——联合疫苗Menhibrix获准用于预防细菌性脑膜炎

2012年6月14日，美国食品药品管理局(FDA)与葛兰素史克宣布，Menhibrix疫苗已获准用于6周~18个月婴儿或儿童，预防由C/Y血清型脑膜炎奈瑟氏菌和乙型嗜血杆菌引起的侵袭性疾病。对于幼儿，脑膜炎奈瑟氏菌和乙型流感嗜血杆菌(Hib)是细菌性脑膜炎的重要病因。
FDA批准Menhibrix的依据包括7年来在美国、墨西哥、澳大利亚、比利时和德国开展的临床试验的数据，涉及7,521例接种了至少1剂Menhibrix的婴幼儿。根据数百名接种Menhibrix的美国婴幼儿的免疫应答指标确定该疫苗的效果。对于疫苗中的Hib成分，婴幼儿接种后的免疫应答情况，与接种FDA已批准的侵袭性Hib疾病疫苗后的应答相当。至于脑膜炎球菌成分，研究结果显示该疫苗诱导的血液抗体滴度足以预防C/Y血清型脑膜炎奈瑟氏菌导致的侵袭性疾病。
葛兰素史克公司称，脑膜炎奈瑟氏菌的血清型分布可能每年都不同，但美国的脑膜炎球菌疾病主要由B、C和Y血清型所致。目前美国尚无疫苗可以预防B血清型感染。
在临床试验中观察到的不良事件包括注射部位疼痛和红肿、易激惹、困倦和食欲不振。
婴幼儿需接种4次Menhibrix，接种时间为2个月、4个月、6个月和12~15个月。第1剂最早可在6周时接种，第4剂最迟可在18个月时接种。

MenHibrix(脑膜炎球菌组C和Y及B型流感嗜血杆菌破伤风毒素结合疫苗)批准日期: 6月 14, 2012；公司: GlaxoSmithKline  

MENHIBRIX的完整处方资料
MENHIBRIX (脑膜炎球菌组C和Y和B型流感嗜血杆菌破伤风类毒素结合疫苗) 溶液为静脉注射
美国初次批准：2012

适应证和用途
MENHIBRIX是一种疫苗适用为主动免疫预防脑膜炎奈瑟氏菌血清组[Neisseria meningitidis serogroups]C和Y和B型流感嗜血杆菌[Haemophilus influenzae type b]引起的侵袭性疾病。MENHIBRIX被批准用于6周龄至18月龄儿童使用。(1)

剂量和给药方法
四剂(0.5 mL，每剂)通过静脉注射在2，4，6，和12至15月龄。首次剂量可能给予早在6周龄。第四剂可能给予晚至18月龄。 (2.3)

剂型和规格
为注射溶液以单剂量冻干疫苗的小瓶供应将用伴随盐水稀释剂重建。 重建后单剂量为 0.5 mL。(3)

禁忌证
既往给予任何脑膜炎球菌-，B型流感嗜血杆菌-，或含破伤风类毒素疫苗或MENHIBRIX的任何组分后严重过敏反应(如，过敏反应)。(4)

警告和注意事项
（1）如6周以前曾接受疫苗含破伤风类毒素曾发生Guillain-Barré综合征，给予任何破伤风类毒素-含疫苗，包括MENHIBRIX，应根据潜在获益和可能的风险的考虑做出决策。(5.1)
（2）伴随可注射的疫苗给药可能发生昏厥(昏晕)，包括MENHIBRIX。应在一个地方操作避免跌倒损伤和晕厥后恢复脑血流灌注。(5.2)
（3）在某些早产婴儿中曾观察到肌肉接种后呼吸暂停。关于当给予肌肉疫苗，包括MENHIBRIX，至早产婴儿决策，应根据个体婴儿医学状态考虑，和接种疫苗的潜在获益和可能的风险。(5.3)

不良反应
局部注射部位率疼痛，发红，和肿胀范围从15%至46%依赖于反应和方案发特定剂量。常报道的全身事件包括易怒兴奋(62%至71%), 困倦(49%至63%)，食欲不振(30%至4%)，和发热(11%至26%)(特定率依赖于事件和方案中剂量)。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249或VAERS电话1-800-822-7967或www.vaers.hhs.gov.

药物相互作用
不要将MENHIBRIX 与任何其它疫苗在相同注射器或小瓶内混合。(7.1)

完整处方资料
1 适应证和用途
MENHIBRIX®适用为主动免疫预防脑膜炎奈瑟氏菌血清组C和Y和B型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病。MENHIBRIX被批准在6周龄至18月龄儿童中使用。

2 剂量和给药方法
2.1 重组建
MENHIBRIX只能用伴随盐水稀释剂配制。配制好疫苗应是透明和无色溶液。非肠道药物产品，每当溶液和容器允许，给药前应肉眼观测有无颗粒物质和变色。如这些情况任一存在，不应给予疫苗。

2.2 给药
只为肌肉使用 。不要静脉，皮内，或皮下给予本品。
在配制好后，立即给予MENHIBRIX。
为每个个体使用分开的无菌针头和无菌注射器。对大多数小于1岁婴儿最好的给药部位是大腿的前内侧。较大儿童通常为肌肉内注射三角肌足够大。

2.3 剂量和方案
一个4-剂系列，在2，4，6，和12至15月龄每次肌肉内注射0.5-mL剂量。首次剂量可能给予早在6周龄。第四剂可能给予晚至18月龄。

3 剂型和规格
MENHIBRIX是一种为注射溶液以单剂量冻干疫苗的小瓶供应将用伴随盐水稀释剂重建。 重建后单剂量为 0.5 mL。

4 禁忌证
既往给予任何脑膜炎球菌-，B型流感嗜血杆菌-，或含破伤风类毒素疫苗或此疫苗的任何组分后严重过敏反应(如，过敏反应)是MENHIBRIX给药的禁忌证[见一般描述(11)]。

5 警告和注意事项
5.1 Guillain-Barré综合征
如6周以前曾接受疫苗含破伤风类毒素曾发生Guillain-Barré综合征，决策给予任何含破伤风类毒素-疫苗，包括MENHIBRIX，应根据潜在获益和可能的风险的考虑。

5.2 昏厥
伴随可注射的疫苗给药，包括MENHIBRIX可能发生昏厥(昏晕)。昏厥可伴随短暂神经学体征例如视觉障碍， 感觉异常，和强直 - 阵挛性肢体运动。操作步骤应放在一个位置避免跌倒损伤和晕厥后恢复脑血流灌注。

5.3 早产儿呼吸暂停
在某些早产婴儿中曾观察到肌肉接种后呼吸暂停。当给予关于肌肉疫苗, 包括MENHIBRIX至早产婴儿决策，应可根据个体婴儿医学状态，和接种疫苗的潜在获益和可能的风险的考虑。

5.4 预防和处理疫苗过敏反应
给予前，卫生保健提供者应复习患者免疫接种史对疫苗超敏性的可能性。一个过敏反应发生时必须立即得到肾上腺素和其他用于控制立即变态反应适当药物。

5.5 免疫活性改变
尚未在免疫抑制儿童中评价MENHIBRIX安全性和有效性。如MENHIBRIX被给予免疫抑制儿童，包括儿童 接受免疫抑制治疗，预计可能不能得到免疫反应。

5.6 破伤风免疫
用MENHIBRIX免疫不替代常规破伤风免疫。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，一个疫苗临床试验观察到不良反应率不能与另一个疫苗临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。有可能性广泛使用MENHIBRIX可能揭示在临床试验未观察到的不良反应。

在6项临床研究总共7,521例婴儿接受至少1剂MENHIBRIX1-6。在这些研究的5项，6,686例儿童接受4连续剂量 MENHIBRIX2-6。跨越所有研究，约半数参加者是女性；50% 是白人，41%是西班牙裔，4% 黑人，1% 亚裔和4% 其它种族/族裔组。

两项随机化，对照，关键性试验纳入参加者接受4剂MENHIBRIX或一个单价B型流感嗜血杆菌[Haemophilus b]结合(Hib)疫苗，在2, 4, 6,和12至15月龄给予(研究009/0105和研究011/0126)。这些试验在一起在8,571例婴儿其中接受至少1剂MENHIBRIX(N = 6,414)或Hib疫苗(N = 2,157) 评价安全性5,6。

在美国，澳大利亚，和墨西哥进行的研究009/0105中，4,180例婴儿被3:1随机化至接受MENHIBRIX或一个对照美国-注册的Hib疫苗。在2，4，和6月龄时对3,136例接受MENHIBRIX婴儿和1,044例接受对照B型流感嗜血杆菌结合疫苗(破伤风类毒素结合物)(PRP-T，由 Sanofi Pasteur SA制造)婴儿得到安全性数据。在12至15月龄给予第4剂，得到2,769例接受MENHIBRIX幼儿和923例接受对照B型流感嗜血杆菌结合疫苗 (脑膜炎蛋白结合物)(PRP-OMP，由Merck和Co., Inc.制造)幼儿安全性数据。用1，2，和3剂MENHIBRIX或PRP-T，婴儿同时接受PEDIARIX®[白喉和破伤风类毒素和非细胞吸附百日咳，乙型肝炎(重组)和灭活脊髓灰质炎病毒疫苗]和肺炎球菌7-价结合疫苗(白喉CRM197蛋白)(PCV7，由Wyeth Pharmaceuticals, Inc.制造)。用第4剂 MENHIBRIX或PRP-OMP，幼儿同时接受PCV7，麻疹，腮腺炎，和风疹活病毒疫苗(MMR，由Merck & Co., Inc制造.)，和水痘活病毒疫苗(由Merck & Co., Inc.制造)。

由家长/监护人，用标准化的表格对免疫接种用MENHIBRIX或对照Hib疫苗后4 连续天(即，免疫接种天和后面3天)采集对征求的不良事件数据5。在免疫接种后31天期间监视儿童发生的非征求不良事件和整个研究期间时(末次给予疫苗后 6个月)，监视严重不良事件，新发生慢性病，皮疹，和促使急诊访问的情况或医生办公室访问。在两组参加者中，66%是来自美国，19%是来自墨西哥，和 14%来自澳大利亚。48%参加者是女性，；64%是白人，22% 是西班牙裔，6%是黑人，1%是亚裔，和7% 是其它种族/族裔组。

在第二项关键性研究(研究011/0126)，在美国和墨西哥进行和评价相同疫苗和免疫接种方案，整个研究期间时(末次给予疫苗后6个月)监视参加者严重不良事件，新发生慢性病，皮疹，和促使急诊访问的情况。在两组参加者中, 30%是来自美国和70%来自墨西哥。

除了关键性研究，从4项研究其中或不包括第4剂MENHIBRIX1, 用一个给药方案在美国没有批准2,3，或掺入一个对比物疫苗在美国未注册4可得到安全性数据。在这些研究中，监视参加者免疫接种后31天期间发生非征求不良事件和严重不良事件。在这些研究的2项中3,4，监视经过末次免疫接种后6个月参加者严重不良事件，新发作慢性疾病，皮疹，和促使急诊访问或医生办公室访问的情况。

征求对不良事件: 表 1中报道在研究009/010来自美国参加者征求的局部和全身不良事件的频数5。因为美国和非美国参加者间报道征求的不良事件率的差别，只展示美国参加者,征求的不良事件数据。表1中美国参加者中包括，48%是女性；76%是白人，10%是黑人，4%是西班牙裔，2%是亚裔，和8%是其它种族/族裔组。

来自澳大利亚和墨西哥参加者中某些征求的不良事件报道率与美国不同5。例如，在澳大利亚，接受MENHIBRIX参加者1剂后疼痛报道28.4%和对照参加者33.3%，而在墨西哥接受MENHIBRIX参加者1剂后报道疼痛73.7%和对照参加者79.4%。在澳大利亚，接受MENHIBRIX参加者，1剂后报道发热10.4%和对照参加者10.7%，而在墨西哥接受MENHIBRIX参加者报道44.0%和对照参加者35.7%。在表1中提供美国参加者1剂后报道疼痛和发热发生率。

非征求不良事件： 在 2，4，6和12至15月龄参加者中接受MENHIBRIX或Hib对照疫苗同时给予美国-注册的疫苗，MENHIBRIX(61.9%；2,578/4,166)和PRP-T(62.5%；1,042/1,666)间1，3-5，发生率研究免疫接种 (1，2，和3剂)后31-天期间内非征求不良事件报道有可比性。第4剂后31-天期间内非征求不良事件报道发生率MENHIBRIX (42.5%; 1,541/3,630)和PRP-OMP(41.4%; 520/1,257)间有可比性。

严重不良事件： 接受MENHIBRIX参加者1，2，和3剂后1,3-6，31-天期间内报道至少一种严重不良事件1.8% (137/7,444)和接受PRP-T组参加者为2.1%(59/2,779)。直至末次给予疫苗后6个月(1，2，和3剂)或直至给予第4剂3-6，接受MENHIBRIX参加者为4.8%(365/7,362)和在PRP-T组参加者5.0%(134/2,697)报道至少1次严重不良事件。

第4剂后3-6，接受MENHIBRIX参加者0.5% (35/6,640)和接受PRP-OMP参加者0.5%(12/2,267)在31天期间至少报道一种严重不良事件。直至末次给予疫苗后6个月(第4 剂)，接受MENHIBRIX参加者2.5%(165/6,640)和接受PRP-OMP参加者2.0% (46/2,267)至少报道一种严重不良事件。

 
6.2 上市后经验
在美国和其它国家HIBERIX®(B型流感嗜血杆菌结合疫苗[破伤风类毒素结合物])批准使用后期间曾自发性报道下列不良事件。这些事件是相关因为B型流感嗜血杆菌荚膜多糖破伤风类毒素结合是MENHIBRIX和HIBERIX两者包括的一种组分抗原。因为这些事件是从人群大小不确定自愿报道，不可能可靠地估算其频数或确定与疫苗暴露因果相互关系。

下列不良事件是包括根据一种或更多以下因子：严重性，报道频数，或对与HIBERIX因果相互关系证据的强度。
一般疾病和给药部位情况： 接种肢体的广泛肿胀，注射部位硬结。
免疫系统情况： 变态反应(包括过敏性和过敏性反应)，血管水肿。
神经系统疾病： 抽搐(有或无发热)，低渗低反应发作，嗜睡，昏厥或对注射的血管迷走反应。
呼吸，胸部和纵隔疾病： 无呼吸.
皮肤和皮下组织疾病： 皮疹, 荨麻疹.

7 药物相互作用
7.1 同时疫苗给药
在临床研究中，MENHIBRIX建议同时常规与美国-注册的疫苗给予儿童[见不良反应(6.1)和临床研究(14.2)]。
如MENHIBRIX与其它可注射的疫苗同时给予，应用分开的注射器和不同注射部位。MENHIBRIX不应与任何其它疫苗在相同注射器或小瓶中混合。

7.2 实验室检验干扰
在某些疫苗尿中曾检测到来自B型流感嗜血杆菌结合疫苗的B型流感嗜血杆菌荚膜多糖7。接受含B型流感嗜血杆菌-疫苗，包括MENHIBRIX后1至2周内在怀疑由于B型流感嗜血杆菌疾病尿抗原检测可能无诊断价值。

7.3 免疫抑制治疗
免疫抑制治疗，包括辐射，抗代谢物，烷化剂，细胞毒药物，和皮质甾体(使用大于生理剂量)，可能减低对MENHIBRIX的免疫反应。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
未曾用MENHIBRIX进行动物生殖研究。也不知道当妊娠妇女给予MENHIBRIX是否可致胎儿危害或可影响生殖能力。

8.4 儿童使用
尚未确定在小于6周龄儿童和在19个月至16岁儿童中MENHIBRIX的安全性和有效性。

11 一般描述
MENHIBRIX(脑膜炎球菌组C和Y和B型流感嗜血杆菌破伤风类毒素结合疫苗)，为静脉注射，是以无菌, 冻干粉供应在使用时用伴随盐水稀释剂重建。MENHIBRIX含脑膜炎奈瑟氏子组[Neisseria meningitidis serogroup]C和Y荚膜多糖抗原和B型流感嗜血杆菌荚膜多糖(多糖蛋白病毒核糖醇磷酸酯polyribosyl-ribitol- phosphate [PRP])，这个脑膜炎奈瑟氏菌[Neisseria meningitidi]C株和Y株是在半合成介质中生长和进行热灭活和纯化。PRP是从一种B型流感嗜血杆菌株制备的高分子聚合物分子量20,752生长在合成介质进行热灭活和纯化。破伤风毒素，从生长在半合成介质的破伤风梭状芽胞杆菌[Clostridium tetani]制备，被甲醛去毒性和纯化。每荚膜多糖被个体地拱架地结合至区活性破伤风类毒素。纯化后，结合在存在蔗糖为稳定剂中冻干。为 MENHIBRIX的稀释剂是一种无菌盐水溶液(0.9%氯化钠)小瓶中提供。

当MENHIBRIX用伴随盐水稀释剂配制，每0.5-mL剂量制剂化含5 μg纯化的脑膜炎奈瑟氏菌 C荚膜多糖 结合至约5 μg破伤风类毒素，5 μg纯化的脑膜炎奈瑟氏菌 Y荚膜多糖结合至约6.5 μg破伤风类毒素，和2.5 μg 纯化的B型流感嗜血杆菌荚膜多糖结合至约6.25 μg破伤风类毒素。每剂量还含96.8 μg的Tris (氨基丁三醇)-HCl，12.6 mg蔗糖，和0.72 μg残留甲醛。MENHIBRIX 不含防腐剂。小瓶塞不含胶乳。

12 临床药理学
12.1 作用机理
脑膜炎奈瑟氏菌：来自侵袭性脑膜炎球菌病保护曾伴随细菌性抗-荚膜脑膜炎双球菌抗体的存在8。. MENHIBRIX诱发对荚膜多糖特异性的血清组C和Y细菌性抗体的生成。
B型流感嗜血杆菌：曾显示对PRP抗体的特异性水平(抗-PRP)与由于B型流感嗜血杆菌对侵袭性疾病保护相关。根据来自被动抗体研究数据9和一项用非结合B型流感嗜血杆菌多糖疫苗临床疗效研究10,一种抗-PRP浓度0.15 μg/mL曾被接受为最小保护水平。来自一项疗效研究用非结合B型流感嗜血杆菌 多糖疫苗数据表明抗-PRP浓度≥1.0 μg/mL预测保护通过至少1-年期11,12。这些抗体水平曾被用于评价含B型流感嗜血杆菌疫苗的有效性，包括MENHIBRIX.。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生, 突变发生, 生育能力受损
尚未评价MENHIBRIX对癌发生或致突变性潜能，或对生育能力受损。

14 临床研究
14.1 免疫学评价
在研究009/0105中在美国参加者子组中评价对MENHIBRIX和对照疫苗免疫反应。在这项临床研究中， MENHIBRIX和Hib对照疫苗是建议同时常规给予美国-注册的疫苗[见不良反应(6.1)].。参加者中 在ATP免疫原性队列中对两疫苗结合组，47%是女性，81%参加者是白人，8%为黑人，4% 是西班牙裔，1% 是亚裔，和6%是其它 种族/族裔组。.

研究目的包括评价脑膜炎奈瑟氏菌血清组C(MenC)和Y(MenY)当用人补体血清细菌分析测量(hSBA)，而对PRP抗体在约1个月得到的血清(范围21至48天)在3剂MENHIBRIX或PRP-T后和约6周(范围35至56天) 4剂ENHIBRIX或PRP-OMP后用酶联免疫吸附分析(ELISA)测量。表2中展示hSBA-MenC和hSBA-MenY 抗体滴度几何均数(GMTs)和有hSBA-MenC和hSBA-MenY水平≥1:8参加者的百分率。表3中展示抗-PRP几何均数抗体浓度 (GMCs)和有抗-PRP水平≥0.15 μg/mL和≥1.0 μg/mL和参加者百分率。

 
14.2 同时疫苗给药
在2，4，和6月龄在接受MENHIBRIX同时用PEDIARIX和PCV7参加者中，无对破伤风抗原抗体反应减低的证据(对破伤风毒素，丝状血凝素，和百日咳杆菌粘附素[pertactin]几何均数抗体浓度GMC)，白喉类毒素(抗体水平≥0.1 IU/mL),破伤风类毒素(抗体水平≥0.1 IU/mL), 脊髓灰质炎病毒1，2，和3型(中和抗体水平≥1:8对每个病毒)，乙型肝炎病毒(抗-乙型肝炎表面抗原≥10 mIU/mL)或PCV7(抗体水平≥0.2 μg/mL和对每种血清型几何均数抗体浓度GMC)相对于在对照参加者同时给予PRP-T与PEDIARIX和PCV7。在剂量3后1个月评价对 PEDIARIX3，5和PCV73免疫反应。
没有对MMR和水痘疫苗免疫反应中干扰的证据(最初血清反应阴性参加者有抗-麻疹≥200 mIU/mL，抗-腮腺炎≥51 ED50，抗-风疹≥10 IU/mL，和抗-水痘≥1:40)在12至15月龄时与MENHIBRIX和PCV7同时给予 相对这些疫苗与PRP-OMP和PCV7给予同时.4,5。接种后6周评价对MMR和水痘疫苗免疫反应。数据不充分不足以评价在12 至15月龄时当第四PCV7剂量与MENHIBRIX同时给予时潜在的干扰。

15 参考资料
所有NCT数是在美国国家图书馆医药临床试验数据库注释(见www.clinicaltrials.gov).
1.NCT00127855 (001). 317
2.NCT00129116 (003/004). 318
3.NCT00129129 (005/006). 319
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5.NCT00289783 (009/010). 321
6.NCT00345579/NCT00345683 (011/012). 322
7.Rothstein EP, Madore DV, Girone JAC, et al. Comparison of antigenuria after immunization 323 with three Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis J 1991;10:311-314.
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12.Anderson P. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. J Infect Dis 1984;149:1034.

16 如何供应/贮存和处置
可得到在冻干疫苗单剂量小瓶的MENHIBRIX，伴有小瓶含0.85 mL盐水稀释剂(包装无注射器或针头)。
以10剂包装供应(NDC 58160-801-11):
NDC 58160-809-01在10个冻干疫苗小瓶包装：NDC 58160-809-05
NDC 58160-813-01 在10个盐水稀释剂小瓶包装：NDC 58160-813-05

16.1 配制前贮存
冻干疫苗小瓶：贮存在冰箱在2°和8°C (36°和46°F)间。小瓶避光保存。
稀释液：贮存在冰箱或在控制室温在2°和25°C(36°和77°F)间。不要冻结。如稀释液冻结遗弃。

16.2 配制后贮存
在配制后，立即给予MENHIBRIX。不要冻结。如疫苗已冻结遗弃