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阿扑西林
英文品名：Aspoxicillin
别名：Doyle, TA-058, ASPC, Aspaxicillin
化学表述：Glycinamide, N-methyl-D-[(2S,5R,6R)-2-carboxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)-, (2R)-
分子式：C21H27N5O7S
作用与用途：本品为半合成青霉素类广谱抗生素，有较强的抗菌作用，抗菌谱包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌。
临床上用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、呼吸道感染、胆道感染、腹膜炎等。
广谱抗菌素。用于治疗由葡萄菌属、链球菌属，肠球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、嗜血流感杆菌和变形杆菌中对阿扑西林敏感的菌株引起的败血症、感染性心内膜炎、外伤及手术创伤引起的表皮性二次感染、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张症感染、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肺化脓症、胆囊炎、胆道炎、腹膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、颚窦炎等的感染。
用法与用量：静注或静滴：每日2～4g(效价)，重症可增至8g。
副作用：①少数有过敏反应，发生皮疹、发热、荨麻疹等；②偶有血液系统反应如红细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等。
注意：①应作皮试，凡对本品过敏者禁用；②孕妇及小儿忌用；③慎用于严重肾功能不全者。
概述
本项目最初由日本Tanabe Seiyaku于1987年7月研发，是目前最新一代广谱半合成青霉素类抗生素，处于世界领先地位，在药学界处于尖端位置，其化学名为甲基-天冬酰基-羟氨苄青霉素。1990年该项目在日本首次上市，后来在美国、意大利、葡萄牙、欧洲、东南亚包括中国香港等几十个国家广泛临床应用。
本项目可称之为青霉素类药物中对绿脓杆菌作用最强的“王牌”抗生素，对常见致病菌的作用强度是美洛西林、阿洛西林、羧氨苄青霉素、替卡西林等药的2~4倍，亦优于第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ常见头孢类抗生素。据报道，浓度为6.25μg/ml的阿扑西林可抑制绿脓杆菌率为88%，美洛西林和羧氨苄青霉素的抑菌率仅有18%和12%，替卡西林抑菌率仅4%。阿扑西林对于耐庆大霉素和羧氨苄青霉素的绿脓杆菌的抑菌率仍可达81.7%和85%。
Title: Aspoxicillin
CAS Registry Number: 63358-49-6
CAS Name: (2R)-N-Methyl-D-asparaginyl-N-[(2S,5R,6R)-2-carboxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl]-D-2-(4-hydroxyphenyl)glycinamide
Additional Names: 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillanic acid; (2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-[(2R)-2-amino-3-(methylcarbamoyl)propionamido]-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid; N4-methyl-D-asparaginylamoxicillin; ASPC
Trademarks: Doyle
Molecular Formula: C21H27N5O7S
Molecular Weight: 493.53
Percent Composition: C 51.11%, H 5.51%, N 14.19%, O 22.69%, S 6.50%
Literature References: Semisynthetic penicillin. Prepn: M. Kawazu et al., DE 2638067; eidem, US 4053609 (both 1977 to Tanabe); prepn and antibacterial activity: M. Wagatsuma et al., J. Antibiot. 36, 147 (1985). Mechanism of action study: T. Nishino et al., Chemotherapy (Tokyo) 33, 132 (1985), C.A. 103, 34792v (1985). Toxicological study: M. Takeshita et al., Oyo Yakuri 30, 687 (1985), C.A. 104, 101990u (1986). HPLC determn in serum: J. Kn?ller et al., Zentralbl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg. 265, 176 (1987). Clinical evaluation in ocular infections: M. Ooishi et al., Acta Med. Biol. 34, 1 (1986). Series of articles on antibacterial activity, pharmacology and clinical efficacy: Chemotherapy (Tokyo) 32, Suppl. 2, 1-791 (1984).
Properties: Colorless crystalline powder, mp 195-198° (dec).
Melting point: mp 195-198° (dec)
【原产地英文商品名】
DOYLE 2g/vial 10vials/box
【原产地英文药品名】
Aspoxicillin for injection
【中文参考商品译名】
DOYLE 2克/瓶 10瓶/盒
【中文参考药品译名】
注射用阿扑西林
【生产厂家中文参考译名】
SAWAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
【生产厂家英文名】
SAWAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
ドイル静注用１g／ドイル静注用２g
作成又は改訂年月
2009年６月改訂(第９版、指定医薬品削除)
*2008年６月改訂
日本標準商品分類番号
８７６１３１
日本標準商品分類番号等
再審査結果公表年月（最新）
1994年12月
再評価結果公表年月（最新）
2004年９月
薬効分類名
合成ペニシリン製剤
承認等
販売名
ドイル静注用１g
販売名コード
6131405D1038
承認・許可番号
承認番号
21800AMX10342000
商標名
DOYLE
薬価基準収載年月
2006年６月
販売開始年月
1987年８月
貯法・使用期限等
貯法
室温保存
使用期限
バイアルラベル及び外箱に表示
注意
「取扱い上の注意」の項参照
規制区分
処方せん医薬品
注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
成分・含量(１瓶中)
日局アスポキシシリン水和物 １g(力価)
添加物
塩化ナトリウム 50mg
水酸化ナトリウム 66mg
その他の添加物としてpH調節剤(塩酸、水酸化ナトリウム)を含有する
性状
凍結乾燥品。用時溶解して用いる注射剤である。
容器
バイアル
製剤の外観
白色～微黄色の粉末又は塊
本品１g(力価)に水(20mL)を加えて溶かした液の外観
無色～微黄色澄明の液
本品１g(力価)に水(20mL)を加えて溶かした液のpH
6.8～7.8
本品１g(力価)に水(20mL)を加えて溶かした液の浸透圧比(日局生理食塩液に対する比)
約0.9
販売名
ドイル静注用２g
販売名コード
6131405D2034
承認・許可番号
承認番号
21800AMX10114000
商標名
DOYLE
薬価基準収載年月
2006年６月
販売開始年月
1987年８月
貯法・使用期限等
貯法
室温保存
使用期限
バイアルラベル及び外箱に表示
注意
「取扱い上の注意」の項参照
規制区分
処方せん医薬品
注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
成分・含量(１瓶中)
日局アスポキシシリン水和物 ２g(力価)
添加物
塩化ナトリウム 100mg
水酸化ナトリウム 132mg
その他の添加物としてpH調節剤(塩酸、水酸化ナトリウム)を含有する
性状
凍結乾燥品。用時溶解して用いる注射剤である。
容器
バイアル
製剤の外観
白色～微黄色の粉末又は塊
本品１g(力価)に水(20mL)を加えて溶かした液の外観
無色～微黄色澄明の液
本品１g(力価)に水(20mL)を加えて溶かした液のpH
6.8～7.8
本品１g(力価)に水(20mL)を加えて溶かした液の浸透圧比(日局生理食塩液に対する比)
約0.9
一般的名称
注射用アスポキシシリン
禁忌
（次の患者には投与しないこと）
1.
本剤の成分によるショックの既往歴のある患者
2.
伝染性単核症のある患者
〔ペニシリン系抗生物質で発疹が出現しやすいという報告がある。〕
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原則禁忌
（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること）
本剤の成分又はペニシリン系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者
〔ショックを起こすおそれがあるので十分な問診を行うこと。〕
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効能又は効果
＜適応菌種＞
本剤に感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、大腸菌、インフルエンザ菌、バクテロイデス属、プレボテラ属(プレボテラ・ビビアを除く)
＜適応症＞
敗血症、感染性心内膜炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎、中耳炎、副鼻腔炎、顎炎
用法及び用量
アスポキシシリンとして、通常成人には１日２～４g(力価)を、小児には１日40～80mg(力価)/kgを２～４回に分けて静脈内注射又は、点滴静注する。
難治性・重症感染症には症状に応じて、成人は１日８g(力価)、小児では１日160mg(力価)/kgまで増量して点滴静注する。
静脈内注射の際には、通常本剤１g(力価)当たり日本薬局方注射用水、日本薬局方生理食塩液又は日本薬局方ブドウ糖注射液20mLに溶解し緩徐に注射する。
点滴静注の際には、通常日本薬局方生理食塩液、日本薬局方ブドウ糖注射液又は補液に溶解し、通常成人には１～２時間、小児では30分～１時間で投与する。
〈注射液の調製法〉
点滴静注を行う場合、注射用水を用いると溶液が等張とならないため用いないこと。
用法及び用量に関連する使用上の注意
本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
使用上の注意
慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
1.
セフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者
〔ショックを起こすおそれがあるので十分な問診を行うこと。〕
2.
本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー反応を起こしやすい体質を有する患者
3.
高度の腎障害のある患者
〔血中濃度が長時間、高濃度に持続するので、投与量を減ずるか、投与の間隔をあけて使用すること。〕
4.
出血素因のある患者
〔出血傾向を助長するおそれがある。〕
5.
経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、高齢者、全身状態の悪い患者
〔ビタミンK欠乏症状を起こすことがあるので、観察を十分に行うこと。〕
重要な基本的注意
本剤によるショック、アナフィラキシー様症状の発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。
1.
事前に既往歴等について十分な問診を行うこと。なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認すること。
2.
投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。
3.
投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。
副作用
副作用等発現状況の概要
調査総数14,782例中、臨床検査値の変動を含む副作用は、466例(3.15％)で、その主なものは、AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇等の肝臓・胆道系障害212例(1.43％)、発疹、そう痒等の皮膚・皮膚付属器障害87例(0.59％)、白血球減少、好酸球増多等の白血球・網内系障害83例(0.56％)であった。(再審査終了時)
重大な副作用
1.
ショック（頻度不明）、アナフィラキシー様症状(頻度不明)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、血圧低下、不快感、口内異常感、眩暈、便意、耳鳴、発汗、気管支痙攣、喘鳴、呼吸困難、顔面潮紅、血管浮腫等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2.
急性腎不全等の重篤な腎障害(頻度不明)があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
3.
汎血球減少症(0.1％未満)、溶血性貧血(頻度不明)があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
4.
偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎(0.1％未満)があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5.
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多を伴う間質性肺炎(頻度不明)があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
6.
AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、LDH、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害(１％未満)や黄疸(0.1％未満)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
重大な副作用（類薬）
1.
他のペニシリン系抗生物質(アンピシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム等)で、無顆粒球症があらわれることが報告されているので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2.
他のペニシリン系抗生物質(アンピシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム等)で、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)があらわれることが報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
3.
他のペニシリン系抗生物質(ピペラシリンナトリウム)で、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多を伴うPIE症候群(好酸球性肺炎)があらわれることが報告されているので、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
その他の副作用
過敏症
５％以上又は頻度不明
紅斑
過敏症
0.1～５％未満
発疹、そう痒
過敏症
0.1％未満
蕁麻疹、発赤、発熱
血液
0.1～５％未満
顆粒球減少、白血球減少、好酸球増多
血液
0.1％未満
貧血、血小板減少
腎臓
0.1％未満
BUN上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿等の異常
消化器
0.1～５％未満
悪心、下痢
消化器
0.1％未満
嘔吐、食欲不振
菌交代症
５％以上又は頻度不明
口内炎、カンジダ症
ビタミン欠乏症
0.1％未満
ビタミンK欠乏症状(低プロトロンビン血症、出血傾向等)、ビタミンB群欠乏症状(舌炎、口内炎、食欲不振、神経炎等)
その他
0.1％未満
呼吸困難、全身倦怠感、悪寒、熱感、顔面浮腫感
副作用が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
高齢者への投与
高齢者には次の点に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
1.
高齢者では生理機能が低下していることが多く副作用が発現しやすい。
2.
高齢者ではビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。
また、市販後の調査例数12,478例中、65歳以上の高齢者に投与された4,444例において副作用発現率は2.09％(93/4,444)であり、成人群に比べて特異的な副作用はなかった。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
〔動物実験(ウサギ：高投与量)で胎児毒性(骨化遅延)がみられた〕
小児等への投与
低出生体重児及び新生児に対する安全性は確立していない。
臨床検査結果に及ぼす影響
直接クームス試験陽性を呈することがあるので注意すること。
適用上の注意
1.
調製時：点滴静注を行う場合、注射用水を用いると溶液が等張とならないため用いないこと。
2.
調製後：溶解後は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも室温で６時間以内に使用すること。特に高濃度液(10～20％)の場合は、３時間以内に使用すること。
3.
静脈内投与時：
(1)
本剤は静脈内注射のみに使用すること。
(2)
静脈内投与により、まれに血管痛を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、注射速度をできるだけ遅くすること。
その他の注意
本剤の投与に際しては、定期的に肝機能、腎機能、血液等の検査を行うことが望ましい。
薬物動態
１.血中濃度・蛋白結合率
健康成人及び小児に静注、あるいは点滴静注して得られた血中濃度は図1、2のとおりであり、血中濃度は用量依存性を示した。1)
本剤の血清蛋白結合率は8.4％であった。2)
２.尿中排泄
主として腎より排泄され、大部分が未変化体のまま尿中へ排泄される。健康成人に１回１g、２g静注あるいは0.5g、１g、２g、４g点滴静注後８時間までの尿中排泄率は59～88％であった。1)
３.体液・組織内移行
喀痰、胸水、術後創内浸出液、表皮組織、腹水、胆汁、耳漏、上顎洞粘膜、口腔組織、臍帯血、羊水等の各種体液・組織内への移行が認められている。1)
なお、乳汁中への移行は低かった。3,4)
４.腎機能障害時の血中濃度・尿中排泄
腎機能の低下に伴い、血中濃度の上昇、血中濃度半減期の延長及び尿中排泄率の低下が認められた。1,5)
したがって、腎機能障害患者に本剤を投与する場合には、投与方法の調節の考慮が必要である。
臨床成績
臨床効果
一般臨床試験及び３種の比較対照試験(呼吸器感染症、術後創感染、化膿性中耳炎)が全国450施設で実施された。総症例2,310例中、効果判定が行われ、かつ、本剤の承認適応症のうち、原因菌の明らかな症例に対する臨床効果は以下のとおりである。
(1)
敗血症、感染性心内膜炎：ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌、大腸菌等による敗血症、感染性心内膜炎に対する有効率は61.5％(16/26)であった。
(2)
外科・整形外科感染症：ブドウ球菌属、レンサ球菌属、大腸菌、バクテロイデス属等による外傷・手術創等の表在性二次感染に対する有効率は81.4％(70/86)であった。
(3)
呼吸器感染症：ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌、インフルエンザ菌等による呼吸器感染症(咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症の感染時、慢性呼吸器疾患の二次感染、肺炎、肺化膿症)に対する有効率は83.4％(373/447)であった。
(4)
肝・胆道感染症：レンサ球菌属、腸球菌、大腸菌等による胆嚢炎、胆管炎に対する有効率は80.0％(24/30)であった。
(5)
腹膜炎：レンサ球菌属、腸球菌、大腸菌、バクテロイデス属等による腹膜炎に対する有効率は90.0％(18/20)であった。
(6)
中耳炎、副鼻腔炎：ブドウ球菌属、レンサ球菌属、腸球菌、肺炎球菌、大腸菌、インフルエンザ菌等による中耳炎、副鼻腔炎に対する有効率は63.6％(117/184)であった。
(7)
顎炎：ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、インフルエンザ菌による顎炎に対する有効率は90.0％(18/20)であった。
薬効薬理
1.
抗菌作用
(1)
試験管内ではグラム陽性菌のブドウ球菌属、レンサ球菌属、腸球菌、肺炎球菌に強い抗菌力を有する。6)
(2)
グラム陰性菌の大腸菌、インフルエンザ菌に優れた抗菌力を示す。6)また、嫌気性菌のバクテロイデス属にも抗菌力を示す。7,8）
(3)
アミノ配糖体系抗生物質と相乗効果を示す。特にゲンタマイシンと強い相乗効果を示す。9)
(4)
攻撃菌量の影響を既存ペニシリン剤と比較した結果、本剤は菌量を増加しても、ほとんど影響を受けない。10)
(5)
大腸菌KC-14感染マウスに本剤を静注して、既存ペニシリン剤と比較した場合、ED50において本剤は優れており、この場合の全身オートバクテリオグラムを検討した結果、ED50に対応した優れたin vivo抗菌作用が観察された。11)
(6)
ヒトを含む各種動物の血清蛋白との結合率は低い。2）
2.
作用機序
細菌細胞壁の合成阻害である。本剤が強い殺菌作用を示すのは、大腸菌K-12の膜画分を用いたペニシリン結合性蛋白(PBPS)に対する親和性を検討した結果、PBPS-2、1A、1BS、3にバランスよく親和性を示し、ペプチドグリカン架橋形成阻害作用の強いことに基づくと考えられる。12)
有効成分に関する理化学的知見
一般名
アスポキシシリン水和物(Aspoxicillin Hydrate)
略号
ASPC
化学名
(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-[(2R)-2-Amino-3-methylcarbamoylpropanoylamino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid trihydrate
分子式
C21H27N5O7S・3H2O
分子量
547.58
構造式
性状
アスポキシシリン水和物は白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはないか、又はわずかに特異なにおいがある。
N,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、水にやや溶けにくく、アセトニトリル、メタノール又はエタノール(95)にほとんど溶けない。
取扱い上の注意
ゴム栓への刺針に際しては、注射針を中心部にまっすぐ刺通・注入すること。斜めに刺すと、ゴム栓を削り取り、削り片がバイアル内に混入することがある。
*包装
ドイル静注用１g：10バイアル
ドイル静注用２g：10バイアル
製造販売元
沢井製薬株式会社 | 
