商品名称：Rapiacta® （美国），販売名ラピアクタ点滴用バッグ（日本）

帕拉米韦水合物是美国BioCryst公司开发的以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的新型环戊烷类抗流感病毒制剂,是世界首个静脉给药制剂,日本盐野义制药株式会社自美国BioCryst公司引进本品,将其作为流感病毒感染症治疗药物在日本国内进行开发。
商標名
RAPIACTA
一般的名称：Peramivir Hydrate

販売名:　ラピアクタ（Ｒ）点滴用バッグ３００ｍｇ ラピアクタ（Ｒ）点滴用バイアル１５０ｍｇ （ＲＡＰＩＡＣＴＡ．　ｆｏｒ　Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　Ｄｒｉｐ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）

◆一般名:　ペラミビル水和物（Ｐｅｒａｍｉｖｉｒ　Ｈｙｄｒａｔｅ）

◆効能・効果　Ａ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症

◆剤型・含量　点滴用バッグ：ペラミビルとして３００ｍｇ／袋（６０ｍＬ）

点滴用バイアル：ペラミビルとして１５０ｍｇ／瓶（１５ｍＬ）
◆用法・用量
成人：通常、ペラミビルとして３００ｍｇを１５分以上かけて単回点滴静注する。合併症等により重症化するおそれのある患者には、１日１回６００ｍｇを１５分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。
なお、年齢、症状に応じて適宜減量する。

小児：通常、ペラミビルとして１日１回１０ｍｇ／ｋｇを１５分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。投与量の上限は、１回量として６００ｍｇまでとする。
300mg：60mL×10袋
150mg：15mL×10瓶

製造販売元
塩野義製薬株式会社
藥劑組成：

商品名	Rapiacta點滴用注射袋300mg
成分‧含量	1袋(60ml)中Peramivir Hydrate 349.4mg (相當於Peramivir 300mg)
添加物	氯化鈉540.0mg注射用水

三、注意事項：

1.本藥劑使用後主要副作用為腹瀉，有心臟、循環器官功能不良或腎功能不良病患使用需慎重。

2.本藥劑屬神經胺酸酶抑制劑，同類藥品發現有於投藥後出現行為異常等神經精神事件報告，但其與藥品之因果關係仍不明確，故於使用期中，應特別注意異常行為之發生。

3.早產兒、新生兒投與之用法及用量尚未確立。

4.有關本藥劑詳細使用及相關副作用等資料參閱仿單或洽詢主治醫師。

Peramivir ,又名 RWJ2270201或BCX - 1812,分子量为 328 ku,是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物 ,是继扎那米韦 Zanamivir 和奥司米韦 Oseltamivir 研发成功并于 1999年上市之后的又一新型流感病毒 NA抑制剂。该药物于2000年由澳大利亚国立大学药学院 Babu教授领导的课题组在实验室研制成功。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示 ,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程 ,具有耐受性好、毒性小等优点。

作用机理
帕拉米韦是 Babu等 在分析唾液酸、扎那米韦、奥司米韦与 NA的相互作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物,与环连接的基团有亲水的羧基和胍基,以及疏水的异戊基和乙酰氨基,4个极性不同的基团分别作用于流感病毒 NA结构中不同的活性位点区域。羧基部分与 NA活性位点的 3个精氨酸残基 Arg118, Arg292, Arg371 形成强烈的分子间作用;乙酰氨基的甲基部分与 NA疏水口袋中的 Trp 178和 Ile 222作用,羰基氧则与 Arg152作用;胍基与 NA活性位点的 Asp 151、Glu 119、Glu 227及 Trp 227产生强烈的分子间作用;对于 B型流感病毒 NA,异戊基部分与 Ala 246、Arg 224和Ile 222构成的疏水性口袋强烈作用,而对于 A型流感病毒 NA,异戊基部分作用于 Glu 276疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒 NA分子的多个活性位点,强烈抑制 NA的活性,阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放,从而有效地预防流感和缓解流感症状。

药效学研究

帕拉米韦的体外抗流感病毒作用

Smee等 通过细胞 MDCK 试验发现帕拉米韦对流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半数抑制浓度IC ≤1. 5 mol/L;对 12株 H N 病毒和 2株禽源 H N 病毒的 IC < 0. 3 mol/L,对 B /Beijing/184/93和 B /Harbin/07/94流感病毒株的 IC <0. 2mol/L,另外 3种 B型流感病毒的 IC 在 0. 8～8 mol/L的范围内。并且发现在感染病毒后 0～12 h之间给药 ,抗病毒效果明显。Bania等 报道 ,帕拉米韦的抗流感病毒谱宽 ,对 23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制实验结果表明:帕拉米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 09～1. 4 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 0. 6～11 nmol/L,对其他来源 包括哺乳动物、细菌和其他病毒 NA的IC 都大于 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的10 000倍;扎那米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为0. 3～2. 3 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为1. 6～17. 0 nmol/L;奥司米韦羧酸盐对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 01～2. 2 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 6. 4～24. 4 nmol/L。Larisa等 比较了帕拉米韦 ,奥司米韦和扎那米韦 3种 NA抑制剂对 19株来源于流感病人的临床毒株的抗病毒作用。结果表明 ,帕拉米韦对 A型流感病毒的 IC 为0. 34 mol/L,奥司米韦为 0. 45 mol/L,扎那米韦为 0. 95 mol/L;帕拉米韦对 B型流感病毒的 IC为 1. 36 mol/L,而奥司米韦为 8. 5 mol/L,扎那米韦为 2. 7 mol/L。

帕拉米韦的体内抗流感病毒作用

口服给药

Govorkova等 发现 ,在药物预防性试验中 ,将小鼠人工感染 5倍 LD 的A/HongKong/156/97 H N ,攻毒前 4 h连续 5 d灌服帕拉米韦 , 0. 1 mg·kg ·d 组存活率达 70%; 10mg·kg ·d 组存活率达 100%,并能显著降低肺组织病毒滴度 ,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种 5倍 LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mg·kg ·d 组存活率达到 100% 12/12, P <0. 001 。在治疗性试验中 ,小鼠人工感染 10倍LD A/Hong Kong/156/97 H N ,以 10mg·kg ·d剂量连续 5 d灌服帕拉米韦 ,攻毒后 24 h给药 ,小鼠存活率达 80%; 36 h后给药 ,存活率达 60%; 48 h后给药 ,存活率达 50%;各给药组在感染后第 7天起 ,没有小鼠死亡 ,攻毒对照组在感染 8～10 d后全部死亡。

耐药性

据报道 ,虽然病毒对 NA抑制剂的耐药率仅约 2%,但近年来 ,已有不少耐药病例的报告。耐药毒株的产生有两条途径:一是由于病毒的RNA发生突变 ,使 NA活性中心的氨基酸 如 119位、292位氨基酸 发生改变 ,酶功能受损;另一途径是 NA受体结合点发生变化 ,与受体亲和力降低。Gubareva等 研究发现 ,病毒 NA的 119或274位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现至少耐一种 NA抑制剂的现象 ,而在病毒 NA的 152或 292位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现 NA抑制剂之间的交叉耐药现象。Nedyalkova等 发现帕拉米韦的耐药突变基因存在于病毒 NA的 58位和 211位的氨基酸残基上 ,而在病毒的 HA上暂时没有发现耐药基因的存在。但实验证实 ,临床应用的耐药发生几率极低 ,不会限制其在临床上的应用 。

药动学研究
目前 ,已有帕拉米韦在雪貂及人上的动力学报道 , 但未见家禽的药动学报道。Sweet等 报道 ,帕拉米韦在雪貂体内的主要药动学特征是:口服吸收快 ,在体内是典型的一级吸收 ,一级消除 ,二室模型;达峰时间是 1 h;静脉注射给药的消除半衰期为3. 65 h,同剂量口服给药的消除半衰期为 3. 2 h;雄性雪貂的口服生物利用度低 ,达到 2. 5%;其表观分布容积大 ,静脉注射给药 10 mg/kg的表观分布容积为 355 mL/kg。Ganesh等 报道 ,帕拉米韦在感染流感病毒和健康自愿受试者中的体内药动学特征是:流感病毒患者和健康受试者的表观分布容积V 为 874 L和 960 L;流感病毒患者和健康受试者的体清除率 Cl 分别为 301和 296 L/h;对 A型流感病毒达到半数有效时 ,曲线下面积 AUC 为1 989 ng·h·mL ,对 B型流感病毒半数有效时 ,AUC为 1 089 ng·h·mL 。

临床试验
钟倩 报道 ,在人体 Ⅰ期临床试验中 ,帕拉米韦剂量高达 10 mg/kg、用药 10 d仍易于耐受。两项 Ⅱ期临床研究评估了本品用于二次感染 A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性 ,结果本品产生剂量依赖性的抗病毒作用。对 A型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. ×5 d 试验组和200 mg b. i. d. ×5 d 试验组的病毒浓度明显降低 ,与安慰剂相比 ,分别下降 73%和 69%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降 71%。对 B型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. ×5 d 试验组和800 mg q. i. d. ×5 d 试验组使病毒浓度分别下降49%和 61%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降82%。目前还没有关于帕拉米韦在家禽临床应用方面的报道。毒性和不良反应Smee等 报道 ,帕拉米韦毒性低 ,剂量达到 1mmol/L 328 g/mL 对细胞无毒性; Sidwell等报道 ,小鼠每天口服帕拉米韦 1 000 mg/kg无毒性;Bantia等 报道 ,小鼠一次性肌肉注射 20 mg/kg无毒性。Freund等 报道 ,神经氨酸酶抑制剂常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、头晕、失眠、胃肠不适、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。

小 结　　
近年来 ,高致病性禽流感在世界范围频繁暴发 ,不仅给养禽业造成巨大损失 ,而且严重威胁人类的生命健康。禽流感中间宿主多 ,具有易变异、易传播、发病率和死亡率高等特点 ,预防和治疗难度较大。由于流感病毒亚型多 ,各亚型抗原易变异 ,单纯依靠疫苗很难完全控制疫情 ,药物防治仍然是防控禽流感的重要途径。目前公认的抗流感有效药物 ———达菲 奥司米韦 ,由于其生产过程长 ,药品价格高 ,难以满足全球范围控制禽流感的药物需求。帕拉米韦这一新颖的环戊烷化合物 ,其合成工艺较简易、成本较低 ,在体外可特异性和选择性地抑制 A型和 B型流感病毒 NA,能有效抑制各种流感毒株的复制和传播。帕拉米韦耐受性好 ,毒性小 ,不易出现耐药性 ,目前已进入 Ⅲ期临床研究 ,是一个具有潜在应用价值的抗流感新药。

帕拉米韦点滴用注射袋

英文名称：Peramivir Hydrate
商品名称：Rapiacta® （美国），販売名ラピアクタ点滴用バッグ（日本）
化学名称：
(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid trihydrate
分子式：C15H28N4O4･3H2O
分子量：382.45
CAS号：1041434-82-5
化学结构式：
剂 型：原料药、注射液
规 格：200 mg/20ml（美国） 注射液300mg/瓶、150mg/瓶（日本盐野义）
适 应 症：用于治疗A型或B型流感病毒感染
用法用量：通常情况下，成人300mg静脉滴注，每日1次，不少于15分钟。
严重并发症的患者， 600 mg静脉滴注，每日1次，不少于15分钟。症状严重者，连日反复治疗，根据年龄和症状，适当减量。
国外上市情况：
2009年10月23日，FDA根据美国疾病控制和预防中心的要求，其已针对正在研究中的抗病毒药peramivir发布了一项紧急使用授权（EUA），批准该药可静脉注射用于部分已证实或疑似2009 H1N1型流感感染的住院成人和儿童患者，由BioCryst制药公司研制上市。
盐野义于2007年从美国制药商BioCryst Pharmaceutical处购得在日本及台湾生产和销售权，2010年1月，由日本盐野义公司在日本上市。

产品优势：
帕拉米韦( Peramivir ),又名RWJ-270201或BCX-1812,分子量为328 ku,是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物,是继扎那米韦(Zanamivir)和奥司米韦(Oseltamivir)研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制剂。该药物于2000年由澳大利亚国立大学药学院Babu教授领导的课题组在实验室研制成功。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程,具有耐受性好、毒性小等优点。