2012年11月20日美国食品药品监督管理局(FDA)宣布批准Flucelvax，在美国第一个被允许用培养哺乳动物细胞生产的季节性流感疫苗，代替受精鸡蛋。Flucelvax被批准在年龄18岁和以上人们中预防季节性流感。 对Flucelvax的制造过程相似于基于蛋生产方法，但一个显著差别是疫苗中包括的病毒株是生长在哺乳动物来源的细胞代替在蛋。细胞培养技术在美国的其他允许疫苗早已使用几十年。 FDA的生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，M.D.说“今天批准代表季节性流感疫苗用细胞培养发展一种替代基于蛋工艺过程努力的完成。” 细胞培养技术对常规基于蛋流感疫苗生产是另一种制造。细胞培养技术的优点包括维持一种适当容易得到能力，既往试验过和为疫苗生长使用特征和大流行的事件中更快开始疫苗制造过程的潜能。 在美国和欧洲进行的一项随机对照临床研究评价Flucelvax，涉及约7,700人年龄18至49岁接受或Flucelvax或安慰剂。研究显示当与安慰剂比较Flucelvax预防流感有效为83.8 %。在约1,700例年龄大于49岁成年支持使用Flucelvax抗体反应显示与Agriflu有可比性，一种被FDA批准在18岁和以上人使用的基于蛋季节性流感疫苗。 安全性评价包括约6,700例个体在对照临床研究接受Flucelvax。对Flucelvax注射部位和一般反应是当前流感疫苗典型所见。最常见反应是注射部位疼痛，发红和头痛和疲乏。 每年得到接仍预防季节性流感最佳方法之一。美国疾病控制和预防中心建议每一位6个月龄和以上接受每年流感疫苗。 请参阅下文为FLUCELVAX的完整处方资料 FLUCELVAX (流感病毒疫苗) 为肌肉注射悬液 2012-2013方案 美国初次批准：2012 适应症和用途 FLUCELVAX®是一种灭活疫苗适用于为主动免疫接种为预防疫苗中含有的亚型A和型B流感病毒引起的流感疾病。(1) FLUCELVAX是被批准在在18岁和以上人中使用。 (1) 剂量和给药方法 单次0.5mL剂量为肌肉注射。(2.2) 剂型和规格 为注射悬液在0.5-mL单剂量预装注射器内供应。 (3) 禁忌症 对疫苗任何组分严重过敏反应史(如，过敏反应)。(4，11) 警告和注意事项 ● 如接受既往流感疫苗6周内发生Guillain-Barré综合征，决定给予FLUCELVAX应根据小心考虑潜在获益和风险。(5.1) ● 预装注射器是尖帽可能含日黯然橡胶胶乳在胶乳过敏个体中可能引起过敏反应。(5.2) 不良反应 ● 在18-64岁成年中最常见(≥10%)局部和全身反应是注射部位疼痛(28%)，注射部位红斑(13%)，头痛(16%)，疲乏(12%)，肌痛(11%)和不适(10%)。(6) ● 在≥65岁成年中最常见(≥10%)局部和全身反应是注射部位红斑(10%)，疲乏(11%)，头痛(10%)和不适(10%)。(6) 为报告怀疑不良反应，联系Novartis 疫苗电话1-877-683-4732或VAERS电话1-800-822-7967和www.vaers.hhs.gov. 特殊人群中使用 ● 在妊娠妇女或哺乳母亲中尚未确定FLUCELVAX的安全性和有效性。(8.1) ● 老年人使用：在65岁和以上成年比较年轻成年抗体反应较低。 (8.5) 完整处方资料 1 适应症和用途 FLUCELVAX®是一种灭活疫苗适用于为主动免疫接种为预防在被批准疫苗FLUCELVAX所含亚型A型B所致流感疾病，为18岁和以上人们使用。 2 剂量和给药方法 只为肌肉注射。 2.1 剂量和方案 给予FLUCELVAX作为单次0.5 mL肌肉注射最好在上臂的三角肌区域。不要在臀部区或可能有主要神经干线区域注射疫苗。 2.2 给予 给药前剧烈震动注射器。给予前应肉眼观察FLUCELVAX有无颗粒物质和变色。[见一般描述(11)]如存在任一情况，不要给予该疫苗。如果内容物曾冻结不要使用疫苗。 附着上一无菌针头至预充填注射器和肌肉给予。 3 剂型和规格 FLUCELVAX是一种为注射悬液以 0.5 mL单-剂量预装Luer锁注射器供应。. 4 禁忌症 对疫苗任何组分有严重过敏反应史(如过敏反应)的任何人不要给予FLUCELVAX [见一般描述(11)]。 5 警告和注意事项 5.1 Guillain-Barré综合征 1976年猪流感疫苗伴随Guillain-Barré综合征(GBS)风险升高。GBS与其他流感疫苗因果相关证据是非结论性的；如果存在额外风险，可能略微多于每一百万接种人增加1例。1 如果在既往流感疫苗接受者在6周内发生GBS，决定给予FLUCELVAX 应根据仔细考虑潜在获益和风险。 5.2 胶乳 预装注射器的尖帽可能含天然橡胶胶乳在胶乳-敏感个体中可能引起过敏反应。[见一般描述(11)] 5.3 预防和处理过敏反应 必须可得到适当医学治疗和监督管理以处理给予疫苗后可能的过敏反应。 5.4 免疫功能改变 用FLUCELVAX接种后，免疫力低下个体，包括那些接受免疫抑制治疗个体，可能有减低的免疫反应。[见与免疫抑制治疗同时使用(7.2)]。 5.5 疫苗有效性的局限性 用FLUCELVAX接种不可能对所有疫苗接受者对流感疾病保护。 6 不良反应 总体而言，发生在18至64岁成年用FLUCELVAX接种7天内最常见(≥10%)引发的不良反应为在注射部位疼痛(28%)，在注射部位红斑(13%)，头痛(16%)，疲乏(12%)，肌痛(11%)和不适(10%)。发生在65岁和以上成年接种7天内最常见(≥10%)引发的不良反应是注射部位红斑(10%)，疲乏(11%)，头痛(10%)和不适(10%)。 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，一个疫苗临床试验观察到不良反应率不能与另一个疫苗临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。有可能性广泛使用FLUCELVAX可能揭示在临床试验未观察到的不良反应。 在美国，欧洲和新西兰进行的七项随机，对照研究评价FLUCELVAX的安全性。安全性人群包括5709例18 至64岁成年和572例65岁和以上成年。 在所有研究中，从完成接种后共7天每天症状卡的受试者收集的引发局部注射部位和全身不良反应。 七项临床试验之一是一项随机，双盲，安慰剂-对照研究总共评价11376例受试者：FLUCELVAX (N=3813)，安慰剂(N=3894)和另一流感疫苗。人群为18至49岁(均数32.8岁)，55%为女性和84%为高加索人。表1总结了对FLUCELVAX和安慰剂中观察到的安全性数据。 研究2是在18岁或以上成年中的一项随机，双盲比较FLUCELVAX(N=1330)与一种美国许可的对比疫苗(N=1324)研究。对18至64岁成年平均年龄为43.7岁和对65岁和以上成年平均71.3岁；57%受试者为女性和100% 为高加索人。表2总结观察到的安全性数据。 在五项研究中接种后21天采集非引发的不良事件，包括严重不良事件(SAEs)。在18至64岁成年(N=4038)中，接种后21天内13%(284/2266)接受FLUCELVAX受试者和接受一种美国许可对比疫苗受试者13%(224/772)报道至少一次非引发的[Unsolicited]不良事件。FLUCELVAX接种后最常报道非引发不良事件是鼻炎(3%)，头痛(2%)和口咽痛(2%)。在65岁和以上成年(N=2013)中，接种后21天内11%(110/997)接受FLUCELVAX受试者和接受一种美国许可对比疫苗受试者9%(95/1016)报道至少1次非引发的不良事件。这个年龄组内，FLUCELVAX接种后最常报道非引发不良事件是鼻炎(3%)和咳嗽(2%)。在两个年龄组，所有其他报道的非引发的不良事件在1%或以下受试者。 在FLUCELVAX的七项对照研究，两项研究在第21天和在五项研究中为6至9个月收集严重不良事件率。rates (在所有七项对照研究)严重不良事件率，在18至64岁成年中接受FLUCELVAX组为1%(84/6388)，接受美国允许的对比疫苗组为1% (55/5745)而接受安慰剂组为1%(37/3894)。接受FLUCELVAX组在65岁和以上成年中严重不良事件率为4%(36/997)和接受美国允许的对比疫苗组中为4% (44/1016)。 6.2 上市后经验 没有可供利用的上市后用FLUCELVAX的安全性数据。 7 药物相互作用 7.1 与其他疫苗同时使用 没有可得到评估的同时给予FLUCELVAX与其他疫苗数据。 如FLUCELVAX与另外可注射的疫苗(s)将被同时给予，疫苗(s)应总是在不同注射部位给予。不要在相同注射器或小瓶内将FLUCELVAX与任何其他疫苗混合。 7.2 同时使用与免疫抑制治疗 免疫抑制治疗，包括辐射，抗代谢物，烷化剂，细胞毒药物，和皮质激素类(使用大于生理剂量)可能减低对FLUCELVAX的免疫反应 [见免疫功能改变(5.4)] 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别B：在兔中曾进行一项生殖和发育毒性研究用剂量水平根据体重约为人剂量15倍。研究未揭示由于FLUCELVAX损害雌性生育能力或损害胎儿的证据，但是在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。因为动物生殖研究经常不能预测人反应，在妊娠期间只有如明确需求才应使用此疫苗。 在一项生殖和发育毒性研究，在妊娠兔中评价FLUCELVAX对胚胎-胎兔和产后新生兔发育的影响。怀孕前，器官形成阶段期间(怀孕第7天)和妊娠后期(怀孕第20天)通过肌肉注射动物被给予FLUCELVAX共3次，0.5 mL/兔/次(在体重基础上相对于超过预计人剂量约15-倍)。未观察到对交配，雌性生育能力，妊娠，胚胎-胎畜发育，或产后新生畜发育不良影响。无疫苗-相关胎畜畸形或畸形发生其他证据。 8.3 哺乳母亲 未在哺乳母亲中评价FLUCELVAX。不知道FLUCELVAX是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁中，当FLUCELVAX被给予哺乳妇女应谨慎对待。 8.4 儿童使用 尚未确定在小于18岁儿童中的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在临床研究中接受一次剂量FLUCELVAX (6711)受试者总数中，9% (572)为65岁和以上和2%(140)为75 岁或以上。 在65岁和以上成年当与<65岁成年比较，被报道局部和一般不良事件频数大多数较低。[见不良反应(6.1)] 老年人(65岁和以上成年)人群比较年轻受试者对FLUCELVAX抗体反应较低。[见临床研究(14.3)] 11 一般描述 FLUCELVAX(流感病毒疫苗)，一种为肌肉注射疫苗，是一种“亚单位”流感病毒疫苗从在Madin Darby犬肾上皮(MDCK)细胞，一株连续细胞株传播的病毒制备的。这些细胞在培养介质悬浮液中自由生长。用ß-丙内酯灭活病毒，被去垢剂溴化十六烷基三甲铵[cetyltrimethylammonium bromide]破坏和通过几个过程步骤纯化。3株病毒株各株被生产和分开纯化然后合并三价疫苗被制制化。 FLUCELVAX是一个在磷酸缓冲盐水中无菌，略微乳白色光悬液。FLUCELVAX是按照美国公共卫生署对2012-2013 流感季节要求被标准化和被制剂化含总共45 µg血凝素(HA)每0.5 mL剂量，以下三流感株为建议比例各15 µg HA：A/Brisbane/10/2010(H1N1)(一株A/加州/7/2009-样病毒；A/Victoria/361/2011 IVR-165 (H3N2)；和B/Wisconsin/1/2010。FLUCELVAX的各剂量可能含在制造过程使用的残留量MDCK细胞蛋白(≤8.4 µg)，蛋白其他HA (≤ 120 µg)，MDCK细胞DNA(≤ 10 ng)，聚山梨醇80 (≤ 1125 µg)，溴化十六烷基三甲铵(≤ 13.5 µg)，和β-丙内酯(≤ 0.5 µg)。 FLUCELVAX不含防腐剂或抗生素。 预装注射器尖帽可能含天然橡胶胶乳。 12 临床药理学 12.1 作用机制 流感疾病及其感染流感病毒后并发症。全球监察和流感病毒分离株的分析允许每年鉴定抗原性变异体。自从1977，流感A(H1N1和H3N2)病毒和流感B病毒的抗原变异体在在全球传播。血凝抑制[hemagglutination inhibition]的特异性水平接种用灭活流感病毒疫苗诱发(HI)抗体滴度与来自流感疾病保护没有相关。在有些研究中，HI抗体滴度≥1:40曾伴随流感疾病保护高达50%受试者。4,5 对一种流感病毒型或亚型的抗体对另一种提供很小或无保护。此外，对流感病毒的一种抗原突变体的抗体可能不保护相同型或亚型的新突变体。通过抗原性漂移频繁发展抗原突变体是季节性流行的病毒学基础和在每年的流感疫苗中寻常改变一株或多株的理由。因此，灭活流感疫苗被标准化含流感病毒株的血凝素代表在即将来临年在美国传播的流感病毒。 免疫实践咨询委员会[Advisory Committee on Immunization Practices]建议年度流感接种因为年接种后期间免疫下降，和年与年间流感病毒的传播株变化。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 尚未在动物中对FLUCELVAX评价致癌性或致突变性潜能，或对雄性甚于能力损伤。 在兔生殖和发育毒性研究中FLUCELVAX不影响雌性生育能力。 14 临床研究 14.1 对培养-确证流感疗效 在2007-2008流感季节期间，在年龄18至49岁成年，进行一项多国(美国，芬兰，和波兰)，随机，观察者盲态，安慰剂-对照试验(研究1)评估FLUCELVAX的临床疗效和安全性。总共11,404例受试者被纳入接受FLUCELVAX (N=3828)，AGRIFLU(N=3676)或安慰剂(N=3900)以1:1:1比例。纳入的总体研究人群中，平均年龄为33岁，55%女性，84%高加索人，7%黑人，7%西班牙裔，和2%其他种族来源。 通过预防病毒抗原性匹配与流感疾病疫苗培养-确证的有症状的流感疾病和预防被所有流感病毒引起培养-确证的有症状的流感疾病，与安慰剂比较评估FLUCELVAX疗效。流感病例被鉴定通过流感样疾病(ILI)的主动和被动监察。ILI被定义为发热(口腔温度≥100.0°F/38°C)和咳嗽或喉咙痛。为分析在流感样疾病发病的120小时内采集鼻和喉拭子样品。计算对各个流感病毒亚型疗效(表3和4)。 14.2 在18至64岁成年中免疫原性 来自3项临床研究，包括1353例接受FLUCELVAX受试者数据在18至64岁成年中评价免疫原性。通过对疫苗中各病毒株血凝抑制(HI)抗体滴度测量评价给予FLUCELVAX后21天得到血清中免疫反应。 这些研究包括2007-2008年在美国，芬兰和波兰进行的临床研究1，评价其中纳入在美国地点的978例受试者亚组免疫原性。纳入的总体研究人群中，58%女性；67%高加索人，20%西班牙裔，11%黑人，1%亚裔和1%其他种族来源；和平均年龄为33岁。 在2004-2005波兰进行的临床研究2，得到1655例受试者(FLUCELVAX和AGRIFLU分别818和837例)免疫原性数据。纳入总研究人群中，59%女性，受试者100%是高加索人，和平均年龄43.6岁。 在2005-2006年在美国进行的临床研究3，得到610例受试者(FLUCELVAX和FLUVIRIN分别307和303例)免疫原性数据。纳入总研究人群中，64%女性，96%高加索人，和平均年龄为33.9岁。对年龄队列18至49岁分开对免疫原性显示结果(对可得到临床终点疗效数据，表3和表4)和在表5和650至64岁。 对所有研究，评估以下免疫原性终点：1)对接种后有HI抗体滴度≥1:40受试者百分率双侧95%可信区间(CI)的低限，和 2) for受试者的百分率双侧95% CIs的低限有血清转换(被定义为有或接种前HI滴度<1:10和接种后HI滴度> 1:40或接种前HI滴度>1:10和接种后HI抗体滴度升高至少4-倍受试者的百分率) (表5). 在18至64岁成年非-劣效性 在研究2中，证实FLUCELVAX与AGRIFLU对所有三株HI抗体反应的非-劣效性，对接种后几何均数滴度(GMT)比值和血清转换率(即对(FLUCELVAX / AGRIFLU)GMTs比值双侧95%CI的低限为>0.67；和血清转换率(FLUCELVAX和AGRIFLU)为 >-10%)间差值的双侧95% CI的低限两者(表6). 14.3 在65岁和以上成年中免疫原性 在临床研究2中，通过年龄范围事后再分层进行65岁和以上成年的分析。在这项研究中，评价985例65岁或以上受试者(对FLUCELVAX和AGRIFLU分别504和481例)。这些受试者中，56%女性，100%高加索人，和平均年龄为71.3岁(表7)。 在65岁和以上成年的非-劣效性 在研究2中被纳入65岁或以上成年，证实FLUCELVAX与AGRIFLU对所有三株对HI抗体反应中对接种后GMT比值和血清转换率(即GMTs(FLUCELVAX / AGRIFLU)比值的双侧95%CI的低限为>0.67；和(FLUCELVAX和AGRIFLU)间血清转换率差值的双侧95% CI的低限是>-10%)二者的非-劣效性(表8)。 15 参考资料 1. Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, et al. The Guillain-Barré syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998; 339(25):1797-1802. 2. NCT00630331; 见http://clinicaltrials.gov/ 3. NCT00492063; 见http://clinicaltrials.gov/ 4. Hannoun C, Megas F, Piercy J. Immunogenicity and protective efficacy of influenza vaccination. Virus Res 2004;103:133-138. 5. Hobson D, Curry RL, Beare A, et.al. The role of serum hemagglutinin-inhibiting antibody in protection against challenge infection with influenza A2 and B viruses. J Hyg Camb 1972; 767-777. 6. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and Control of Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2011; 60(33): 1128-1132. 7. NCT00264576; 见http://clinicaltrials.gov/ 16 如何供应/贮存和处置 FLUCELVAX以一纸盒含10支0.5 mL单-剂量无针头注射器供应： ● 纸盒NDC号：63851-611-01 ● 预装注射器NDC号：63851-611-11 预装注射器的尖帽可能含天然橡胶胶乳。注射器和注射器柱芯塞制造无天然橡皮胶乳。 产品贮存在冰箱2°C至8°C (36ºF至46ºF)，不要冻结。避光保护。有效日期后不要使用。 17 患者咨询资料 告知疫苗接受者接种FLUCELVAX的潜在获益和风险。 教育疫苗接受者关于潜在副作用；医生应强调(1) FLUCELVAX含非-感染颗粒和不能致流感和(2) FLUCELVAX是意向提供对只是对疾病由于流感病毒提供保护，而不提供对其他呼吸疾病保护。 教导疫苗接受者向卫生保健提供者报告不良反应。 提供疫苗接受者1986年由美国国家儿童疫苗损伤法要求的疫苗资料声明。美国疾病预防和控制中心(CDC)网址 (www.cdc.gov/vaccines)免费得到这些材料。 告知疫苗接收者建议每年接种。