血栓栓塞是许多心血管疾病的发病基础，目前需要进行抗凝治疗的患者数量正在不断增加。不可置否，华法令对于心房纤颤，深静脉血栓或肺栓塞，预防静脉血栓栓塞，换瓣术后的抗凝治疗具有重要意义，可明显降低高血栓栓塞性疾病患者的卒中发生率，提高患者的生命质量。然而华法林仍存在重要缺陷，主要表现为：需要频繁的监测，代价昂贵；需要花费数天时间达到有效剂量，数周时间才能达到稳定剂量；与众多的药物和食物产生相互作用；在有效剂量水平可能并发显著性出血。因此，新型抗凝药物的研制成为临床上的迫切要求。药物研究机构在这一领域不断探索，近期发布的几项重要研究结果，正是这些努力的回报。本文将根据这些研究，对该领域的进展做初步回顾。

　　通常情况下，凝血蛋白以非活性状态存在于血液中。当血管损伤，将触发凝血级联反应，最终导致形成纤维蛋白凝块，稳定后形成血栓。凝血级联反应是一系列蛋白酶通过外源（组织因子，因子VIIa）和内源（因子XIIa，Xia，Ixa和VIIIa）通路逐步激活的过程。级联反应最终汇集到Xa因子而形成一个共同通路，而凝血酶 (凝血因子Ⅱa)在凝血反应中起核心作用，因此二者都是抗凝药物的主要作用靶点。新型抗凝药物的主要是针对Xa因子和凝血酶 (凝血因子Ⅱa)的抑制剂。

     1 Xa因子抑制剂

　　Xa　因子抑制剂可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用。由于与常用药物及食物间的相互作用很小，因此无需调整剂量和监控用药。作用于Xa因子的抑制剂可分为间接Xa因子抑制剂和直接Xa因子抑制剂。直接Xa因子抑制剂主要包括口服制剂（如，阿哌沙班、利伐沙班和依杜沙班等）和静脉制剂（奥米沙班）。间接Xa因子抑制剂主要包括皮下注射的磺达肝葵钠和艾卓肝素。

     1.1 直接Xa因子抑制剂

     1.1.1 口服Xa因子抑制剂

     1.1.1.1利伐沙班

　　利伐沙班与Xa因子的活性位点结合后直接阻断Xa因子与底物的相互作用，利伐沙班对Xa因子具有高选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。在170例中国受试者中进行的利伐沙班I期临床试验证实了利伐沙班有较好的耐受性与安全性，且利伐沙班对Xa因子抑制率也无种族间差异。骨科关节置换术后患者利伐沙班递增剂量的4个II 期临床研究结果显示：骨科关节置换术后静脉血栓的预防疗效与依诺肝素类似，同时两组大出血事件无显著差别。　　RECORD1～4III 期临床试验主要比较利伐沙班与依诺肝素预防骨科大手术后患者静脉血栓的疗效与安全性，全球有11,000 人参与。结果表明，利伐沙班10mgQD预防骨科大手术患者静脉血栓优于依诺肝素标准治疗，用药两周时症状性静脉血栓和全因死亡的相对危险度较依诺肝素下降56％，出血性风险与依诺肝素相当。2009年6月, 拜耳公司生产的全球首个口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（商品名拜瑞妥）已获得SFDA批准，用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防。利伐沙班对非瓣膜性房颤预防栓塞的临床试验正在进行，中国参与利伐沙班的全球同步研发。

      1.1.1.2阿哌沙班

　　阿哌沙班由百时美-施贵宝研发，属于氨基苯并噁唑类化合物。是新型、高选择的Xa因子直接抑制剂，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子活性，因此该药物在晚期血栓的治疗上仍然有较好疗效。近期公布的阿哌沙班Ⅱ期临床试验结果显示，给予固定口服剂量的阿哌沙班与传统的低分子量肝素及华法林相比，有相似的疗效且出血发生率较低，安全性较好，不必进行抗凝活性监测，更大规模静脉血栓的预防和治疗、非瓣膜性房颤血栓预防(ARISTOTLE)以及急性冠脉综合症的治疗等多个Ⅲ期临床试验正在进行中。CV185-015 在健康受试者中评价了阿哌沙班与氯吡格雷及阿司匹林同时使用的安全性，发现阿哌沙班可与抗血小板药物安全地同时使用，但应谨慎。CV185017预防VTE的研究显示，阿哌沙班在DVT的治疗中安全有效，出血发生率与LMWH/VKA组相似，长期使用阿哌沙班没有引起任何可察觉的肝功能检查结果异常或其他明显的实验室异常研究 

      1.1.1.3依杜沙班

　　依杜沙班也是一种口服的直接Xa因子抑制剂，由日本第一制药三共株式会社开发，目前, 共有约 4,000 多名受试者参加了或正在参加 I 期和 II 期、III期临床研究。Edoxaban 非瓣膜性房颤IIb研究结果显示，非瓣膜性房颤患者对Edoxaban 30 mg、 45mg 和 60 mg 耐受性良好。以岀血事件作为目标变量进行逻辑回归分析以及根据人口学因素进行岀血事件的亚组分析结果提示，Edoxaban 治疗组中，体重（ ≤ 60 kg ）为影响岀血事件的一个因素。体重≤ 60 kg 的亚组所有岀血事件发生率要高于体重 > 60 kg亚组。每日服药两次，出血事件发生率高于华法林。每日服药一次，出血事件发生率与华法林相似或低于华法林。PK (Cmin) 与出血之间存在很强的相关性。III 期临床显示Edoxaban和华法林两种药物在抑制D-二聚体和 F1.2 方面等效。EDOXABANII 期-预防DVT研究显示：接受矫形外科手术患者应用EDOXABAN降低 VTE 发生风险呈剂量相关性：患者对每天一次、最高剂量达 90 mg 的EDOXABAN耐受性良好。根据临床研究、药物相互作用研究和推断的 PK/PD 评价结果，建议调整以下患者的服药剂量：中度肾功能障碍者；同时使用 P-gp 抑制剂维拉帕米和奎尼丁者；体重轻者(≤ 60 kg)。

      1.1.2 静脉Xa因子抑制剂

　　奥米沙班由赛诺菲-安万特研发，目前处于Ⅲ期临床阶段。与其他药物比较，奥米沙班是静脉给药，耐受良好，不受性别年龄限制。静脉给药后药物充分暴露在血浆中，因而带有靶向作用，清除迅速，与其他药物的相互作用较少，可协同用药。奥米沙班经肾脏排泄的药量不足25％，因此用于肾功能损害患者时无需调整剂量。SEPIA-ACS1/ TIMI-42Ⅱ期临床研究有36个国家的196个医疗中心参与，共纳入急性ACS患者3,241名，受试者被随机分配至接受奥米沙班5种剂量之一的治疗组或由普通肝素加依替巴肽(Eptifibatide)组成的标准抗凝治疗对照组，临床试验显示：中等剂量奥米沙班使得死亡、复发性心梗或其他缺血性并发症的发生率相对于标准抗凝治疗下降40％。

     1.2 直接Xa因子抑制剂

     1.2.1 磺达肝癸钠

　　磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X的选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III（ATIII）介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATIII，磺达肝癸钠增强了（大约300倍）ATIII对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用阻断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。在本品2.5mg剂量时，本品不影响常规凝血实验如活化部分凝血活酶时间，活化凝血时间或血浆凝血酶原时间/国际标准化比值，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导的血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。 其排泄主要通过肾脏，肾病患者需要调节剂量。临床试验结果表明在预防血栓栓塞方面磺达肝葵钠较依诺肝素优越，相对危险降低50％。目前应用于术后抗血栓治疗、预防深静脉血栓、以及与华法林联合治疗急性深度静脉血栓（DVT）和急性肺栓塞（PE）的初始治疗等。磺达肝葵钠仍然存在血小板减少的趋势。OASIS-5是一项由41个国家，576个多中心，20,078 UA/NSTEMI患者参与的随机双盲研究。研究结果显示，与依诺肝素相比，第9天时疗效无差异，严重出血事件发生率明显降低。在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低。在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致，同时磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率。Oasis 6是一项针对STEMI的大范围随机、双盲、优效性双模拟研究。结果显示安卓显著降低30 天的死亡/ 再梗塞事件，净临床获益明显。

      1.2.2 艾卓肝素

　　艾卓肝素由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司联合研发。艾卓肝素是磺达肝素的衍生物，和磺达肝葵钠相似，与抗凝酶有极高的亲和力使得其血浆半衰期长达130小时。因较长的半衰期，艾卓肝素可每周皮下给药一次，大大增强了临床用药的顺应性。本品目前处于Ⅲ期临床。

      2 凝血酶抑制剂

　　凝血酶 (凝血因子 Ⅱa)是凝血反应中起核心作用的丝氨酸蛋白酶，它水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体，激活凝血因子ⅩⅢ,促进纤维蛋白交联形成稳定血栓的共价结构。同时，凝血酶激活凝血因子Ⅴ和Ⅷ，与血小板表面受体结合激活血小板，促进血小板聚集和颗粒释放。凝血酶有三个不同的结构域，一个活性中心和二个外结合点。外结合点位于酶的两端，带正电荷，凝血酶外结合点1为底物结合点，纤维蛋白即是通过该结合点与凝血酶相互作用。凝血酶外结合点 2为肝素结合点。肝素的抗凝作用在于和抗凝血酶 Ⅲ特异地结合，暴露其活性中心，灭活血浆中的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等丝氨酸蛋白酶类，同时抑制凝血酶的产生及其活性。但肝素仅能抑制游离型凝血酶，不能使结合在纤维蛋白上的凝血酶失活，而结合型凝血酶正是血栓形成的主要刺激物，而且肝素也不能抑制纤维蛋白降解产物，不能抑制与活化的血小板表面结合的 Xa因子，因此有引起血小板减少的风险。同时因为肝素的生物利用度、半衰期和抗凝效果因人而异，需要仔细的实验室监测。低分子肝素 (LMWHs)与血浆蛋白结合少，故较普通肝素抗凝可预测性高。尽管如此，LMWHs与肝素一样有以下缺点：抗凝活性依赖于抗凝血酶 Ⅲ(ATⅢ) ，故对ATⅢ 缺乏的患者无效；不能使结合型凝血酶失活；有引起血小板减少的风险。与肝素-抗凝血酶复合物相反，直接凝血酶抑制剂没有这些缺点，它们可直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而没有肝素“抵抗现象”。

　　直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI再发缺血等。该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。

      2.1 比伐卢定

　　静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定是可逆性直接凝血酶抑制剂，与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，进而直接抑制凝血酶的活性。ISAR-REACT3研究观察比伐卢定和肝素作为PCI辅助抗凝药物时的临床效果，结果表明：在肌钙蛋白阴性的患者PCI术前接受600 mg氯吡格雷治疗后术中应用比伐卢定和肝素进行辅助抗凝治疗时，在减少死亡、心肌梗死及急诊靶血管血运重建等主要终点事件方面，比伐卢定并不优于肝素；但是严重出血事件和轻微出血事件的发生率比伐卢定比肝素明显减少，两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。比伐卢定药理学上克服了肝素、低分子肝素及水蛭素的缺点，可替代肝素安全，有效地用于PCI、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死溶栓辅助治疗，且在外周动脉介入治疗、心肺移植手术及肾功能不全患者抗栓治疗中亦显示出良好的作用，是临床应用前景较好的药物。

      2.2 达比加群酯

　　迄今为止最大型的房颤转归临床试验——RE-LY研究是一项全球性、随机的Ⅲ期临床试验，共有44个国家900多个研究中心的18113例房颤患者参与，目的是研究达比加群酯的两个盲态剂量以及良好对照的开放性华法林治疗（凝血酶原时间的国际标准化比值INR在2.0~3.0范围），在卒中预防方面疗效和安全性评价。结果显示：与华法林组相比，达比加群酯150毫克（每日两次）能够显著降低房颤患者的缺血性卒中发生的风险下降达24％（p=0.03)，缺血性卒中和系统性栓塞的发生的风险下降达34％（p＜0.001)，同时不会增加大出血的风险；达比加群酯110毫克（每日两次）治疗组与华法林组相比卒中和全身性栓塞减少相似，而大出血的发生率显著减少20％(p=0.003)。与华法林组相比，应用达比加群酯150毫克和110毫克（每日两次）都可以显著减少出血性卒中的发生率，达比加群酯150毫克（每日两次）可减少死亡发生率。就安全性而言，达比加群酯两个剂量组的致命性出血、颅内出血和总的出血发生率均显著下降，同时无肝脏毒性。达比加群酯，口服后在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯因其口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等优点使其成为继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物，是抗凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展。

     2.3 希美拉加群

　　希美拉加群是一种合成的直接凝血酶抑制剂。希美拉加群分解为美拉加群发挥抗凝血作用。由于美拉加群口服吸收不良，从而研制出美拉加群前体药物希美拉加群。美拉加群可迅速、可逆性和竞争性与凝血酶结合而发挥抗凝作用。由于该药肝功能损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前该药已撤出市场。

     2.4 重组水蛭素

　　重组水蛭素（来匹卢定Lepirudin）能与凝血酶以1:1比例形成高亲和力、不可逆的复合物，从而使凝血酶失去凝血活性。主要用于肝素诱导血小板减少症患者。静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1h，主要通过肾脏清除，肾功能不全的患者需要调整用药剂量。该药应用时必须进行实验室监测，使APTT维持在正常值的1.5～2.0倍，安全剂量范围狭窄，因此临床应用较少。

     2.5 阿加曲班

　　阿加曲班（Argatroban）作为合成的左旋精氨酸衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制剂。静脉注射给药后血浆半衰期为30～45min，需根据APTT值（维持在正常值的1.5～2.5倍）进行用药剂量调整。主要适用于严重肾功能不全和肝素诱导血小板减少症患者抗凝治疗。由于该药物通过肝脏清除，严重肝功能不全患者禁用此药。

　　随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，现行抗凝药物已经不能适应和满足这些需求，陆续推出的新药物是一种必然趋势，抗凝药物的市场结构必将发生变化。同时，抗凝药物的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。而垄断半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代的直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代，并淡出市场，预计2014年直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂全球销售额将超过50亿美元。