乙胺吡嗪利福异烟片Ⅱ
【英文或拉丁名】
Ethambutol Hydrochloride, Pyrazinamide, Rifampicin and Isoniazid Tablets II
【汉语拼音】
Yi’an Biqin Lifu Yiyan Pian II
【商品名】
益费尔康
【主要成分】
本品为复方制剂，其组分为：每片含利福平150mg、异烟肼75mg、吡嗪酰胺400mg、盐酸乙胺丁醇275mg。
【性状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显红色。
【药理毒理】
药理作用：
利福平是利福霉素类的杀菌剂；异烟肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇是抗结核杀菌剂。
作用机制
利福平：体内外试验证明，本品对结核分枝杆菌和其它非典型结核分枝杆菌均有明显的杀菌作用；对微生物体的细胞内外均有杀菌作用；本品抑制敏感菌株的DNA依赖性RNA多聚酶，但不影响宿主细胞的酶系统。
异烟肼：对快速繁殖的结核分枝杆菌有很强的杀菌作用，其作用机制可能主要是抑制分枝菌酸的合成，分枝菌酸是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。
吡嗪酰胺：其确切的作用机制不很清楚，体内外的研究证明吡嗪酰胺仅在微酸性（PH5.5）的条件下具有抑菌和杀菌作用。
乙胺丁醇：作用机理尚未完全阐明，本品可渗入分枝杆菌体内干扰RNA的合成，从而抑制细菌增殖，本品只对生长繁殖期的分枝杆菌有效。
微生物敏感性
在体外利福平浓度为0.005-0.2μg/ml时，抑制分枝杆菌的生长；体外试验表明，本品能增强链霉素和异烟肼的活性，但对乙胺丁醇的活性无影响。
异烟肼对“静止期”细菌有抑菌作用，“快速增殖期”细菌有杀菌作用；抗结核的最低浓度为0.025-0.05μg/ml。
吡嗪酰胺的MIC是12.5-20μg/ml。
乙胺丁醇各种剂型的MIC是0.5-2μg/ml。乙胺丁醇的抗菌作用可延迟24小时，其抑菌作用强度可能由于药物接触时间有关，而不是增加药物浓度。
毒理研究：
利福平
雌性小鼠服用大剂量（临床最大剂量的2-10倍）利福平1年，可观察到小鼠肝脏癌细胞显著增多，其它种系的小鼠和大鼠的研究中没有发现致癌性。
研究表明，本品对细菌、小鼠体内无致突变性；用本品进行血细胞培养发现染色体增高；有研究报道，本品对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外淋巴细胞和人有免疫抑制作用。
妊娠期大鼠、小鼠和家兔每日剂量超过150mg/kg，可发生非特异性的胚胎毒；相同剂量可增加大鼠和小鼠的脊柱分裂和唇裂现象。
异烟肼
本品有较弱的遗传毒性，在形成毒性代谢物肼苯哒嗪和乙酰肼苯哒嗪的过程中产生前诱变剂；服用本品后患者淋巴细胞没有发现染色体的变化，但在联合用药时，染色体出现变化的频率增加。本品是否能诱发动物畸形尚有争议，但有研究证明本品具有胚胎毒作用，没有报道其在生殖方面的作用。少数资料显示小鼠以多种方式用药后可引起有肺癌，但有证据表明人体抗结核的治疗剂量和预防剂量无致癌性。
吡嗪酰胺
本品对大鼠和雄性小鼠无致癌作用，在Ames细菌试验中，本品无诱变作用，但可诱发人淋巴细胞染色体畸变。
乙胺丁醇
本品是否有遗传毒性尚有争议（人淋巴细胞培养试验结果阴性，大鼠细胞核试验结果阳性）。小鼠同时服用本品和亚硝酸钠，淋巴瘤和肺癌的发生率提高，而单用本品对癌症发生率无影响。
在小鼠的生殖毒性研究中，服用高剂量本品后动物可出现兔唇、脑畸形和脊柱畸形；大鼠和家兔服用高剂量的本品后，在其后代中偶尔会发生颈椎畸形、独眼、短肢缺陷唇裂和兔唇现象。
【药代动力学】
利福平
利福平空腹吸收好，进食后服药可使药物吸收速度和程度降低。2h血浆药物浓度达到峰值，吸收后广泛分布于全身；除脑膜炎时，脑脊液中药物浓度较低。本品的表观分布容积大约是55L，蛋白结合率高达80％。本品去乙酰化反应后，成为活性代谢物去乙酰利福平。本品及其代谢物主要经胆汁排泄，且本品有肠肝循环。大约有10％的原型药物经尿排出。
本品的血浆消除半衰期为3-5h，多次给药后半衰期缩短，为2-3h。由于自身的肝药酶诱导作用，利福平服药6-10天后消除率有所增加。大剂量服用本品，由于胆道的排泄达到饱和，排泄可能延缓。
异烟肼
口服吸收快，进食后服用本品吸收的速度和程度均有所降低。1-2h后血药浓度达到峰值。吸收后异烟肼广泛分布于全身体液和组织中，表观分布容积约是43L；蛋白结合率低，仅0-10％。本品经N-乙酰转移酶乙酰化为乙酰异烟肼，然后再生物转化为异烟酸和单乙酰肼，单乙酰肼有肝毒性。本品乙酰化的速度受遗传因素的影响，慢乙酰化者常有肝脏中N-乙酰转移酶缺乏，大约50％的白种人和非洲印第安人属于慢代谢型；绝大多数的爱斯基摩人和日本、中国、越南等亚洲人属于快代谢型。
通常本品的半衰期是1-4h，但由于乙酰化速度的不同，其变化范围可在0.5-6h。将近75％-95％的异烟肼在24h内经肾脏排出，大部分为无活性的代谢物N-乙酰异烟肼和异烟酸。
吡嗪酰胺
口服后在胃肠道吸收迅速而完全，进食对吸收无影响。成人1-2h后血药浓度达到峰值，儿童达峰时间为3h。本品经微粒体脱氨基酶水解为一种活性代谢物--吡嗪酸，接着由黄嘌呤氧化酶羟基化为5-羟化吡嗪酸。本品主要以代谢物的形式经肾脏排出，仅有3％经尿以原型药的形式排出。血浆半衰期大约是10h。
乙胺丁醇
口服吸收良好，生物利用度接近80％，进食不影响其吸收。2-4h血药浓度达到高峰，广泛分布于全身组织和体液中（脑脊液除外），但结核性脑膜炎的患者脑脊液中的药物浓度可达治疗值。红细胞的药物浓度可为血浆药物浓度的2-3倍，蛋白结合率低，仅为20％-30％，表观分布容积约是20L。本品主要经肝脏代谢，约15％代谢为无活性代谢物。半衰期3-4h，但肾功能不全的患者半衰期可达8h。24h内约有80％（至少50％的原型药和将近15％无活性代谢物）经肾脏排泄，在粪便中以原型排出约有20％。
特殊人群用药
利福平
肾功能不全的患者，每日600mg（10mg/kg）可使药物的消除半衰期延长，导致药物蓄积。利福平不能经血液透析而消除。
肝功能不全的患者，血浆药物浓度增高，消除半衰期延长。
异烟肼
慢乙酰化代谢伴有肾功能不全的患者，可能会发生异烟肼的药物累积。应该监测异烟肼的血药浓度，必要时，减少剂量。肝功能障碍的患者，异烟肼的消除半衰期延长。
吡嗪酰胺
肝硬化患者本品的清除率显著降低，半衰期延长，吡嗪酸（主要的代谢物）的AUC提高三倍。本品对肾功能不全患者的药物代谢未见报道，可通过血液透析清除本品。
乙胺丁醇
本品在肾功能不全患者体内消除半衰期延长，需要调整剂量。本品不能通过血液透析清除。
【适应症】
适用于肺结核短程疗法的最初2个月的强化治疗，在此阶段必须每日服用。
【用法与用量】
口服。体重30～37kg的患者每日2片，体重38～54kg的患者每日3片，体重55～70kg的患者每日4片，体重71kg以上的患者每日5片，饭前1小时顿服。本品不适用于体重30kg以下的患者。
本品应用于抗结核短程疗法的强化治疗阶段，即疗程的起初2个月。根据WHO建议，该阶段之后用利福平和异烟肼继续治疗至少4个月。
如果使用本品初期强化治疗被中断，原因包括患者不愿服药或出现禁忌，继续治疗，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇必须单独服用，因为利福平需要以较低的剂量再次服用。
或遵医嘱。
【不良反应】
据文献报道如下：
出现频率：常见不良反应：＞1/100
不常见不良反应：≥1/1,000和≤1/100
罕见不良反应：≥1/10,000和≤1/1,000
极罕见不良反应：＜1/10,000
利福平连续和间歇治疗过程中的不良反应如下
血液和淋巴系统失调 罕见：暂时性白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多。在少数情况下，间歇治疗比连续治疗更容易出现血小板减少，血小板减少性紫癜的症状。有报道表明，如果在出现紫癜以后继续服用利福平，会出现脑出血并发生死亡。溶血和溶血性贫血。
内分泌失调 罕见：月经紊乱（极少数情况出现闭经）；引发艾迪生症患者出现危象。
精神失常 精神错乱。
神经系统失调 常见：疲劳、困倦、头痛、轻度头痛、眩晕。
罕见：共济失调，肌无力。
眼部异常 常见：眼红，并可造成隐形眼镜永久变色。
罕见：视力障碍。严重症状，例如渗出性的结膜炎。
胃肠道异常 常见：厌食、恶心、腹痛和胃胀。
罕见：呕吐、腹泻、糜烂性胃炎及假膜性结肠炎。
皮肤及皮下组织异常 常见：脸红、瘙痒、皮疹、荨麻疹。
罕见：严重的全身过敏反应，如：剥脱性皮炎、Lyell’s综合症、类天疱疮。
肝胆异常 常见：无症状的肝药酶增高。
罕见：肝炎、黄疸、诱导性卟啉病。
肾脏和泌尿系统异常 罕见：血尿素氮、尿酸含量增高，急性肾衰引起血红蛋白尿、血尿及
慢性间质性肾炎、肾小球肾炎、肾小管坏死。
一般不良状况 常见：体液及分泌物如尿液、唾液、泪液、粪便、痰液及汗液可呈橘
红色。
罕见：虚脱，休克，水肿。
利福平间歇疗法或停药后恢复治疗的不良反应
当患者使用利福平时，不是按每天的常规用药或暂时中断给药后的恢复治疗，常见“流感样综合症”发生，可能由于免疫病理反应引起的。表现为发热、震颤、头痛、头晕和肌肉疼痛等。偶可发生血小板减少、紫癜、呼吸困难、哮喘、溶血性贫血、休克和急性肾衰。当利福平暂时停药恢复治疗或利福平给予每周一次剂量（≥25mg/kg）时，这种严重的综合症可能突然发生，而不出现在进行性的“流感样综合症”中。
异烟肼的不良反应
血液和淋巴系统异常 罕见：嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、贫血（血溶性贫血，缺铁性贫血）。
非常罕见：粒细胞缺乏。
内分泌异常 罕见：干扰个别激素的肝脏代谢、导致月经紊乱、男性乳房发育、库兴氏综合症、难以控制的糖尿病、高血糖症、代谢性酸中毒。
精神异常 罕见：精神失常、过度兴奋、欣快、失眠。
神经系统异常 常见：周围神经炎（常见于剂量大、营养不良、酗酒、慢乙酰化和糖尿病患者）表现为手脚麻木、针刺感。
罕见：视觉神经损害、抽搐、头晕、头痛、病毒性脑炎、大剂量可提高癫痫病患者癫痫发作的频率。
胃肠道异常 常见：恶心、呕吐、上腹部疼痛。
肝胆异常 常见：肝功能障碍（通常血清转氨酶水平轻度或一过性增高），常见的前驱症状是食欲不佳、恶心、呕吐、疲劳、抑郁和虚弱。
罕见：肝炎、重度肝炎。
