失眠是影响人们健康生活的常见疾病。欧美等发达国家中近半数人口受到失眠的困扰，我国经历过失眠的人口比例也与之相仿。因失眠而导致的睡眠不足常引起工作效率低下、各类安全事故频发，造成社会资源的极大浪费。当前，巴比妥类药物已淡出失眠治疗领域，临床上用于治疗失眠的药物主要是作用于γ-氨基丁酸受体的苯二氮草类和非苯二氮卓类药物，但这些镇静催眠药物也同样具有药物依赖性问题。如何有效治疗失眠并避免药物依赖性，一直是医药工作者努力的方向。2005年美国食品及药物管理局(FDA)批准了失眠症治疗新药—瑞美替昂（ramelteon，商品名 Rozerem）。该药与当前临床主流催眠药相比，作用靶点独特，且动物试验和临床研究中均未见药物成瘾。因此，FDA也未将其归入管制药物之列。如果其长期用药的安全性和有效性得到进一步证实，将是失眠治疗药物中革命性的进步。
作用机制及药动学
瑞美替昂为褪黑素(MT)受体激动剂，MT参与了正常睡眠昼夜节律的调节过程。研究表明，本品对MT 受体各种亚型的亲和力不同，其对MT1、MT2受体的亲和力较强，对MT3受体的亲和力弱。体外试验显示，其对人MT1或MT2受体细胞株具有完全激动作用，对人MT1、MT2受体的选择性比对MT3受体高。本品促进睡眠的作用与其对MT1、MT2受体的活性有关。本品对氨基丁酸受体无亲和力，对结合神经肤、5-羟色胺 (5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片类药物的受体也无亲和力。
本品主要代谢物是M-Ⅱ，具有活性，对人MT，和 MT2受体的亲和力约为其原形药物的1/5和1/10,活性为原形药物的1/17和1/25。尽管代谢物M-Ⅱ对MT1、 MT2受体的活性较低，但体内血浓度远高于原形药物，机体平均药物暴露量是原形药物的20～100倍。M-Ⅱ对 5-HT2B受体有微弱的亲和力，但对常规测试的其他受体则没有亲和力，也没有发现其对多种内源性酶的活性有影响。此外，本品已知的其他代谢产物均无活性。
本品首过效应明显，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）个体间差异大，变异系数接近100%。口服吸收迅速且完全，约0.75小时（0.5～1.5小时）药物浓度即达到峰值，虽然吸收率达84%以上，但生物利用度仅为1.8%。与高脂食物同服，本品AUC可增加31％，而Cmax降低22%，且药物浓度达峰时间约延迟45分钟。
体外试验表明，本品人血清蛋白结合率约为82%，其中70%与人血清白蛋白结合，与血红蛋白没有结合。本品静脉给药分布容积为73.6L，组织分布广。本品在肝脏中主要经过细胞色素P450(CYP)1A2代谢， CYP2C和CYP3A也参与本品的代谢。主要代谢反应是氧化、羟化、羰化反应，其次是葡萄糖醛酸结合反应。放射性同位素标记试验提示，本品84%随尿液排泄，约 4%随粪便排泄，平均回收率为88%，不到给药量0.1％的原形药物从尿液和粪便排泄。药物完全排除约需96 小时。本品半衰期较短，约为1～2.6小时，一日1次重复给药体内无明显蓄积。代谢物M-Ⅱ的半衰期是2～5 小时，与剂量无关。
适应证与用法用量
本品适用于治疗入睡困难，推荐剂量为8mg，睡前半小时口服。大鼠试验提示，本品给药量超过临床最高推荐剂量的197倍时，具有致畸作用。且哺乳期大鼠试验提示，本品可经乳汁分泌。目前尚未见针对孕妇及哺乳期妇女的有关研究报道，因此，只有当药物治疗的潜在益处超过对胎儿的潜在危险时才可用于孕妇，而哺乳期妇女不建议使用本品。
一项有654例65岁以上老年患者参与的安慰剂对照双盲研究表明，老年人服用本品的安全性和有效性与青年人没有显著差异。年龄63～79岁的一组老年受试者服用本品16mg，半衰期为2.6小时。与年轻受试者相比，老年组患者AUC、Cmax分别升高97%和86%，M- Ⅱ也分别增加30%和13%。
轻度肝功能不全受试者服用本品一日16mg 7天后，血药浓度约增加4倍，中度肝功能不全者升高更为显著，甚至高达10倍。而本品的活性代谢物M-Ⅱ仅略有升高。有关重度肝功能受损（Child-Pugh分级C级）者的相关研究尚未见报道。建议中度肝脏损伤者慎用本品。
肾功能不全患者（包括接受血液透析者）使用本品勿需调整剂量。研究提示，轻度、中度、重度肾功能受损[肌酐清除率分别为53～95、35～49、15～30 mL/ (min·1.73m2)]以及完全依赖血液透析的患者，接受本品单剂16mg治疗，组间本品及其代谢产物的药动学参数无差异，这与本品主要经肝脏代谢，几乎不经肾脏清除相符。针对轻度、中度慢性阻塞性肺疾病患者的交叉对照研究表明，一次给药16mg，整夜睡眠过程、睡眠各阶段及其中每小时动脉血氧饱和度与安慰剂组对照，无显著差异，呼吸暂停指数(apnea/hypopnea index)也未见显著改变。研究中未发现药物对这些患者呼吸的抑制作用。对严重慢性阻塞性肺疾病（二氧化碳分压升高、夜间需要接受吸氧治疗）患者，目前尚未见相关研究报道。
对有轻度、中度睡眠呼吸暂停综合征的受试者进行的交叉对照研究表明，一次给药16mg，呼吸暂停指数（主要评价参数）、呼吸浅‘｝曼指数、中枢呼吸暂停指数、综合呼吸暂停指数及阻碍性呼吸暂停指数与安慰剂组相比均未见显著差异。药物治疗组快动眼睡眠（REM）期间的平均血氧饱和度（Sa02）显著高于安慰剂组，其他次要评价参数无显著差异。结果表明，本品不会加重轻度或中度睡眠呼吸暂停综合征患者的症状。对严重睡眠呼吸暂停综合征患者的研究尚未见报道。
药物相互作用
本品不宜与氟伏沙明（CYP1A2的强抑制剂）合用。与本品单独服用相比，服用氟伏沙明一日2次，每次 100mg，3天后加服本品16mg，本品AUC约增加190 倍，Cmax约增加70倍。针对其他活性较弱的CYP1A2抑制剂的研究报道不多，因此本品与弱CYP1A2抑制剂的合用也须谨慎。
利福平（强CYP诱导剂）等强酶诱导剂可减低本品的作用。服用利福平一日1次600mg, 11天后加服本品 32mg，本品及其代谢产物M-Ⅱ的AUC、Cmax平均下降约80％（40%～90%）。
本品与酮康唑等强CYP3A4抑制剂及氟康唑等强 CYP2C9抑制剂合用须谨慎。口服酮康唑每次200mg, 一日2次，第4天时加服本品16mg,其AUC、Cmax分别增加84%和36%。本品16mg与氟康唑合用，AUC、 Cmax增加约150％。其代谢物M-Ⅱ也类似。
氟西汀（CYP2D6抑制剂）、奥美拉唑（CYP1A2诱导剂／CYP2C19抑制剂）、茶碱（CYP1A2底物）及右美沙芬（CYP2D6底物）等药物与本品合用的药物相互作用研究尚未见药动学参数发生具有临床意义的改变。本品与奥美拉唑（CYP2C19底物）、右美沙芬（CYP2D6底物）、咪达唑仑（CYP3A4底物）、茶碱（CYP1A2底物）、地高辛（P 糖蛋白底物）以及华法林（CYP2C9[S]/CYP1A2[R]底物）等药物合用，未见这些药物药动学参数发生具有临床意义的改变。
口服本品32mg及乙醇(0.6g/kg)，药动学特征未见具有临床意义的显著改变，但精神运动测试（如数字符号替换测试、精神运动警觉任务测试、镇静视觉模拟评分）却表现出二药合用的叠加效应。但在单词回忆测试中未观察到叠加效应。乙醇可以抑制精神活动，本品可以促进睡眠，所以两者不宜同服。
体外试验表明，对尿样进行苯二氮卓类、阿片类、巴比妥类、可卡因、大麻类或苯丙胺等药物检测时，本品不会导致假阳性结果。
不良反应及安全性
临床研究显示，服用本品的3594例患者有5%因不良反应终止治疗，而相应的安慰剂组1370例患者仅2% 因不良反应终止治疗。研究中常见的不良反应有：头痛、嗜睡、疲劳、头晕、恶心、失眠加重、上呼吸道感染、腹泻、肌痛、抑郁、味觉障碍、关节痛、流感样症状、血皮质酮降低等；导致停药的不良反应有嗜睡、头晕、恶心、疲乏、头痛和失眠加重等。
临床研究尚未发生过量服用本品的病例。本品单剂 160mg未见有关安全性和耐药性问题。对于过量服用的病例，可采用常规的对症和支持治疗，及时洗胃，并监测呼吸、脉搏、血压等生命体征。但血液透析不能有效地减低本品的体内浓度。
在对地西伴呈依赖性的恒河猴以及未接触过药物的恒河猴中比较了本品与传统苯二氮卓类药物咪达唑仑的药物依赖性倾向。每日给药或间歇给药长达1年，本品剂量达到10mg/kg时，没有显示出类似苯二氮卓类的区辨刺激作用（discriminative stimulus effect）。长期给药或突然停药对实验动物的自发行为、操作性行为、运动能力、体重或者神态均未见显著改变，提示本品不会产生类似苯二氮卓类的药物依赖倾向。
1 临床应用研究
参与一项多中心随机双盲安慰剂对照临床研究的 829例65岁以上门诊慢性失眠症患者，分别接受本品 4、8mg或安慰剂，每晚1次，共5周，通过患者睡眠日记记录有关睡眠数据。结果提示，本品两个剂量组第1 周入睡时间均较安慰剂组缩短。继续服用，8mg组在第 3周，4mg组在第5周，入睡时间进一步缩短。4mg组在第1周时，整体睡眠时间显著长于安慰剂组。停止治疗均未见反弹或撤药反应。
另一项多中心随机双盲安慰剂、自身交叉对照研究，107例年龄18～64岁的慢性原发性失眠症患者随机分组，分别在就寝前30分钟服用本品4、8, 16, 32mg或安慰剂，共5天，采用多导睡眠记录仪记录有关信息。参与研究的全部患者均接受各个剂量的治疗，每次经过5～12天的体内清洗期后再进入另一剂量组治疗。结果提示，本品所有剂量组均显示出缩短入睡时间、土曾加整体睡眠时间的作用，且与安慰剂相比，并没有出现次日后遗效应，不良反应发生率与安慰剂组相似。
存在问题和开发前景
睡眠障碍可能是生理或心理异常的表现，确诊后才宜接受失眠的对症治疗。近年来世界卫生组织及许多国内外专家非常重视失眠的诊断和治疗，提出了“按需治疗”和“小剂量间断”使用镇静催眠药物的治疗原则。
本品为一新型MT受体激动剂，能模拟松果体分泌的MT的生理作用，起到镇静及诱导睡眠的作用。目前本品主要用于治疗入睡困难，对其他类型的失眠症的作用尚需进一步研究。患者经过治疗，如失眠症状未得到缓解，甚至加重或出现新的意识和行为异常，应考虑其他心理或器质性疾病，需要进一步检查及重新诊断。与其他催眠药一样，临床研究中也见有本品引起失眠加重、意识和行为异常的反应。很多意识和行为异常与服用催眠药有关。抑郁症患者服用催眠药后可加重抑郁症状，甚至出现自杀倾向。患者服用本品后应避免从事需要集中注意力的危险性工作（如驾车等）。此外，本品可影响成人生殖激素水平，如降低睾酮水平、升高泌乳素水平等。长期或长期间歇使用，对发育期患者的生殖轴的影响目前尚不清楚，当患者出现无法解释的闭经、溢乳、性欲下降或生殖系统异常时，应考虑监测泌乳素或睾酮水平。
已有临床研究已经表明，本品不易产生药物依赖，这对于需要经常使用催眠药的老年患者而言，可能更为安全。