品 名：丁酸氯维地平原料及注射乳剂
剂型: 静脉注射乳剂
规 格：0.5mg/ml
适应症：适用于冠脉手术后的高血压
注册分类：化药3.1类
基本介绍
丁酸氯维地平—静脉注射降压新药，丁酸氯维地平是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，是十年来美国首个批准上市的静脉注射的抗高血压药物。最先在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果。所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。丁酸氯维地平可引起全身性低血压和反射性心动过速，其最常见的不良反应（>2%）：头痛，恶心和呕吐。丁酸氯维地平起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压丁酸氯维地平系一新颖的静脉抗高血压药品，凭藉急救室、手术室和监护室所得数据，本品向医生提供了降血压重要的新观点，为重症监护室医生提供了快速、精确控制血压的新武器。新近临床实践发现，控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性。丁酸氯维地平代表了目前治疗药品的1项新进展，与目前许多静脉注射经肾和（或）肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。
现就丁酸氯维地平的药效学、药代动力学及临床研究作一综述：
1、药效学
13名接受冠脉31搭桥手术的患者参加的临床试验评价了clevidipine 和硝普钠对大血管血液动力学和心肌血流的效果。clevidipine 2.27μg/kg/min和硝普钠1.14μg/kg/min 可以使MAP 维持在75mmHg。Clevidipine 给药后的收缩血管阻力和心率显著低于硝普钠给药。Clevidipine 给药后中央静脉压、肺毛细血管楔压以及右室舒张后容积要显著高于硝普钠。两种药物对心肌血流量和乳酸代谢的效果相当。
2、药代动力学：
8名健康志愿者1小时持续静脉输液clevidipine 12nmol/kg/min，大部分药物从尿中排出。CL为0.14 L×min-1×kg-1，Vd 为0.5 L/kg，终末半衰期为0.2h。Clevidipine 的药代动力学符合开放的2室模型。Clevidipine大多数从尿中排出（68%的总放射活性），少量从粪便排出(15%)。在尿和粪便中都未发现母体化合物，主要的代谢物H15281 在排出前经过进一步代谢。代谢物的血液清除比母体化合物慢得多(CL为0.03L×h-1×kg-1)，终末半衰期更长(9.5h)。20 个轻到中度高血压患者静脉持续输液clevidipine0.18、0.91、2.74 或5.48μg/kg/min，终末半衰期.0-26.4h，血液清除率为0.064-0.146L×min-1×kg-1，Vss为0.22-0.85L/kg。药效学：由健康志愿者参加的单盲临床试验中，志愿者20 分钟静脉输液clevidipine（剂量为预测的临床剂量6nmol/kg/min 的1/50-8 倍），在输入10分钟后，受试者的血压下降了10%。第2 项由8 名志愿者参加的临床试验中，受试者静脉输液clevidipine12nmol/kg/min，时间为1 小时, 受试者舒张压从75mmHg 降低到59mmHg(p<0.01)，而对收缩压没有效果，使心率提高了23bmin(p<0.01，配对t- 检验)。上述效果在输液开始后5 分钟都会出现。输液结束后15 分钟，这些参数回复到基线水平。13 名接受冠脉31搭桥手术的患者参加的临床试验评价了clevidipine 和硝普钠对大血管血液动力学和心肌血流的效果。clevidipine 2.27μg/kg/min和硝普钠1.14μg/kg/min 可以使MAP 维持在75mmHg。Clevidipine 给药后的收缩血管阻力和心率显著低于硝普钠给药。Clevidipine 给药后中央静脉压、肺毛细血管楔压以及右室舒张后容积要显著高于硝普钠。两种药物对心肌血流量和乳酸代谢的效果相当。9名心脏搭桥术病人接受Clevidipine0.375-3μg/kg/min 静脉输注可以显著降低血压以及肺血管阻力，但对静脉容量没有效果。46名健康志愿者持续静脉输液clevidipine012-48mg/kg/min，最高剂量时可以使平均动脉压降低10%。在剂量为48mg/kg/min，心率增加到超过120次/min，50%的志愿者平均动脉压降低程度超过20%。18名冠脉搭桥术病人参加的试验显示，clevidipine 2.27μg/kg/min 和硝普钠1.14μg/kg/min 对心肌血流、心肌乳酸摄取或排出、心肌耗氧的效果相当。
3、临床应用：
本品是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。本品最先在美国获准上市是基于其1406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果，所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。VELOCITY是一项多中心，开放标签临床研究，入选126名严重的高血压患者(持续收缩压>180毫米汞柱)。患者接受氯维地平静注2毫克/小时，≥3分钟，然后根据需要每3分钟倍增剂量，达到最大32毫克/小时，持续18～96小时。每例患者预先设定最初的收缩压靶标范围(ITR)，要求30分钟内达到靶标。
研究入选了24名肾功能不全患者。多数患者在30分钟内达到最初靶标范围，并可有效维持18小时。另外，研究中没有患者发生低血压。
研究还入选了19例急性心力衰竭患者。这些患者平均至ITR的时间为11.3分钟，开始治疗3分钟内低于ITR的患者数为0。在剂量滴定期间，3分钟时平均收缩压下降7％，30分钟时下降24％。18小时的时候，氯维地平平均输注率为8毫克/小时，有16例患者的收缩压由基线下降50毫米汞柱。
三、国内外研制情况及上市情况
国外，2002年Medicines 公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权，并于2008年8月1日经美国FDA批准在美国上市，适合在不适用或不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高的治疗方面也有应用。
国内，尚无上市及申报的厂家。
四、知识产权情况
经检索，丁酸氯维地平在中国有一个专利，其专利号为200910027765.3（一种丁酸氯维地平关键中间体的新的制备方法），目前我公司开发此品种已绕过此专利，不存在知识产权问题。
五、市场前景分析
在近十年中，尚无静脉注射的抗高血压新药上市。本品是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。本品的上市，为广大临床医生和患者提供了安全有效的药物，具有广阔的市场和社会效益.

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
These highlights do not include all the information needed to use Cleviprex safely and effectively. See full prescribing information for Cleviprex.
Cleviprex (clevidipine) injectable emulsion, for intravenous use
Initial U.S. Approval: 2008
INDICATIONS AND USAGE
Cleviprex is a dihydropyridine calcium channel blocker indicated for the reduction of blood pressure when oral therapy is not feasible or not desirable. (1)
DOSAGE AND ADMINISTRATION
For intravenous use: Cleviprex is intended for intravenous use. Titrate Cleviprex to achieve the desired blood pressure reduction. Individualize dosage depending on the blood pressure response of the patient and the goal blood pressure. (2.2)
 Monitoring: Monitor blood pressure and heart rate during infusion, and until vital signs stabilize. (2.1)
 Initial dose: Initiate intravenous infusion of Cleviprex at 1- 2 mg/hour. (2.2)
 Dose titration: Double the dose at short (90 second) intervals initially. As the blood pressure approaches goal, increase the dose by less than doubling and lengthen the time between dose adjustments to every 5-10 minutes. An approximately 1-2 mg/hour increase will generally produce an additional 2-4 mmHg decrease in systolic pressure. (2.2)
 Maintenance dose: Most patients will achieve the desired therapeutic response at approximately 4-6 mg/hour. Severe hypertension is likely to require higher doses. (2.2)
 Maximum dose: Most patients have received maximum doses of 16 mg/hour or less. There is limited experience with short-term dosing as high as 32 mg/hour. Because of lipid load restrictions, no more than 1000 mL or an average of 21 mg/hour of Cleviprex infusion is recommended per 24 hour period. There is little experience beyond 72 hours at any dose. (2.2)
DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
Single-use vials: 50 mL or 100 mL. Concentration is 0.5 mg/mL. (3)
CONTRAINDICATIONS
Cleviprex is contraindicated in patients with:
•Allergy to soy or eggs (4.1)
•Defective lipid metabolism (4.2)
•Severe aortic stenosis (4.3)
WARNINGS AND PRECAUTIONS
•Maintain aseptic technique. Discard unused portion 12 hours after stopper puncture. (5.1)
 •Hypotension and reflex tachycardia are potential consequences of rapid upward titration of Cleviprex. (5.2)
 •Dihydropyridine calcium channel blockers can produce negative inotropic effects and exacerbate heart failure. Monitor heart failure patients carefully (5.4)
 •Cleviprex gives no protection against the effects of abrupt beta-blocker withdrawal. (5.5)
 •Patients who receive prolonged Cleviprex infusions and are not transitioned to other antihypertensive therapies should be monitored for the possibility of rebound hypertension for at least 8 hours after the infusion is stopped. (5.6)
ADVERSE REACTIONS
Most common adverse reactions (>2%) are headache, nausea, and vomiting. (6.1)
To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact The Medicines Company at 1-888-977-MDCO (6326) or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.
DRUG INTERACTIONS
At clinically relevant concentrations, clevidipine and its metabolites do not inhibit or induce any CYP450 enzymes. The potential of clevidipine to interact with other drugs is low.(7)
USE IN SPECIFIC POPULATIONS
Pediatric use: Safety and effectiveness of Cleviprex in children under 18 years of age have not been established. (8.4)