【中文药名】美托咪啶注射液

【药品名称】 　　
通用名称：盐酸右美托咪定注射液 　　
英文名称：Dexmedetomidine Hydrochloride Injection
盐酸右美托咪啶是一种α2-肾上腺素受体激动剂，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。 　　

【成份】本品主要成份为盐酸右美托咪定，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。 分子式：C13H16N2·HCl 　　
分子量：236.7 　　
本品辅料为氯化钠。
　　
【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。 　

【适应症】用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。 　　

【规格】2ml∶200mcg(按右美托咪定计) 　　

【用法用量】 　　
成人剂量：配成4mg /ml浓度以1mg/kg剂量缓慢静注，输注时间超过10分钟。 　　
本品在给药前必须用0.9%的氯化钠溶液稀释达浓度4mg /ml，可取出2mL本品加入48ml0.9%的氯化钠注射液中形成总的50ml溶液，轻轻摇动使均匀混合。操作过程中必须始终维持严格的无菌技术。 　　
一般地，静脉用药前应该肉眼检查药品有无颗粒物质和颜色是否改变。 　　
剂量调整：由于可能的药效学相互作用，当本品与其他麻醉剂、镇静剂、安眠药或阿片类药物同时给药时可能需要减少给药剂量(见药物相互作用)。 　
肝、肾功能损伤的患者和老年患者可能需要考虑减少给药剂量。 　　
药品相容性：因为物理相容性尚不确定，本品不应与血液或血浆通过同一静脉导管同时给予。当本品与以下药物同时给予时显示不相容：两性霉素B，地西泮。 　　
当本品与以下静脉液体和药物同时给予时已经显示了相容性：0.9%的氯化钠水溶液，5%的葡萄糖水溶液。 　　
已经证实一些类型的天然橡胶可能吸收本品，建议使用合成的或有涂层的橡胶垫给药装置。 　　

【不良反应】 　　
由于临床试验是在多种不同情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物进行直接比较，而且可能无法反映实际临床应用中观察到的不良反应情况。 　　
*国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关： 　　
低血压、心动过缓及窦性停搏(见注意事项)
暂时性高血压 (见注意事项) 　　
*国外研究报道与治疗相关的发生率大于2%的最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。 　　
以下(包括上市后情况)为国外临床研究中发生的不良反应情况： 　　
*重症监护室(ICU)的镇静 　　
不良反应信息来源于重症监护室的1007例患者接受持续输注盐酸右美托咪定注射液(Precedex)镇静的试验。平均总剂量为7.4 mg /kg (范围: 0.8~84.1)，每小时平均剂量为0.5 mg /kg/hr (范围: 0.1~6.0)，平均输注时间为15.9小时 (范围: 0.2~157.2)。试验人群在17至88岁之间，43%≥65岁，男性占77%，93%为高加索人。
发生率>2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。
*程序镇静： 　　
不良反应信息源自于两项程序镇静的试验，这两项试验中共有318例患者接受了盐酸右美托咪定注射液(Precedex)治疗。平均总剂量为1.6 mg /kg (范围: 0.5~6.7)，每小时平均剂量为1.3 mg /kg/hr (范围: 0.3~6.1)，平均输注时间为1.5小时 (范围: 0.1~6.2)。试验人群在18至93岁之间，30%的患者≥65岁，男性占52%，61%为高加索人。 　　
发生率>2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。表的脚注为生命体征指标报告为不良反应的预先设定标准。两项试验中患者呼吸速率下降和缺氧的发生率在Precedex给药组和对照组均相似。
1、低血压的绝对和相对定义为：收缩压<80 mmHg 或比试验药物输注前值低30%以下，或舒张压<50 mmHg。 　　
2、高血压的绝对和相对定义为：收缩压>180 mmHg或比试验药物输注前值高30%以上，或舒张压>100 mmHg。 　　
3、心动过缓的绝对和相对定义为每分钟心跳次数<40或比输注前值低30%以下。 　　
4、心动过速的绝对和相对定义为每分钟心跳次数>120或比输注前值高30%以上。 　　
5、呼吸抑制的绝对和相对定义为呼吸频率<每分钟8次或比基线下降了25%以上。 　　
6、缺氧的绝对和相对定义为SpO2 <90%或比基线减少了10%。

【禁忌】 　　
对本品及其成份过敏者禁用。 　　

【注意事项】 　　
本品只能由专业人士在具备医疗监护设备的条件下使用。由于本品的已知药理作用，患者输注本品时应该进行连续监测。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 　　
在孕妇未进行充分良好的临床研究。右美托咪定只有在潜在的好处大于对胎儿潜在的危险时才可以在孕妇使用。 　　
本品对待产和生产孕妇的安全性尚未研究。因此，在待产和生产期间包括剖腹产术时不推荐本品。 　　
尚不知道本品是否分泌到人乳中。放射性同位素示踪的右美托咪定皮下给予哺乳的雌鼠后在乳汁中分泌。因为许多药物在人乳中分泌，哺乳期妇女应当慎用本品。 　　

【儿童用药】 　　
本品在18岁以下的儿童患者的安全性和有效性尚不明确。因此，本品不推荐用于这些人群。 　　

【老年用药】 　　
已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，该药在肾功能损伤的病人中发生不良反应的危险性更大。年老的病人肾功能降低，因此对年老的病人应当谨慎选择剂量，并且监测肾脏功能可能是有用的。 　　
国外临床研究中，重症监护室镇静试验中共有729例患者≥65岁，200例患者≥75岁。65岁以上患者中，给本品后心动过缓和低血压的发生率较高。因此65岁以上患者使用本品时需考虑降低剂量。 程序镇静的临床试验中共有131例患者≥65岁，47例患者≥75岁。低血压的发生率65岁或以上为72%、75岁或以上为74%，65岁以上患者为47%。因此65岁以上患者使用本品时应当减少负荷剂量，建议以0.5mg /kg，输注10分钟以上。 　　

【药物相互作用】 　　
*麻醉剂/镇静剂/催眠药/阿片类 　　
同时给予本品和麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类可能导致药物作用的增强。国外研究报道已经确定了盐酸右美托咪定与七氟烷、异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑的影响。右美托咪定和异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑之间没有药动学相互作用。然而，由于可能的药效学相互作用，当同时给予本品时，可能要求降低本品或伴随的麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类药物的剂量。 　　
*神经肌肉的阻断 　　
在一项对于10个健康志愿者的国外研究中，盐酸右美托咪定给药45分钟，血浆浓度为1ng/mL时没有导致与罗库溴铵给药相关的神经肌肉阻断程度的临床明显增加。 　　

【药物过量】 　　
国外资料显示：在一项耐受性临床研究中，对健康志愿者给予盐酸右美托咪定剂量达到或超过了0.2~ 0.7 mg /kg/hr，达到的最大血浆浓度大约是治疗范围上限的13倍。在达到最高剂量的两个受试者中观察到的最显著的影响是一度房室传导阻滞和二度心脏传导阻滞，随后房室传导阻滞和心脏传导阻滞在一分钟内自然消除，未发现血液动力学的影响。 　　
在重症监护病房的镇静研究中5例患者过量接受了盐酸右美托咪定。这些患者中2例没有症状报告；一例患者接受了2 mg /kg 负荷剂量10分钟(推荐负荷剂量的两倍)，一例患者接受了0.8 mg /kg/hr的维持输注剂量。其他两例接受2 mg /kg 负荷剂量10分钟的患者出现心动过缓和/或低血压。一例接受推注未稀释的盐酸右美托咪定负荷剂量(19.4mg /kg)的患者出现心跳停止，并得到成功救治。 　　

【药理毒理】 　　
*药理作用 　　
右美托咪定是一种相对选择性a2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定10~300mg/kg时可见对a2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(³1000mg/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对a1和a2-受体均有作用。 　　
*毒理研究 　　
遗传毒性 　　
右美托咪定Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性:大鼠S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞染色体畸变试验、NMRI小鼠的体内微核试验为阳性，但在有或无S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞染色体畸变试验、CD1小鼠的体内微核试验结果为阴性。 　　
生殖毒性 　　
雄性或雌性大鼠自交配前分别10周和3周直至交配期间，每日皮下注射给予右美托咪定剂量高达54mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)未见对生育力的影响。 　　
大鼠妊娠第5-16天皮下注射给予右美托咪定剂量高达200mg/kg、家兔妊娠第6-18天皮下注射剂量高达96mg/kg，未见致畸作用。根据mg/m2计算，大鼠剂量相当于最大推荐人体静脉注射给药剂量的2倍；根据血浆药物AUC值，家兔的暴露量与最大推荐人体静脉注射给药剂量下的暴露量相似。大鼠在剂量为200mg/kg时可见胎仔毒性，表现为着床后丢失增加，存活幼仔数减少。无影响剂量为20mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)。 　　
大鼠自妊娠第16天至哺乳期间皮下注射给予右美托咪定，在剂量为8、32mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)时导致幼仔体重减轻，32mg/kg剂量组幼仔可见运动功能发育迟滞。32 mg/kg剂量组F2代还可见胚胎与胎仔毒性。2mg/kg剂量下未见上述毒性。 　　
妊娠大鼠皮下注射给予放射性标记的右美托咪定，可见胎盘转运。 　　

【药代动力学】 　　
国外研究资料显示：在健康志愿者(N=10)的研究中，当静脉输注剂量范围为0.2~0.7mg /kg/hr时，呼吸率和氧饱和度保持在正常范围内，未见呼吸抑制。 　　
静脉输注后，右美托咪定的药代动力学参数如下：快速分布相的分布半衰期(t1/2)大约为6分钟；终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时；稳态分布容积(Vss)大约为118升。清除率大约为39L/h。评价清除率的平均体重为72kg。 　　
静脉输注本品0.2~0.7mg/kg/hr直到24小时右美托咪定呈现线性动力学。表4列出了(在接受适当的负荷剂量后)分别持续12和24小时输注盐酸右美托咪定0.17mg/kg/hr(目标浓度为0.3ng/mL)、24小时输注0.33mg/kg/hr(目标浓度为0.6ng/mL)和24小时输注0.70mg/kg/hr(目标浓度为1.25ng/mL)后的主要药代动力学参数。
分布： 　　
右美托咪定的稳态分布容积(Vss)大约为118升。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为94%；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。 　　
体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。 　　
代谢： 　　
右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。 　　
清除： 　　
右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时，清除率大约为39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95%的放射活性物质从尿中回收，4%在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。输注本品后24小时内大约85%的放射活性物质从尿中排出。尿中排出的放射活性物质分段分离证实为N-葡萄苷酸化产物占34%。另外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占14%。右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18%。N-甲基代谢产物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约28%的尿代谢物未被识别。 　　
性别： 　　
右美托咪定的药代动力学未观察到性别差异。 　　
老年患者： 　　
右美托咪定的药代动力学特性不随年龄而改变。年轻(18~40岁)、中年(41~65岁)和老年(>65岁)受试者中右美托咪定的药代动力学无差异。 　　
儿科患者： 　　
右美托咪定在儿科患者的药代动力学特性未被研究。 　　
肝功能损伤： 　　
在不同程度肝功能损伤受试者(Child-Pugh分类A、B或C)，右美托咪定的清除率值比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。 　　
尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量(见用法用量、注意事项)。 　　
肾功能损伤： 　　
严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：<30mL/min)右美托咪定的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss) 与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物的药代动力学未被评价。因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积(见用法用量)。 　　

【贮藏】遮光密闭，常温（10-30℃）保存。

温馨提示：以下药是FDA管制药，此药必须有医生处方才给购买。

【原产地英文商品名】PRECEDEX 100mcg/ml 2ml/vial 25vials/box
【原产地英文药品名】DEXMEDETOMIDINE HYDROCHLORIDE
【中文参考商品译名】普利斯德 100微克/毫升 2毫升/瓶 25瓶/盒
【中文参考药品译名】盐酸右美托咪定
【生产厂家中文参考译名】HOSPIRA
【生产厂家英文名】HOSPIRA
Precedex
(dexmedetomidine hydrochloride) Injection

DRUG DESCRIPTION
Precedex (dexmedetomidine hydrochloride) injection is a sterile, nonpyrogenic solution suitable for intravenous infusion following dilution. Dexmedetomidine hydrochloride is the S-enantiomer of medetomidine and is chemically described as (+)-4-(S)-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole monohydrochloride.

Dexmedetomidine hydrochloride is a white or almost white powder that is freely soluble in water and has a pKa of 7.1. Its partition coefficient in-octanol: water at pH 7.4 is 2.89. Precedex is supplied as a clear, colorless, isotonic solution with a pH of 4.5 to 7.0. Each mL contains 118 mcg of dexmedetomidine hydrochloride equivalent to 100 mcg of dexmedetomidine and 9 mg of sodium chloride in water. The solution is preservative­ free and contains no additives or chemical stabilizers.

INDICATIONS
Intensive Care Unit Sedation
Precedex® is indicated for sedation of initially intubated and mechanically ventilated patients during treatment in an intensive care setting. Precedex should be administered by continuous infusion not to exceed 24 hours.

Precedex has been continuously infused in mechanically ventilated patients prior to extubation, during extubation, and post-extubation. It is not necessary to discontinue Precedex prior to extubation.

Procedural Sedation
Precedex is indicated for sedation of non-intubated patients prior to and/or during surgical and other procedures.

HOW SUPPLIED
Dosage Forms And Strengths
200 mcg/2 mL (100 mcg/mL) in a glass vial

Storage And Handling
Precedex (dexmedetomidine hydrochloride) injection, 200 mcg/2 mL (100 mcg/mL) is available in 2 mL clear glass vial. Vials are intended for single use only.

Store at controlled room temperature, 25°C (77°F) with excursions allowed from 15 to 30°C (59 to 86°F). [See USP.]

DRUG INTERACTIONS
Anesthetics, Sedatives, Hypnotics, Opioids
Co-administration of Precedex with anesthetics, sedatives, hypnotics, and opioids is likely to lead to an enhancement of effects. Specific studies have confirmed these effects with sevoflurane, isoflurane, propofol, alfentanil, and midazolam. No pharmacokinetic interactions between Precedex and isoflurane, propofol, alfentanil and midazolam have been demonstrated. However, due to possible pharmacodynamic interactions, when co-administered with Precedex, a reduction in dosage of Precedex or the concomitant anesthetic, sedative, hypnotic or opioid may be required.

Neuromuscular Blockers
In one study of 10 healthy volunteers, administration of Precedex for 45 minutes at a plasma concentration of one ng/mL resulted in no clinically meaningful increases in the magnitude of neuromuscular blockade associated with rocuronium administration.

Drug Abuse And Dependence
Controlled Substance
Precedex (dexmedetomidine hydrochloride) is not a controlled substance.

Dependence
The dependence potential of Precedex has not been studied in humans. However, since studies in rodents and primates have demonstrated that Precedex exhibits pharmacologic actions similar to those of clonidine, it is possible that Precedex may produce a clonidine-like withdrawal syndrome upon abrupt discontinuation [see WARNINGS AND PRECAUTIONS].

WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.

OVERDOSE
The tolerability of Precedex was studied in one study in which healthy subjects were administered doses at and above the recommended dose of 0.2 to 0.7 mcg/kg/hr. The maximum blood concentration achieved in this study was approximately 13 times the upper boundary of the therapeutic range. The most notable effects observed in two subjects who achieved the highest doses were first degree atrioventricular block and second degree heart block. No hemodynamic compromise was noted with the atrioventricular block and the heart block resolved spontaneously within one minute.

Five patients received an overdose of Precedex in the intensive care unit sedation studies. Two of these patients had no symptoms reported; one patient received a 2 mcg/kg loading dose over 10 minutes (twice the recommended loading dose) and one patient received a maintenance infusion of 0.8 mcg/kg/hr. Two other patients who received a 2 mcg/kg loading dose over 10 minutes, experienced bradycardia and/or hypotension. One patient who received a loading bolus dose of undiluted Precedex (19.4 mcg/kg), had cardiac arrest from which he was successfully resuscitated.