OSPHENA™(ospemifene)口服片剂 批准日期：2013年2月26日；公司：盐野义制药Shionogi Inc. FDA药物评价和研究中心的药物评价III副室主任Victoria Kusiak，M.D.说：“性交痛是绝经后妇女最频发报道的问题，”“Osphena对寻求缓解的妇女提供另一种治疗选择。” 美国初次批准：2013 适应证和用途 OSPHENA是一种雌激素激动剂/拮抗剂适用于中度至严重性交痛[dyspareunia]，一种由于绝经外阴和阴道萎缩症状的治疗。(1) 剂量和给药方法 每天1次与食物口服1片。(2.1) 剂型和规格 片：60 mg (3) 禁忌证 （1） 未确诊的生殖器异常出血 (4) （2） 已知或怀疑雌激素-依赖性肿瘤 (4，5.2) （3） 活动性DVT，肺栓塞(PE)，或这些情况史 (4，5.1) （4） 活动性动脉血栓栓塞病(例如，卒中和心肌梗死[MI])，或这些情况史 (4，5.1) （5） 已知或怀疑妊娠(4，8.1) 警告和注意事项 （1）静脉血栓栓塞病：DVT和肺栓塞的风险(5.1) （2）已知，怀疑，或乳癌史(5.2) （3）严重肝受损 (5.3，8.7，12.3) 不良反应 不良反应(≥1 %)包括：潮热，阴道排泄物，肌肉痉挛，生殖器排泄物，多汗症. (6.1) 报告怀疑不良反应，联系盐野义制药公司Shionogi Inc. 电话1-855-OSPHENA (1-855-677-4362)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 （1）不要同时使用雌激素或雌激素激动剂/拮抗剂与OSPHENA (7.1,12.3) （2）不要与OSPHENA同时使用氟康唑[fluconazole]。氟康唑增加OSPHENA的血清浓度 (7.2，12.3) （3）不要与OSPHENA同时使用利福平[rifampin]。利福平减低OSPHENA的血清浓度 (7.2，12.3) 特殊人群中使用 哺乳母亲：不知道OSPHENA是否排泄在人乳汁中。(8.3) 完整处方资料 1. 适应证和用途 OSPHENA适用于中度至严重性交痛的治疗，一种由于绝经外阴和阴道萎缩的症状。 2. 剂量和给药方法 OSPHENA是一种雌激素激动剂/拮抗剂对子宫内膜有激动作用。一般说来，当产品对子宫内膜有雌激素激动作用，为有子宫绝经后妇女处方，应考虑孕激素以减低子宫内膜癌的风险。没有子宫妇女不需要孕激素[见警告和注意事项(5.2)]。 OSPHENA的使用应是符合各妇女治疗目的和风险的最短时间。绝经后妇女应定期重新评价确定临床上是否仍需要治疗。 2.1 中度至严重性交痛的治疗，一种由于绝经外阴和阴道萎缩的症状 与食物服用60 mg片每天1次。 3. 剂型和规格 OSPHENA片白色至类白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片含60 mg的ospemifene和一侧刻有“60”。 4. 禁忌证 有以下任何一种条件下妇女中禁忌用OSPHENA： ● 未确诊的生殖器异常出血 ● 已知或怀疑雌激素-依赖性肿瘤 ● 活动性DVT，肺栓塞(PE)，或这些情况史 ● 活动性动脉血栓栓塞病[例如，卒中和心肌梗死(MI)]，或这些情况病史 ● 妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌使用OSPHENA。当给予妊娠妇女时OSPHENA可能致胎儿危害。有分娩困难时Ospemifene使胚胎-胎儿致死和在大鼠中在剂量低于临床暴露水平增加幼畜死亡，而在兔中根据体表面积mg/m2剂量为临床暴露的10倍时胚胎-胎儿致死。如果在妊娠期间使用此药，或如妇女服用此药时成为妊娠，应忠告她对胎儿的潜在危害。 5. 警告和注意事项 5.1 心血管疾病 对心血管疾病，动脉血管病(例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症，和肥胖)和/或静脉血栓栓塞病(VTE)风险因子(例如，VTE，肥胖，和系统性红斑狼疮个人病史或家庭史)，应适当处理。. 卒中 在妇女健康倡议(WHI)单独雌激素子研究中，报道在妇女50至79岁每天单独接受结合雌激素(0.625 mg)与相同年龄组接受安慰剂妇女比较(45相比较33每一万妇女-年)卒中风险统计显著的增加。证实在第1年风险增加和持续。 在对OSPHENA临床试验中(治疗时间达15个月)，OSPHENA 60 mg治疗组血栓栓塞和出血性卒中的发生率分别为每一千妇女0.72和1.45，而安慰剂每一千妇女为1.04和0。 发生或怀疑血栓栓塞或出血性卒中，应立即终止OSPHENA。 汤教授注：WHI是1991年美国国立卫生研究院建立的妇女健康倡议未解决绝经后妇女死亡，残疾和生活质量最常见原因。WHI解决心血管病，癌症和骨质疏松症。WHI是15年数百万美元的努力，和美国最大预防研究之一。其三方面内容为（1）一项有前途但尚未证明预防方法的随机对照临床试验；（2）一项确定疾病预测指标的观察性研究；（3）一项社区发展健康的行为的方法的研究。 冠心病 在妇女健康倡议(WHI)单独雌激素子研究中，报道妇女单独接受雌激素与安慰剂比较对冠心病(CHD)事件无总体影响(被定义为非致死性心肌梗死，无症状心肌梗死，或冠心病死亡)。OSPHENA临床试验，妇女接受60 mg ospemifene发生单次心肌梗死。 静脉血栓栓塞症 在妇女健康倡议(WHI)单独雌激素子研究，对妇女每天单独接受结合雌激素(0.625 mg)与安慰剂比较(30相比较22每一万妇女-年)VTE(DVT和PE)的风险增加，尽管只有DVT增加的风险达到统计显著性(23相比较15每一万妇女-年)。在头2年期间显示VTE风险增加。 在OSPHENA临床试验中，OSPHENA 60 mg治疗组DVT的发生率为每一千妇女1.45而安慰剂每一千妇女1.04。发生或怀疑VTE，应立即终止OSPHENA。 如可行，在伴血栓栓塞，或延长固定期间风险增加手术前应终止OSPHENA至少4至6周。. 5.2 恶性肿瘤 子宫内膜癌 OSPHENA是一种有组织选择性作用的雌激素激动剂/拮抗剂。在子宫内膜中OSPHENA有激动作用。在OSPHENA临床试验中(60 mg 治疗组)，暴露直至52周未见子宫内膜癌。有单增生无异型的单一病例。见到内膜增厚等于5 mm或更大在OSPHENA治疗组每一千妇女60.1率相比安慰剂每一千妇女21.2率。OSPHENA组中任何类型增殖的发生率(每周加活动性加紊乱无序)子宫内膜每一千妇女为86.1相比安慰剂为每一千妇女13.3。子宫息肉发生率每一千妇女5.9相比安慰剂为每一千妇女1.8。 曾报道在有子宫妇女中使用不平衡雌激素治疗子宫内膜癌风险增加。不平衡雌激素使用者中报道的子宫内膜癌风险比非使用者约较大2至12倍，而似乎依赖治疗时间和雌激素剂量。大多数研究显示伴使用雌激素少于1年风险无显著增加。最大风险似乎伴长期使用，对5至10年或更长风险增加15-至24-倍。曾显示雌激素治疗终止后风险持续至少8至15年。 添加一个孕激素至绝经后雌激素治疗曾显示减低内膜增生的风险，内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。但是，伴使用孕激素与雌激素与单独雌激素方案比较可能有风险。这些包括乳癌增加的风险。未曾在临床试验评价孕激素与OSPHENA治疗。 所有妇女用OSPHENA的临床监察是重要的，适当诊断措施，包括当指示时指定或随机内膜采样，有未诊断持久或复发性异常生殖器出血绝经后妇女应除外恶性病。 乳癌 尚未在有乳癌妇女中适当研究OSPHENA；因此，在已知或怀疑乳癌或有乳癌史妇女不应使用。 5.3 严重肝受损 有严重肝受损妇女中不应使用OSPHENA[见特殊人群中使用(8.7)，和临床药理学(12.3)]。 6. 不良反应 在说明书其他地方讨论以下严重不良反应： ● 心血管疾病[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)] ● 恶性肿瘤[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在9项2/3期试验(N=1892)曾评估OSPHENA的安全性用剂量范围从5至90 mg每天。治疗时间在这些研究范围从6周至15个月，大多数妇女(N=1370)有治疗期至少12周，409例有至少52周(1年)暴露。 血栓栓塞和出血性卒中的发生率分别是每一千妇女0.72(报道1例血栓栓塞卒中)和每一千妇女1.45(报道2例出血性卒中)，在OSPHENA 60 mg 疗组和安慰剂分别每一千妇女1.04和0，OSPHENA 60 mg治疗组深静脉血栓形成(DVT)的发生率为每一千妇女1.45(报道2例DVT)和安慰剂1.04(1例DVT)。 表1列举OSPHENA 60 mg治疗组比安慰剂和频数≥1%的不良反应。 7. 药物相互作用 OSPHENA主要被CYP3A4和CYP2C9代谢。CYP2C19和其他通路对ospemifene代谢贡献。 7.1雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂 OSPHENA不应与雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂同时使用。尚未研究OSPHENA与雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂同时使用的安全性。 7.2 氟康唑 氟康唑，一种中度CYP3A/强CYP2C9/中度CYP2C19抑制剂，不应与OSPHENA使用，氟康唑增加ospemifene全身暴露至2.7-倍。氟康唑与ospemifene给药可能增加OSPHENA-相关不良反应的风险[见临床药理学(12.3)]。 7.3 利福平 利福平，一个强CYP3A4/中度CYP2C9/中度CYP2C19诱导剂，降低ospemifene的全身暴露58%。因此，OSPHENA与药物例如利福平共同给药它诱导CYP3A4，CYP2C9和/或CYP2C19活性将期望减低ospemifene的全身暴露，可能减低临床效应[见临床药理学(12.3)]。 7.4 酮康唑[Ketoconazole] 酮康唑，一种强CYP3A4抑制剂增加ospemifene的全身暴露1.4-倍。酮康唑临床上与ospemifene给药可能增加OSPHENA-相关不良反应的风险[见临床药理学(12.3)]。 7.5 华法林[Warfarin] Ospemifene的重复给药对单次10 mg剂量华法林的药代动力学无影响。未进行多剂量华法林研究。未研究ospemifene对凝血时间例如国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)的影响[见临床药理学(12.3)]。 7.6 高度蛋白结合药物 Ospemifene与血清蛋白结合超过99%和可能影响其他药物的蛋白结合。OSPHENA与其他高度蛋白结合产品使用可能导致或该药或ospemifene增加暴露[见临床药理学(12.3)]。 7.7 多酶抑制作用 OSPHENA与一种已知抑制CYP3A4和CYP2C9同工酶药物共同给药可能增加OSPHENA-相关不良反应的风险。 8. 特殊人群中使用 8.1 妊娠 致畸胎效应： 妊娠类别X[见禁忌证(4)]. 风险总结 根据动物数据，妊娠和分娩期间OSPHENA可能增加不良结局的风险。在大鼠和兔在母体毒性剂量时不良发现包括胚胎胎畜杀伤力，和新生畜死亡率和大鼠中分娩困难。观察到生殖效应是符合和被认为与OSPHENA的雌激素受体活性相关。 动物数据 在大鼠(0.1，1或4 mg/kg/day)和兔(3，10，or 30 mg/kg/day) 当处理从植入至器官形成研究OSPHENA对胚胎-胎儿发育的影响。在兔中，在30 mg/kg/day(根据体表面积mg/m2人暴露10倍时)总再吸收的发生率增加。在或大鼠或兔均未观察到药物诱发畸形。 在妊娠大鼠(0.01，0.05，和0.25 mg/kg/day)处理从植入至哺乳研究OSPHENA对围产期发育影响。妊娠大鼠给予0.05或0.25 mg/kg/day OSPHENA(根据体表面积mg/m2人暴露0.8% to 4%)，有显著延长和难以妊娠，增加植入后丢失，增加出生时死幼畜数，和增加新生畜丢失的发生率。在药物暴露达人暴露4%时OSPHENA 不诱发妊娠大鼠活存子代不良效应。 8.3 哺乳母亲 不知道OSPHENA是否排泄在人乳汁中. 在一项非临床研究，ospemifene被排泄在大鼠乳汁和检测浓度高于母体血浆。 8.4 儿童使用 OSPHENA不适用于儿童。尚未在儿童人群进行临床研究。 8.5 老年人使用 在1892例OSPHENA-治疗妇女纳入在OSPHENA的9项2/3期试验，>19 %是65岁或以上。未观察到这些妇女和小于65岁较年轻妇女间安全性和有效性临床意义的差别。 8.6 肾受损 在有严重肾受损(CrCL <30 mL/min)妇女ospemifene的药代动力学与正常肾功能妇女相似[见临床药理学(12.3)]。 在有肾受损妇女中无需调整OSPHENA剂量. 8.7 肝受损 未曾在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)妇女中研究ospemifene的药代动力学；因此，不应在有严重肝受损妇女中使用OSPHENA[见警告和注意事项(5.3)，和临床药理学(12.3)]。 有轻度至中度肝受损妇女和健康妇女间未观察到OSPHENA药代动力学临床重要差别[见临床药理学(12.3)]。 在有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损妇女中无需调整OSPHENA的剂量。 10. 药物过量 对OSPHENA没有专门抗毒药。 11. 一般描述 OSPHENA是一种雌激素激动剂/拮抗剂。化学结构如下：   化学名称是Z-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethanol，和经验式C24H23ClO2，分子量378.9。Ospemifene是一种白色至类白色结晶粉不溶于水和溶于乙醇。 每个OSPHENA 片含60 mg ospemifene，无活性成分包括胶体二氧化硅，羟丙甲纤维素，乳糖一水化物，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，聚乙二醇l，聚维酮，预胶化淀粉，羟基乙酸淀粉钠，二氧化钛，和三醋酸甘油酯。 12. 临床药理学 12.1 作用机制 OSPHENA是一种有组织选择性作用的雌激素激动剂/拮抗剂。其生物学作用是通过与雌激素受体结合介导。这个结合导致在某些组织中雌激素通路的激活(激动作用)和阻断其他雌激素通路(拮抗作用)。 12.3 药代动力学 吸收 在绝经后妇女在空腹条件下单次口服给予OSPHENA 60 mg片后，在给药后约2小时达到血清平均峰浓度(范围：1至8小时) (见图2)。均数ospemifene Cmax和AUC0-inf分别为533 ng/mL和4165 ng•hr/mL。 在绝经后妇女单次与高脂肪/高热量(860 kcal)餐口服给予OSPHENA 60 mg片后，在给药后约2.5小时(范围：1至6小时)达到Cmax。均数ospemifene Cmax和AUC0-inf分别为1198 ng/mL和7521 ng•hr/mL。未评价ospemifene的绝对生物利用度。用ospemifene胶囊剂型从25至200 mg时Ospemifene表现为低于剂量-正比例药代动力学。在12周每天给药后关于ospemifene的AUC0-inf继续约等于2，在ospemifene给药9天后达到稳态。 图2：在绝经后妇女在进食(N=28)空腹(N=91)条件下单次口服给予OSPHENA 60 mg片后均数血清ospemifene的浓度图形。 食物影响 一般说来，食物增加ospemifene的生物利用度约2-3倍。在绝经后妇女一项交叉-研究比较，单剂量OSPHENA 60 mg片给药与与高脂肪/高热量餐(860 kcal)与空腹条件比较分别增加Cmax和AUC0-inf为2.3-和1.7-倍。存在食物时消除半衰期和达峰浓度(Tmax)无变化。在两项食物效应研究在健康男性用不同的ospemifene片剂Cmax和AUC0- inf分别增加2.3-和1.8-倍，用低脂肪/低热量餐(300 kcal)与高脂肪/高热量餐(860 kcal)，与空腹条件比较分别增加3.6-和2.7-倍。 OSPHENA应与食物服用[见剂量和给药方法(2.1)]。 分布 OSPHENA与血清蛋白高度(>99 %)结合。表观分布容积为448 L。 用人肝微粒体体外实验表明ospemifene主要通过进行CYP3A4，CYP2C9和CYP2C19代谢。主要代谢物是4-羟基ospemifene。用群体方法表观总体清除率为9.16 L/hr。 排泄 在绝经后妇女中ospemifene的表观末端半衰期为约26小时。口服给予ospemifene后，在粪和尿中分别排泄剂量的约75%和7%。在尿中排泄未变化ospemifene剂量小于0.2%。 特殊人群中使用 儿童 尚未在儿童患者中评价ospemifene的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。 老年人 关于年龄(范围40至80岁)ospemifene的药代动力学为检测到差别[见特殊人群中使用(8.5)]。 种族 种族对ospemifene的药代动力学无临床意义影响。. 肾受损 在有严重肾受损妇女(CrCL <30 mL/min)，单次60 mg剂量与高脂肪/高热量餐给药后ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别减低21%和增加20%[见特殊人群中使用(8.6)]。 肝受损 在轻度肝受损妇女(Child-Pugh类别A)与有正常肝功能妇女比较，单次60 mg剂量与高脂肪/高热量餐给药后ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别较低21%和9.1%。有中度肝受损妇女(Child-Pugh类别B)与有正常肝功能妇女给药比较，单次60 mg剂量与高脂肪/高热量餐后ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别较高1%和29%。未曾评价严重肝受损对ospemifene的药代动力学的影响[见警告和注意事项(5.3)，和特殊人群中使用(8.7)]。 药物相互作用 Ospemifene主要通过CYP3A4和CYP2C9代谢。CYP2C19和其他通路对ospemifene代谢。在体外研究为了减低效力，ospemifene被提示是CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8，CYP2D6和CYP3A4的弱抑制剂。在体内Ospemifene不是有意义的P-糖蛋白底物；no 体内transporter 研究 was conducted. 共同-给药药物对Ospemifene药代动力学的影响 氟康唑(CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19抑制剂) 在空腹条件下在第1天给予氟康唑(一个中度CYP3A/强CYP2C9/中度CYP2C19抑制剂)400 mg接着在第2至5天200 mg。在第5天氟康唑给药后约1小时，早餐后(2片面包火腿，奶酪，几片黄瓜和/或西红柿，和果汁)给予ospemifene 60 mg。在空腹条件下氟康唑200 mg另外服用3天。在14例绝经后妇女多剂量氟康唑分别增加ospemifene的Cmax和AUC0-inf为1.7-和2.7-倍[见药物相互作用(7.2)]。 利福平(CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19诱导剂) 在下午晚些时候每天1次给予利福平600 mg连续5天(餐前至少1小时或后2小时给药)。在12例绝经后妇女在第6天过夜空腹后，在早上进食后条件(两片面包火腿，奶酪，几片黄瓜和/或西红柿，和果汁)给予ospemifene 60 mg。多剂量利福平600 mg分别减低ospemifene的Cmax和AUC0-inf为51%和58%。利福平和其他CYP3A4诱导剂期望减低ospemifene全身暴露[见药物相互作用(7.3)]。 酮康唑(CYP3A4抑制剂) 早餐后给予酮康唑400 mg每天1次共连续4天。在第5天过夜空腹后，在进食条件(两片面包火腿，奶酪，几片黄瓜和/或西红柿，和果汁)共同给药酮康唑400 mg和ospemifene 60 mg。酮康唑给药每天1次连续另外3天(第6至8天)。在12例绝经后妇女中单次60 mg剂量ospemifene和多次剂量酮康唑的共同给药分别增加Cmax和AUC0-inf至1.5-和1.4-倍[见药物相互作用(7.4)]。 奥美拉唑[Omeprazole ](CYP2C19抑制剂) 给予奥美拉唑(一种中度CYP2C19抑制剂)40 mg共5天。在第5天，奥美拉唑给药后约1小时，早餐后(两片面包火腿，奶酪，几片黄瓜和/或西红柿，和果汁)给予ospemifene 60 mg。在14例绝经后妇女中多剂量奥美拉唑分别增加Cmax和AUC0-inf至1.20-和1.17-倍。 Ospemifene对共同给药药物的药代动力学的影响 华法林 在16例被确定是CYP2C9 (CYP2C9*1/*1或CYP2C9*1/*2)是快速代谢者绝经后妇女中，清淡早餐后(两片面包火腿和奶酪和果汁)给予Ospemifene 60 mg每天1次共12天。在第8天，清淡早餐后1小时给予单剂量华法林10 mg和维生素K 10 mg。对S-华法林有和无ospemifene的几何均数比例(90% CI)Cmax和AUC0-inf分别为0.97(0.92-1.02)和0.96(0.91-1.02)。多剂量ospemifene不显著影响单剂量华法林的药代动力学。未用多剂量华法林进行研究。 奥美拉唑 在14例 绝经后妇女中在下午晚些时候清淡餐后给予Ospemifene 60 mg每天1次共7天。在第8天过夜空腹后，至少10 hrs在早上给予单次20 mg剂量奥美拉唑；第8天不给ospemifene。在浓度3小时时间点对代谢指数(奥美拉唑/5-羟基奥美拉唑)几何均数比值和有和无对ospemifene AUC0-8hr为0.97，不清楚ospemifene是否将影响被CYP2C19代谢药物的药代动力学由于ospemifene和奥美拉唑给药间显著的时间差距。 安非他酮[Bupropion] 在16例绝经后妇女(不是CYP2B6*6纯合子)。每天晚餐后1次给予Ospemifene 60 mg共连续7天。在第8天过夜空腹后，在早上在空腹条件下给予单次150 mg剂量持续释放安非他酮。安非他酮有和无ospemifene的几何均数比值(90% CI)对Cmax和AUC0-inf分别是0.82(0.75-0.91)和0.81(0.77-0.86)。The geometric mean ratio对羟基安非他酮，一种通过CYP2B6形成的活性代谢物，有和无ospemifene的几何均数比值(90% CI)对Cmax和AUC0-inf分别为1.16(1.09-1.24)和0.98(0.92-1.04)。 13. 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 癌发生 在雌性小鼠2-年致癌性研究中，很好耐受给予ospemifene 100，400或1500 mg/kg/day。雄小鼠未进行致癌性评价。在根据AUC人暴露为4和5倍时肾上腺包膜下细胞腺瘤，和在人暴露5倍时肾上腺皮质肿瘤显著增加，在卵巢中，还见到性索/间质瘤，细管间质瘤，颗粒层细胞肿瘤，和黄体瘤增加。这些发现发生在剂量根据AUC人暴露2至5倍，而且可能与ospemifene在小鼠中雌激素/抗雌激素作用有关。 在一项在大鼠中2-年致癌性研究，ospemifene给予10，50，或300 mg/kg/day被很好耐受。对雄性记录胸腺瘤显著增加和对雌性胸腺瘤在所有ospemifene剂量水平，或根据AUC人暴露的0.3至1.2倍。在肝脏中，记录对雌性在所有ospemifene剂量水平肝细胞肿瘤增加。 突变发生 体外在鼠伤寒沙门氏菌株的Ames试验或在小鼠淋巴瘤L5178Y细胞在没有和存在代谢激活剂系统的胸苷激酶(tk)位点。在体内试验，在标准小鼠骨髓微核试验或在大鼠肝测定DNA加成物，ospemifene没有遗传毒性。 生育能力受损 没有直接评价ospemifene对生育能力的影响。在雌性大鼠和猴中，当给予重复的每天口服剂量观察到卵巢和子宫重量减轻，黄体数量减少，增加卵巢囊肿，子宫萎缩，和中断周期。在雄性大鼠中，注意到前列腺和精囊萎缩。在动物中观察到对生殖器官影响与ospemifene的雌激素受体活性和对生育能力受损潜能一致。 14. 临床研究 在3项安慰剂-对照临床试验(两项12-周疗效试验和一项52-周长期安全性试验)检查OSPHENA对中度至严重外阴和阴道萎缩的症状在绝经后妇女的有效性和安全性。在3项安慰剂-对照试验，总共787例妇女接受安慰剂和1102例妇女接受60 mg OSPHENA。 第一项临床试验是12-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组研究纳入826例一般健康绝经后妇女41至81岁间(均数59岁)在基线时一个阴道涂片有表层细胞≤5 %，阴道 pH >5.0，和妇女鉴定至少1种中度至严重阴道症状被认为她是最麻烦的(阴道干燥，性交痛，或阴道刺激/瘙痒)。治疗组包括30 mg OSPHENA(n=282)，60 mg OSPHENA(n=276)，和安慰剂(n=268)。所有妇女被评估for improvement in the均数变化从基线至12周共-主要疗效变量：最麻烦的症状(MBS)外阴和阴道萎缩(被定义为个体中度至严重症状在基线被妇女鉴定为最麻烦)，在阴道涂片上阴道表层和阴道副基底层细胞[parabasal cells]的百分率，和阴道pH。完成12-周后，有完整子宫妇女被允许纳入40-周双盲延伸研究，而无完整子宫妇女被允许纳入52-周开放延伸研究。 第二项临床试验是一项12-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组研究纳入919例一般上健康41至79间岁(均数59岁)绝经后妇女她在基线时在阴道涂片有≤5 %表层细胞，阴道pH >5.0，和被鉴定为或中度至严重阴道干燥(干燥队列)或中度至严重性交痛(性交痛队列)为对她在基线时最麻烦。治疗组包括60 mg OSPHENA (n=463)和安慰剂(n=456)。主要终点和研究进行与试验1相似。 第三临床试验是一项52-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，长期安全性研究，纳入426例一般上健康绝经后妇女年龄49至79岁间(均数62岁)有完整子宫。治疗组包括60 mg OSPHENA(n=363)和安慰剂(n=63)。 对性交痛影响 在第一和第二临床试验中，修饰的意向治疗妇女人群用OSPHENA治疗当与安慰剂比较时，显示统计显著改善(从基线至第12周最小平方均数变化)在中度至严重最麻烦的症状(MBS)性交痛(第一试验p=0.0012，第二试验p<0.0001)。见表2。还显示阴道涂片表层细胞比例统计显著增加和相应的副底层细胞比例统计显著减低(两者p<0.0001)。基线和第12周间阴道pH均数也统计显著减低(p<0.0001)。 16. 如何供应/贮存和处置 16.1 如何供应 OSPHENA片白色至类白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片含60 mg的ospemifene和一侧刻有“60”。可得到以下规格： NDC 59630-580-10 100片瓶 NDC 59630-580-30  30片泡包装含2个各15片泡卡。 16.2 贮存和处置 贮存在20º至25ºC(68º至77ºF)；外出允许至15º至30ºC(59º至86ºF)[见USP控制室温]。 17. 患者咨询资料 见FDA-被批准的患者说明书(患者资料) 17.1 潮热或脸红 在有些妇女中OSPHENA可能开始或增加潮热的发生。 17.2 阴道出血 告知绝经后妇女及早报告不寻常阴道出血至其卫生保健提供者的重要性[见警告和注意事项(5.2)]。