英文药名：Caprelsa(vandetanib tablets) 中文药名：凡德他尼片 生产厂家：阿斯利康制药 药品介绍 为罕见甲状腺癌批准新治疗，Vandetanib是为髓样甲状腺癌获瑞士批准上市的第一个药物。 近日，阿斯利康制药的治疗甲状腺髓样癌的新药Caprelsa获得欧洲委员会的批准，这种新药是一种口服的激酶抑制剂，是第一个获批的治疗甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）的有效的药物。 Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments® Caprelsa® AstraZeneca AG OEMéd Composition Principe actif: Vandetanibum. Excipients: Excipiens pro compresso obducto. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Comprimés pelliculés de 100 et de 300 mg. Indications/Possibilités d’emploi Traitement du cancer médullaire de la thyroïde métastatique et non opérable, rapidement progressif et symptomatique. Posologie/Mode d’emploi La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé de 300 mg une fois par jour, indépendamment d'un repas. Caprelsa doit être pris chaque jour à la même heure. Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés Caprelsa peuvent aussi être dispersés dans un demi-verre (50 ml) d'eau plate. Il ne faut pas utiliser d'autre liquide. Le comprimé est mis dans l'eau en entier, sans l'écraser, et remué environ 10 minutes, ce qui permet d'obtenir une dispersion. Celle-ci doit être bue immédiatement, après quoi le verre doit à nouveau être rempli à moitié d'eau. Cette eau contenant les résidus de la dose doit également être bue immédiatement. La suspension peut aussi être administrée par une sonde gastrique. Si une dose de Caprelsa a été oubliée, elle doit être rattrapée dès que le patient s'en aperçoit. Cependant, si l'oubli est remarqué moins de 12 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit plus être rattrapée. Il ne faut jamais prendre une double dose (deux doses à la fois) pour compenser une dose oubliée. Le traitement par Caprelsa ne doit être poursuivi que tant qu'il a des effets bénéfiques objectivables. Ajustements de la dose Le traitement par Caprelsa doit être interrompu en cas de toxicité de grade 3 ou d'une toxicité supérieure d'après les Critères de terminologie standard pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ou en cas d'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme. Une fois que la toxicité a disparu ou qu'une amélioration à un grade CTCAE 1 a été atteinte, le traitement est repris à une dose réduite (voir «Mises en garde et précautions»). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite d'abord à 200 mg (deux comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire. Instructions spéciales pour la posologie Patients âgés Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données disponibles sur les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées. Enfants et adolescents La sécurité et l'efficacité ne sont pas démontrées chez l'enfant. Caprelsa n'est donc pas indiqué chez les patients pédiatriques. Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, le profil de sécurité est similaire à celui des patients dont la fonction rénale est intacte. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de <50 à ≥30 ml/min), la dose initiale doit être réduite à 200 mg, et la créatinine et la clairance de la créatinine doivent être contrôlées régulièrement. Caprelsa est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Contre-indications»). Pour ce groupe de patients, on ne dispose ni de données suffisantes, ni d'une confirmation de la sécurité et de l'efficacité du traitement. Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients atteints d'insuffisance rénale sévère a montré que l'exposition à Caprelsa peut augmenter jusqu'au double chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»). Insuffisance hépatique Caprelsa est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (taux sérique de bilirubine supérieur à 1,5 x la limite supérieure de la normale). Pour ce groupe de patients, on ne dispose ni de données suffisantes, ni d'une confirmation de la sécurité et de l'efficacité du traitement. Contre-indications Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients. Syndrome du QT long congénital. Insuffisance rénale sévère. Allaitement. Mises en garde et précautions Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le domaine de l'oncologie. Allongement du QTc Un allongement de l'intervalle QT a été constaté chez les patients sous Caprelsa. Un allongement persistant du QTc, des torsades de pointes, des tachycardies ventriculaires et des cas de décès soudain ont été observés. Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hypokaliémie ou un syndrome du QT long. L'ECG et les taux électrolytiques doivent être contrôlés avant le début du traitement et régulièrement au cours de celui-ci, d'abord au bout de 2 à 4 semaines, puis au bout de 8 à 12 semaines et tous les 3 mois par la suite. Les patients dont l'intervalle QTc (intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque) reste supérieur à 480 ms pendant une période prolongée ne doivent pas être traités par Caprelsa. Caprelsa ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents connus de torsades de pointes et présentant encore un risque. De même, les patients présentant des arythmies ventriculaires ou ayant récemment subi un infarctus du myocarde ne doivent pas être traités par Caprelsa. Caprelsa ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT (par exemple azithromycine, clindamycine, clarithromycine, érythromycine, gatifloxacine, grépafloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine, chlorpromazine, fluphénazine, olanzapine, quétiapine, rispéridone, sertindole, fluoxétine, sertraline, ondansétron, etc.). La co-administration d'ondansétron chez des sujets sains n'a qu'une faible influence sur la pharmacocinétique du vandétanib, mais elle a un effet additif d'environ 10 ms sur l'allongement du QTc. Dans les études précliniques, un effet additif lors d'un ajout d'ondansétron a également été décrit (voir «Données précliniques»). Selon l'indication clinique, il est possible que des contrôles plus fréquents de l'ECG et des taux électrolytiques soient nécessaires. Pour réduire le risque d'allongement du QTc, le taux sérique de potassium doit être maintenu à 4 mval/l ou davantage, et les taux sériques de magnésium et de calcium doivent rester dans la norme. Chez les patients présentant un intervalle QTc de ≥500 ms, le traitement par Caprelsa doit être arrêté. Il peut être repris, éventuellement à dose réduite, lorsque les contrôles électrocardiographiques montrent que l'intervalle QT est durablement revenu à la valeur initiale. Réactions cutanées/phototoxicité Pendant la durée du traitement, la peau doit être protégée contre une exposition au soleil par le port de vêtements protecteurs et par l'application de produits solaires de haute protection sur les parties non couvertes. Des cas de photosensibilité, de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été observés dans le cadre des études cliniques. Les réactions cutanées d'intensité légère à modérée peuvent généralement être soignées par un traitement symptomatique ou une réduction de la dose. Lors de réactions cutanées sévères (par exemple syndrome de Stevens-Johnson), il faut interrompre le traitement et administrer un glucocorticoïde systémique. Concernant les effets sur la cicatrisation des plaies démontrés chez l'animal, voir «Données précliniques». Diarrhée Pour le traitement des diarrhées, il est recommandé de recourir aux traitements antidiarrhéiques usuels. À part les contrôles systématiques prévus (cf. syndrome du QT long), il faut également faire des contrôles des électrolytes sériques. En cas de diarrhée sévère (grades CTCAE 3 et 4), le traitement doit être suspendu jusqu'à la régression de ce problème. Par la suite, le traitement par Caprelsa peut être repris à dose réduite. Hypertension Une hypertension, y compris des crises hypertensives, a été observée chez des patients traités par Caprelsa; les patients doivent être surveillés en conséquence. Si l'hypertension n'est pas suffisamment contrôlée par des médicaments, le traitement par Caprelsa doit être suspendu jusqu'à l'obtention d'un contrôle satisfaisant de la tension artérielle. Une réduction de la dose est éventuellement nécessaire. Insuffisance cardiaque L'apparition d'une insuffisance cardiaque ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante a été observée sous Caprelsa. Dans de tels cas, le traitement par Caprelsa doit être arrêté. L'insuffisance cardiaque n'est pas toujours réversible après l'arrêt de Caprelsa; elle a conduit au décès du patient dans certains cas. Taux accrus d'enzymes hépatiques Des taux accrus d'alanine aminotransférase sont fréquents chez les patients sous Caprelsa. Ils se normalisent généralement par la suite au cours du traitement par Caprelsa ou après une suspension du traitement de 1 à 2 semaines. Il est recommandé de vérifier régulièrement les taux d'alanine aminotransférase pendant le traitement par Caprelsa. Pneumopathies interstitielles Des cas de pneumopathie interstitielle (en anglais Interstitial Lung Disease, ILD), dont certains à issue fatale, ont été rapportés sous Caprelsa. Si un patient développe des problèmes respiratoires tels qu'une détresse respiratoire, une toux et de la fièvre, il faut immédiatement interrompre le traitement par Caprelsa et rechercher les causes des symptômes. Si la suspicion d'ILD est confirmée, il faut entièrement abandonner le traitement par Caprelsa et instaurer un traitement approprié. Leucoencéphalopathie postérieure réversible Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, SLPR (en anglais Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS) – un syndrome diagnostiqué par IRM cérébrale, avec œdème sous-cortical vasogénique – a été observé sous Caprelsa dans le cadre de polythérapies. Le risque de développer ce syndrome doit être envisagé chez tous les patients présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou des troubles des fonctions mentales. Yeux Des problèmes oculaires tels qu'une vue trouble ont été observés fréquemment. Le vandétanib s'accumule dans la rétine. Des examens du fond de l'œil doivent être effectués avant le début du traitement et tous les 6 mois pendant le traitement. Un examen à la lampe à fente doit avoir lieu avant le début du traitement. Des opacifications de la cornée (kératopathies en vortex) ont été observées dans les études cliniques. Des contrôles ophtalmologiques doivent par conséquent être effectués si des troubles oculaires se manifestent. Interactions Effets du vandétanib sur d'autres médicaments Les données in vitro suggèrent que le vandétanib exerce des effets légèrement inducteurs sur le CYP3A4. La prudence est donc de rigueur lors d'une association de vandétanib avec des substrats du CYP3A4, surtout s'il s'agit de substances à faible marge thérapeutique (par exemple dérivés de l'ergot de seigle ou immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus). L'administration concomitante de vandétanib et de médicaments métabolisés essentiellement par voie du CYP3A4 peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ces médicaments et, par là, une réduction de l'intensité ou de la durée de leurs effets thérapeutiques. Il est donc possible qu'un ajustement correspondant de la dose soit nécessaire. L'administration de vandétanib n'a eu aucune influence sur l'exposition au midazolam (substrat du CYP3A4). Effets d'autres médicaments sur le vandétanib Aucune augmentation significative de la concentration plasmatique de vandétanib n'a été observée lors d'une co-administration de Caprelsa (dose quotidienne unique de 300 mg) et d'itraconazole (administrations répétées de 200 mg une fois par jour), inhibiteur puissant du CYP3A4. Étant donné que cette dose d'itraconazole était inférieure à la plus faible dose recommandée pour une inhibition du CYP3A4 (400 mg une fois par jour), la prudence est de mise lors d'une administration de Caprelsa en association avec l'itraconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, inhibiteurs de la protéase ou clarithromycine). Lors de l'administration concomitante de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'exposition au vandétanib a été réduite de 40%. L'administration de vandétanib en association avec la rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) doit donc être évitée. Des données in vitro font supposer que le vandétanib est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le vandétanib pourrait donc potentiellement réduire l'élimination de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1 ou de l'OCT2. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation du vandétanib en association avec de tels médicaments (par exemple valaciclovir, varénicline, cimétidine). La metformine est un substrat du transporteur OCT‑2. Chez des volontaires (OCT2 type sauvage), l'administration concomitante de vandétanib et de metformine a conduit à une augmentation de 74% de l'AUC(0-t) et de 50% de la Cmax ainsi qu'à une réduction de 52% de la clairance de la créatinine pour la metformine. Il est donc possible que des contrôles plus étroits de la glycémie et éventuellement un ajustement de la dose de metformine soient nécessaires chez les patients traités simultanément au vandétanib et à la metformine. Le vandétanib est un faible inhibiteur de la pompe à efflux P-gp. L'administration de vandétanib en association avec des médicaments éliminés par l'intermédiaire de la P-gp peut entraîner des concentrations accrues de ces médicaments. Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et de digoxine (substrat de la P-gp) a conduit à une augmentation de 23% de l'AUC(0-t) et de 29% de la Cmax. Chez les patients traités simultanément à la digoxine et au vandétanib, il est donc possible qu'une surveillance plus étroite du taux sanguin de digoxine et un ajustement correspondant de la dose soient nécessaires. Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et d'oméprazole a conduit à une réduction de 15% de la Cmax de vandétanib sans influencer l'AUC(0-t) de cette substance. Une administration concomitante de vandétanib et de ranitidine n'a influencé ni la Cmax ni l'AUC(0-t) du vandétanib. L'administration de vandétanib en association avec l'oméprazole ou la ranitidine n'exige aucun ajustement de la dose de vandétanib. Interactions pharmacodynamiques Le vandétanib est éliminé entre autres par voie biliaire sous forme inchangée. Il n'est pas un substrat des protéines 1 et 2 associées à la multirésistance aux médicaments (Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1/2, MRP1/2), ou de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast-Cancer-Resistance-Proteins, BCRP). Les données in vitro suggèrent que le vandétanib est un antagoniste du récepteur adrénergique α2A. À cause de ce mécanisme, le vandétanib pourrait théoriquement affaiblir l'activité d'un agoniste α2A-adrénergique (par exemple clonidine) administré simultanément. Médicaments connus pour allonger le QTc Il est démontré que Caprelsa allonge l'intervalle QT enregistré à l'ECG. L'administration de Caprelsa en association avec des médicaments dont on sait également qu'ils allongent le QTc (voir «Mises en garde et précautions») est donc déconseillée. Grossesse/Allaitement Grossesse Les données disponibles sur l'utilisation de Caprelsa pendant la grossesse sont très limitées. On présume que le vandétanib ou ses métabolites traversent la barrière placentaire. En raison de ses propriétés pharmacologiques, Caprelsa a eu des effets significatifs, même à des doses maternelles non toxiques, sur tous les stades de la reproduction chez la rate (voir «Données précliniques»). Si Caprelsa est utilisé chez une femme enceinte ou si une patiente devient enceinte au cours d'un traitement par Caprelsa, elle doit être instruite des risques potentiels pour le fœtus ainsi que du risque potentiel d'avortement. Chez une femme enceinte, le traitement ne doit être poursuivi que si les avantages attendus chez la mère sont plus importants que les risques éventuels pour l'enfant à naître. Les femmes en mesure de procréer (et/ou leurs partenaires sexuels) doivent utiliser une méthode de contraception fiable durant toute la durée du traitement et pendant au moins trois mois après la fin du traitement. Allaitement On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Caprelsa chez les femmes qui allaitent. Après administration à des rates allaitantes, aussi bien le vandétanib inchangé que de faibles quantités de ses métabolites actifs N-déméthyl-vandétanib et vandétanib-N-oxyde ont été retrouvés dans le lait, ainsi que dans le plasma des petits (voir «Données précliniques»). 24 h après l'administration de vandétanib, les concentrations dans le lait des rates étaient 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques. L'allaitement est contre-indiqué sous Caprelsa. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On a cependant observé sous Caprelsa la survenue d'états d'épuisement et une altération de l'acuité visuelle (vue trouble). Les patients doivent donc être prudents lors de la conduite de véhicules ou la manipulation de machines si de tels symptômes se manifestent. Effets indésirables Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés ont été des diarrhées (55,4%), des éruptions cutanées (45%), des nausées (33,8%), une hypertension (y compris crises hypertensives et hypertension accélérée 33%) et des céphalées (26%). Les effets indésirables suivants ont été observés dans les études cliniques chez des patients ayant reçu Caprelsa pour le traitement du cancer médullaire de la thyroïde. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000) et très rare, y compris cas individuels (<1/10'000). Cette section se rapporte exclusivement aux données d'études achevées, dans lesquelles l'exposition était connue. Circulation sanguine et lymphatique Fréquent: épistaxis. Troubles endocriniens Fréquent: hypothyroïdie. Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: perte d'appétit (21,2%), hypocalcémie (10,8%). Fréquent: déshydratation. Troubles psychiatriques Très fréquent: insomnies (13%). Fréquent: dépression. Système nerveux Très fréquent: céphalées (26%). Fréquent: dysgueusie. Occasionnel: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible. Troubles oculaires Fréquent: vue trouble, opacification de la cornée, conjonctivite, yeux secs, troubles visuels. Troubles cardiaques Très fréquent: allongement de l'intervalle QT à l'ECG (14,3%). Occasionnel: insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, torsades de pointes, mort subite. Troubles vasculaires Très fréquent: hypertension (31,6%). Fréquent: maladies cérébro-vasculaires ischémiques, crises hypertensives. Troubles gastro-intestinaux Très fréquent: diarrhée (55,4%), nausées (33,8%), vomissements (14,7%), douleurs abdominales/malaise (21%), dyspepsie (10,8%), élévation de l'amylase sérique (23,8%), élévation de la lipase sérique (24,0%). Fréquent: stomatite, sécheresse buccale. Occasionnel: pancréatite. Troubles hépatobiliaires Fréquent: élévations des transaminases. Troubles rénaux et urinaires Très fréquent: taux sériques accrus de créatinine (16%). Fréquent: protéinurie, néphrolithiase, hématurie. Troubles cutanés Très fréquent: éruptions cutanées (45%) et autres réactions cutanées (y compris acné (19,9%) et dermatite (15,2%), sécheresse de la peau (15,2%), prurit (10,8%)), réactions de photosensibilité (13,4%). Fréquent: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire. Occasionnel: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe. Troubles généraux et réactions sur le site d'administration Très fréquent: épuisement (23,8%), faiblesse/manque de force (14,7%). Investigations Très fréquent: perte de poids (11,3%). Fréquent: taux sériques accrus d'ALAT et d'ASAT. Surdosage Il n'existe aucun traitement spécifique des surdosages de vandétanib. En cas de suspicion de surdosage, il faut interrompre le traitement par Caprelsa et contrôler l'ECG (ou monitoring de 24 h) et les taux d'électrolytes. Propriétés/Effets Code ATC: L01XE12 Mécanisme d'action/pharmacodynamie Le vandétanib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase et des récepteurs VEGFR-2, VEGFR-3 (LFT-4), EGFR et RET: dans le cancer médullaire de la thyroïde, le RET est surexprimé, avec de nombreuses mutations. On ignore dans quelle mesure cela joue un rôle en tant que cible pour les effets du vandétanib. Dans les cellules endothéliales, le vandétanib inhibe l'activité tyrosine kinase du VEGFR-2, stimulée par le VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire). Dans des modèles d'angiogenèse in vitro, le vandétanib inhibe les processus de migration, de prolifération et de survie des cellules endothéliales stimulés par le VEGF ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux. In vivo, le vandétanib a réduit l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux de la tumeur et la densité du réseau de microvaisseaux dans la tumeur; il a inhibé la croissance tumorale et la formation de métastases dans un modèle de xénogreffes humaines de cancer du poumon sur des souris athymiques. De plus, dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales, le vandétanib inhibe la tyrosine kinase du récepteur EGFR stimulée par l'EGF (facteur de croissance épidermique). In vitro, Caprelsa inhibe la prolifération et la survie cellulaires dépendant du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Efficacité clinique Le vandétanib a été examiné vs placebo dans une étude clinique randomisée, effectuée en aveugle, auprès de N = 331 patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde et présentant des métastases après résection de la tumeur. Le critère primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS). Les critères secondaires étaient les taux totaux de réponses objectives (Overall Objective Response Rate, ORR), le temps écoulé jusqu'à une aggravation des douleurs et la survie totale (Overall Survival, OS). Chez les patients sous Caprelsa, la PFS médiane n'est pas encore atteinte. Sur la base de la modélisation statistique des données observées jusqu'au 43e percentile, on peut toutefois prédire une PFS médiane de 30,5 mois. Sous placebo, la PFS médiane était de 19,3 mois, avec un hazard ratio de 0,46 (IC à 95% 0,32–0,69). Sous vandétanib, on a constaté aussi des avantages statistiquement significatifs concernant les critères secondaires «taux de réponse» et «temps écoulé jusqu'à une aggravation des douleurs» (critère composite incluant le score des douleurs maximales sur l'échelle BPI et le besoin d'analgésiques opioïdes rapporté par les patients). Pharmacocinétique Absorption On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. L'absorption de Caprelsa après une administration orale est lente; les pics de concentration plasmatique sont généralement atteints au bout de 6 heures en médiane (4 à 10 h) après l'administration de la dose. En cas d'administration répétée, on observe une accumulation de Caprelsa conduisant à une multiplication à environ 8 fois, avec atteinte de l'état d'équilibre au bout d'environ 2 mois. Distribution Le vandétanib se lie à l'albumine sérique humaine et à l'α1-glycoprotéine acide; la liaison moyenne aux protéines est de 93,7% (entre 92,2 et 95,7%). Le volume de distribution est d'environ 7450 litres. D'après les données des expérimentations animales, le vandétanib traverse la barrière hémato-encéphalique. Métabolisme Après administration de 14C-vandétanib, le vandétanib inchangé ainsi que ses métabolites vandétanib-N-oxyde et N-déméthyl-vandétanib ont été retrouvés dans le plasma, dans l'urine et dans les selles. La molécule glucuroconjuguée n'a été retrouvée qu'en faibles proportions sous forme de métabolite dans les excrétions. Le N-déméthyl-vandétanib est formé essentiellement par voie du CYP3A4, le vandétanib-N-oxyde par voie des monooxygénases à flavine FMO1 et FMO3. Le N-déméthyl-vandétanib et le vandétanib-N-oxyde circulent dans le sang du patient à des concentrations correspondant à ~10-17% et à 1,4% des concentrations de vandétanib. Élimination Pendant la phase de 21 jours de prélèvement des échantillons après une dose unique de 14C-vandétanib, on a retrouvé ~69% de la dose, dont 44% dans les selles et 25% dans l'urine. L'élimination de la dose était lente, avec une demi-vie d'élimination de 19 jours. On doit donc supposer une poursuite de l'élimination après les 21 jours d'observation. Cinétique pour certains groupes de patients Influence de l'âge et du sexe Dans une étude de pharmacocinétique de population auprès de patients atteints de cancer, on n'a pas observé de rapport entre la clairance orale et l'âge ou le sexe des patients. Patients pédiatriques La pharmacocinétique de Caprelsa n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques. Insuffisance rénale Une étude pharmacocinétique avec des doses uniques chez des volontaires a révélé que l'exposition à Caprelsa est légèrement accrue (jusqu'à 1,5 ou 1,6 fois) chez les personnes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les personnes présentant une insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique à Caprelsa peut atteindre jusqu'à deux fois celle des personnes dont la fonction rénale est intacte. Insuffisance hépatique Dans une étude pharmacocinétique avec une dose unique auprès de volontaires, une insuffisance hépatique n'a pas influencé l'exposition à Caprelsa. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique (taux sérique de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale), on de dispose pas de données suffisantes. Données précliniques Toxicité aiguë et chronique Dans des études ayant duré jusqu'à 9 mois sur la toxicité chronique, on a constaté des vomissements, des pertes de poids et des diarrhées chez le chien, une dysplasie épiphysaire chez le jeune chien et des cartilages de croissance ouverts chez le rat. On a constaté que les organes/tissus cibles toxicologiques chez le chien sont le rein, le système immunitaire (y compris rate et thymus), le système nerveux central, le foie, le système gastro-intestinal (y compris pancréas) et le système respiratoire. Chez le rat, on a observé également des effets toxicologiques sur les dents (dysplasie dentaire), l'utérus, l'ovaire, le cœur, les surrénales et la peau. Ces effets ont été constatés en présence de concentrations plasmatiques d'intérêt clinique. Ils ont été en majeure partie réversibles (à l'exception de la dysplasie épiphysaire et de la réduction des corps jaunes, voir «Toxicité de reproduction») en l'espace de 4 à 13 semaines après l'arrêt du traitement. Ils sont attribuables à l'inhibition du récepteur du VEGF ou du récepteur de l'EGF. Dans d'autres études, on a constaté entre autres des effets prononcés sur le système cardio-vasculaire – par exemple une inhibition du canal hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) – et un allongement de l'intervalle QTc (chez le chien). Une co-administration d'ondansétron a entraîné une plus forte inhibition du hERG in vitro et des effets prolongés de façon additive – mais non intensifiés – à l'ECG in vivo. Aussi bien chez le rat que chez le chien, on a observé une pression systolique et diastolique accrue. Un test de cytotoxicité in vitro a fourni des indices suggérant un potentiel phototoxique du vandétanib. La substance se lie à la mélanine et atteint dans le cerveau des taux environ 5 fois supérieurs à ceux observés dans le plasma. Des administrations répétées de vandétanib ont provoqué chez le rat une folliculite aiguë et des micro-abcès épidermiques qui ont régressé après l'arrêt de l'administration. Dans un modèle animal de guérison des plaies, on a observé chez des souris sous vandétanib une résistance réduite de la peau aux ruptures par rapport aux animaux témoins. Ceci suggère que le vandétanib ralentit la cicatrisation, mais ne l'empêche pas. On n'a pas établi le délai approprié à respecter entre l'arrêt de l'administration de vandétanib et une intervention chirurgicale élective pour éviter d'éventuelles complications lors de la cicatrisation. Toxicité de reproduction Le vandétanib n'a pas eu d'influence sur la fertilité des rats mâles. Dans une étude sur la fertilité des femelles, on a observé en tendance davantage d'irrégularités du cycle, une légère réduction du taux de gestations et une augmentation des pertes d'implantation. Dans une étude sur la toxicité chronique, on a constaté une réduction du nombre de corps jaunes dans les ovaires de rates ayant reçu du vandétanib pendant 1 mois. La dose sans effets toxiques observables [No-Observed-Adverse-Effect Level] était de 20 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité de 0,4 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]) pour les effets sur la fertilité chez les mâles. Chez les rats, la toxicité embryo-fœtale s'est traduite par des pertes fœtales, des retards du développement fœtal, des anomalies des vaisseaux coronaires et une ossification prématurée de certains os du crâne. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal du rat après administration de doses toxiques pour la mère pendant la gestation et/ou la lactation, le vandétanib a provoqué une augmentation des pertes prénatales et une réduction de la croissance postnatale. La dose sans effets toxiques observables [No-Observed-Adverse-Effect Level] était de <1 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité inférieur à 0,04 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]; cette valeur repose sur l'extrapolation de données provenant d'autres études) pour les effets sur le développement prénatal et postnatal chez les mâles et les femelles. Après administration à des rates en lactation, on a retrouvé du vandétanib inchangé ainsi que de faibles quantités de ses métabolites actifs N-déméthyl-vandétanib et vandétanib-N-oxyde dans le lait et dans le plasma des petits. Mutagénicité Le vandétanib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène aux concentrations testées, situées entre 10‑5000 µg/ml. Cancérogénicité Une étude réalisée sur des souris transgéniques n'a montré aucun potentiel carcinogène du vandétanib. Dans l'étude, une incidence augmentée de proliférations fibrovasculaires (non prénéoplasiques) ainsi que, dans certains tissus, de modifications cellulaires (macrophages pigmentés ou mousseux ou cellule réticuloendothéliales pigmentées) a été observée sous vandétanib. Ces changements sont considérés comme peu importants sur le plan toxicologique (non adverse). Remarques particulières Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Remarques concernant le stockage Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine, à des températures ne dépassant pas 30 °C. Numéro d’autorisation 62341 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation AstraZeneca AG, 6301 Zug. Mise à jour de l’information Avril 2014. Présentation Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement CAPRELSA cpr pell 100 mg 30 pce A LS (LIM) CAPRELSA cpr pell 300 mg 30 pce A LS (LIM) Publié le 01.10.2014 V2015-09-24 凡德他尼(vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，被称“二代易瑞沙”，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。1期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。其毒副作用与剂量相关，在<300mg/d时，病人耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)为300mg。Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。目前我国正在进行凡德他尼治疗NSCLC的临床试验。 1. 治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）003号研究比较了凡德他尼 300 mg/d和吉非替尼250mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，分别为8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性，允许其改变治疗方案。试验结果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%，预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月，而由吉非替尼→凡德他尼为7.4个月。0007号研究正在进行中，目的是评价凡德他尼联合紫杉醇(200mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗ⅢB-IV期NSCLC的疗效。初步试验结果显示，凡德他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC，没有明显增加3~4度的不良反应。 2. 治疗晚期乳腺癌46例，既往接受紫杉醇+蒽环类化疗失败的转移性乳癌患者，接受凡德他尼(100 mg或300mg)，44例可评价的患者中未见客观疗效，2组病人各有1例病情稳定(SD)≥24周，作者认为单药凡德他尼治疗复发耐药的乳腺癌疗效有限，但耐受性良好。 3. 治疗晚期多发性骨髓瘤，18例化疗或造血干细胞移植治疗失败的多发性骨髓瘤患者，口服凡德他尼(100mg)3~29.4周，球蛋白或尿M蛋白未见改善，毒副作用可耐受，常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、感觉障碍等，但未见明确的QT间期改变。 4. 治疗甲状腺癌甲状腺髓样癌发病率低，具有遗传性，无论放射治疗、联合化疗抑或内分泌治疗效果不佳，预后差。0008号研究是一项进行中的、开放的Ⅱ期研究，评估凡德他尼治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用。11例可评价的病人中(接受凡德他尼300mg/d，至少3个月)，2例患者获得PR，9例患者获SD。另外，病人血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了72%和25%。目前人们认为，凡德他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点RET酪氨酸激酶，RET可促进肿瘤细胞生长和存活，40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过表达。