坦可以在降低CAN患者血压的同时减少蛋白尿，并通过非血压依赖性效应发挥肾脏保护作用。
雷公藤多甙的应用已有多年历史，临床观察到其具有独特的免疫抑制和抗增殖作用，且有降尿蛋白作用。雷公藤治疗蛋白尿的可能作用机制为诱导T细胞凋亡、抑制细胞核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、抑制T细胞的增殖、抑制IL-2产生等。

但其用于肾移植术后蛋白尿患者治疗的时间并不长，长期疗效以及如何平衡该药的不良反应等还有待进一步观察。

促肾上腺皮质激素(adrencocorticotropic hormone，ACTH)是一个有39个氨基酸的多肽，分子量4500。其主要生理作用为调节胆固醇的侧链裂解酶活性，促进肾上腺糖皮质激素的合成，促进肾上腺对胆固醇的摄取和利用。Berg等利用ACTH治疗不同病因的肾病综合征患者，尿蛋白显著降低、肾小球滤过率提高、肾功能好转。目前，有关ACTH治疗肾移植后蛋白尿的研究少见报道。ACTH作为一种可能的降尿蛋白手段有待进一步研究。
有研究 发现通过基因治疗手段调控HSP70、C-H-Ras和TGF-β的表达，可能会延缓和治疗CAN，从而提高肾脏移植的效果。

3　CAN防治新策略

早期发现移植肾功能异常，并进行干预是防治CAN的重要策略

3．1　移植肾功能的评估　
　
进行评估的重要检查包括血清肌酐(serum creatinine，SCr)、GFR和尿蛋白检测；三维多普勒超声成像；计划性移植肾穿刺活检(protocol biopsy)。连续检测SCr是针对急性排斥和其他可逆转性肾功能损伤的一种有效手段。但是，通过SCr评价移植肾功能常常“太迟”；研究 显示，当GFR＞30mL／min时，仅靠SCr检测评价移植肾功能的价值很低。GFR是评价肾功能更为重要的指标，其价值优于SCr。GFR可以通过公式计算，如Cockcrofl-Gauh和简化MDRD计算公式等估算GFR(eGFR)。移植肾功能的GFR基线水平由许多因素决定，如供者因素(活体或者尸体、年龄、既往病史、冷缺血时间)和术后早期的因素(急性排斥、肾毒性药物的应用等)。因此，肾移植受者术后早期具有不同水平的GFR。可以动态监测GFR偏离基线的数值(△GFR)来了解移植肾功能情况。

蛋白尿的变化常远远先于SCr上升，应引起足够的重视。微量白蛋白尿(microalbunminuria，MAU)、α1微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)、血尿胱抑素C(cystatin C，Cys-C)检测是敏感的指标。彩色多普勒超声检查能够简单准确地检测血流速度，可作为肾移植后早期的例行检查和评价CAN治疗方案的手段。阻力指数(resistance Index，RI)持续增高(＞0.8)，表明长期移植肾预后不良，趋向移植物失功。更复杂的三维多普勒超声成像技术能够与CAN病理检测Banf分级结果相匹配，但还不能成为慢性移植肾功能不全可靠的筛选方法。

研究表明，移植肾计划性穿刺活检确定有亚临床排斥反应存在并给予有效治疗，是临床有效预防CAN的方案。尽管这个里程碑式的临床试验至今仍未得到广泛认同，但它提示通过程序化活检能够明显减少6个月时慢性间质纤维化发病率，对CAN的防治及促进移植肾脏的长期存活有重要价值。
3．2　调整免疫抑制剂方案--CNI减量与撤除　
　
目前大量循证医学资料表明，一旦临床或移植肾穿刺活检提示有CNI的肾毒性表现时，低肾毒性免疫抑制剂方案的转换应尽早实施，以控制CAN的发展，改善移植肾的长期预后。但应注意患者移植后的时间，以及除了存在CNI肾毒性外，个体是免疫低危还是免疫高危。应作出充分评价，以决定是选择完全无CNI免疫抑制剂方案(如SRL+MMF+Pred)或SRL+低剂量CNI+Pred方案(尤其是合并有抗体介导的排斥反应存在时)。
SRL转换治疗的注意点，包括：
① 转换前应作移植肾穿刺活检：作为转换治疗方案的重要参考依据。
② 在转换前仔细评价患者的临床情况与免疫危险性。
③ 转换时机影响预后：移植后3个月左右早期转换优于后期转换；转换时SCr＜2.5mg／dL、蛋白尿＜500mg／24h有助于提高转换疗效。
④ 严格药物监测：参考谷值范围6～12ng／mL，根据不同的种族和个体的特殊情况，选择谷值浓度的上限或下限。应用SRL最初1周应有血药浓度检测，以利于剂量调整。
⑤ 注意药物相互作用：药代动力学研究提示SRL+MMF应用后，两者血药浓度均增加；应注意剂量调整，MMF最大推荐剂量为1.5g／d。
⑥SRL+ACEI／ARB联合应用有助于减轻和预防蛋白尿。ACEI和ARB抑制了RAS(血管紧张素系统)的活性，有助于限制CAN的危险因素，有利于增加CAN患者的生存时间。
⑦ 转换方法：迅速降低CNI剂量，第1天减CNI用量50％，初始SRL剂量3～6mg；SRL与CNI短程重叠，2周内停用CNI药物；或不用负荷剂量，突然停用CNI。
⑧ 基因多态性：CYP3A4和CYP3A5可以个体化决定SRL应用较大剂量还是较小剂量。

众多的CAN危险因素相互影响、相互作用、互为因果，共同导致CAN的发生，而CAN又反过加重其中某些因素(如高血压，蛋白尿等)，形成恶性循环，最终导致移植肾失功。虽然目前CAN的发生机制并不完全清楚，但对其危险因素的认识正逐渐深入，对这些危险因素的干预可延缓CAN的发生和发展，延长移植肾的存活期，改善肾移植患者的生活质量。