2014年7月3日，美国FDA批准Beleodaq (belinostat)用于外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者治疗，PTCL是一种罕见并快速增长的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。这次的批准是在FDA加速批准程序下完成。 PTCL由不同组的疾病组成，这类疾病的淋巴结发生癌变。2014年，美国国家癌症研究所预测70800名美国人将被确诊为NHL，而有18990人会死亡。在北美，PTCL占NHLs的比例大约在10%到15%。 Beleodaq通过阻止有助于T细胞（一种免疫细胞）发生癌变的酶起作用。这款药物适用于治疗后（复发性）疾病又卷土重来或对以前治疗无效（难治性）的患者。 “这是自2009年以来获批用于外周T细胞淋巴瘤治疗的第三款药物，”FDA药品评价与研究中心血液及肿瘤产品办公室主任、医学博士Pazdur说。“今天的批准为患有这种严重及危及生命疾病的患者增加了一种可供使用的治疗选择。” 2009年，FDA加速批准普拉曲沙（Folotyn）用于复发或难治性PTCL患者，2011年批准罗咪酯肽（Istodax）用于之前至少接受过一种治疗的PTCL患者。 Beleodaq的安全性及有效性在一项由129名复发或难治性PTCL受试者参与的临床研究中得到评价。所有受试者均以Beleodaq治疗，直到他们的疾病发生恶化或副作用变得不可接受。结果显示，25.8%受试者的癌症在治疗后消失（完全缓解）或缩小（部分缓解）。Beleodaq治疗受试者最常见副作用有恶心、疲劳、发烧(发热)、低红细胞水平(贫血)和呕吐。 Beleodaq与普拉曲沙由Spectrum制药上市销售。Istodax由塞尔基因上市销售。 请阅读注射用BELEODAQ完整处方资料 BELEODAQ®(belinostat)注射用，为静脉给药 美国初始批准：2014 适应证和用途 Beleodaq是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂[histone deacetylase inhibitor]适用为有复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)患者的治疗，这个适应证是在根据肿瘤反应率和反应时间在加速批准下批准的。尚未确定改善生存或疾病相关症状。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中核实和描述临床获益。(1) 剂量和给药方法 ⑴Beleodaq的推荐剂量是在21天疗程的第1-5天每天1次1,000 mg/m2通过静脉历时30分钟输注给药。疗程可重复直至疾病进展或不可接受的毒性。(2.1) ⑵为处理不良反应可能需要终止治疗或中断有或无剂量减少25%。(2.2) 剂型和规格 为注射：500mg ，冻干粉在为重建的一次性使用小瓶。(3) 禁忌证 无(4) 警告和注意事项 ⑴血小板减少，白细胞减少(中性粒细胞减少和淋巴细胞减少)，和贫血：监视血细胞计数和对血液学毒性调整剂量。 (2.2，5.1) ⑵感染：严重和致命性感染(如，肺炎和败血症)。(5.2) ⑶肝毒性：Beleodaq可能致肝毒性和肝功能测试异常。监视肝功能测试和omit或调整剂量 for 肝毒性. (2.2，5.3) ⑷肿瘤溶解综合证：监视有晚期疾病和/或高肿瘤负荷患者和采取适当措施。(5.4) ⑸胚胎-胎儿毒性：当给予一位妊娠妇女Beleodaq可能致胎儿危害。忠告妇女对胎儿潜在危害和当接受Beleodaq时避免妊娠。(5.6) 不良反应 最常见不良反应(>25%)是恶心，疲劳，发热，贫血，和呕吐。(6)  特殊人群中使用 哺乳母亲：当正在用治疗时Beleodaq应忠告妇女不要哺乳。(8.3) 完整处方资料 1 适应证和用途 Beleodaq是适用为有复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)患者的治疗。 这个适应证是在加速批准下根据肿瘤反应和反应时间被批准[见临床研究(14)]。尚未确定生存或疾病相关症状的改善。继续批准这个适应证可能将根据验证性试验核实和描述临床获益。 2 剂量和给药方法 2.1 给药资料 Beleodaq的推荐剂量是在21天疗程的第1-5天每天1次通过历时30分钟静脉输注1,000 mg/m2。每21天可能重复疗程直至疾病进展或不可接受的毒性。 2.2 对血液学和非-血液学毒性剂量调整 表1显示对血液学和非-血液学毒性建议的Beleodaq剂量调整。基于以前疗程治疗对血小板减少和中性粒细胞减少对血小板和嗜中性绝对值最低值计数调整剂量。 ●每个疗程开始前绝对嗜中性计数(ANC)应是大于或等于1.0 ×109/L和血小板计数应是大于或等于50 × 109/L和治疗所致毒性恢复至前以后。用Beleodaq治疗随后的恢复按照以下表1描述的指导原则。患者两次剂量减低后，有复发性ANC最低值低于0.5×109/L和/或复发性血小板计数最低值低于25× 109/L终止Beleodaq。 ●再治疗前其毒性必须是NCI-CTCAE级别2或以下。 在基线时和每周监视完全血细胞计数。每个疗程的第一剂开始前进行血清化学测试，包括肾和肝功能。 2.3 有减低的UGT1A1活性患者 在已知对UGT1A1*28等位基因是纯合子患者减低Beleodaq的起始剂量至750 mg/m2[见临床药理学(12.5)]。 2.4 制备和给药注意事项 如同其他潜在地细胞毒性抗癌药，谨慎对待处置和制备制备的Beleodaq溶液。 2.5 重建和输注指导 a) 用一个适宜的注射器无菌地通过加入9 mL的无菌注射用水，USP，至Beleodaq小瓶重建每个Beleodaq小瓶，实现浓度50 mg belinostat每mL。旋转小瓶内容物直至最后溶液无可见的颗粒。重建产品在环境温度(15-25°C; 59-77°F)可贮存至12小时。 b) 无菌地抽吸为需要剂量所需的容积(根据50 mg/mL浓度和患者的体表面积BSA[m2])和转移至含250 mL 0.9 %氯化钠注射液输注袋。有药物的输注袋可在环境温度(15-25°C; 59-77°F)贮存至36小时包括输注时间。 c) 肉眼观察溶液有无颗粒物质。如呈云雾状或观察到颗粒不要使用。 d) 连接含药物溶液的输注袋至一个有在线0.22 μm滤膜输注组件为给药。 e) 历时30分钟静脉输注。如输注部位疼痛或归咎于输注发生的其他症状，输注时间可延长至45分钟。 3 剂型和规格 注射用：500 mg，冻干粉在为重建一次性使用小瓶内。 4 禁忌证 无。 5 警告和注意事项 5.1 血液学毒性 Beleodaq可致血小板减少，白细胞减少(中性粒细胞减少和淋巴细胞减少)，和/或贫血；治疗期间和需要调整剂量时每周监视血细胞计数[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。 5.2 感染 用Beleodaq曾发生严重和有时致命性感染，包括肺炎和败血症。有活动性感染患者不要给予Beleodaq。有广泛或密集化疗史患者可能处于危及生命感染较高风险[见不良反应(6.1)]。 5.3 肝毒性 Beleodaq可致胎儿肝毒性和肝功能测试异常[见不良反应(6.1)]。治疗前和每个疗程开始前监视肝功能测试。根据肝毒性严重程度中断或调整剂量直至恢复，或永久终止Beleodaq[见剂量和给药方法(2.2)]。 5.4 肿瘤溶解综合证 有复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)患者临床试验中在Beleodaq-治疗患者中曾发生肿瘤溶解综合证[见临床研究(14)]。监视有晚期疾病和/或高肿瘤负荷患者和采取适当措施[见不良反应(6.1)]。 5.5 胃肠道毒性 用Beleodaq发生恶心，呕吐和腹泻[见不良反应(6.1)]和可能需要使用抗吐药和抗腹泻药物。 5.6 胚胎-胎儿毒性 当给予一位妊娠妇女Beleodaq可致胎儿危害。Beleodaq可能致畸胎和/或胚胎-胎儿致死因为它是遗传毒性和靶向分裂细胞[见非临床毒理学(13.1)]。应忠告有生育潜能妇女当接受Beleodaq时避免妊娠。如妊娠期间使用药物，或当用药物时变成妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。 6 不良反应 在处方资料其他节内更详细描述以下严重不良反应： ●血液学 毒性[见警告和注意事项(5.1)] ●感染[见警告和注意事项(5.2)] ●肝毒性[见警告和注意事项(5.3)] ●肿瘤溶解综合证[见警告和注意事项(5.4)] ●胃肠道毒性[见警告和注意事项(5.5)] 在临床试验中有复发或难治PTCL患者用Beleodaq治疗观察到最常见不良反应是恶心，疲劳，发热，贫血，和呕吐[见临床研究(14)]。 6.1临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，Beleodaq临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 有周边T细胞淋巴瘤(PTCL)患者中不良反应 在单臂临床试验在129例有复发或难治PTCL患者中评价Beleodaq的安全性。在21-天疗程中第1-5天每天1次患者被通过历时30分钟静脉输注给予Beleodaq剂量1,000 mg/m2[见临床研究(14)]。中位治疗时间为2个疗程(范围1 – 33个疗程)。 表2总结了来自试验有复发或难治PTCL患者不管因果关系不良反应。 严重不良反应 61例患者(47.3%)当用Beleodaq或末次Beleodaq 给药后30天内经受严重不良反应。最常见严重不良反应(> 2%)是肺炎，发热，感染，贫血，肌酐增高，血小板减少，和多器官衰竭。试验中报道一例治疗-相关死亡伴肝衰竭。 一例有基线高尿酸血症和巨大肿块患者治疗的第一疗程期间经受级别4肿瘤溶解综合证和由于多器官衰竭死亡。在另外用Beleodaq单药治疗临床试验报道一例治疗-相关来自室性纤维性颤动死亡。ECG分析未鉴定QTc延长。 由于不良反应终止 25例患者(19.4%)由于不良反应终止用Beleodaq治疗。报道的对治疗终止不良反应最频繁理由包括贫血，发热性中性粒细胞减少，疲劳，和多器官衰竭。 由于不良反应调整剂量 在试验中，由于不良反应剂量调整发生在12%的Beleodaq-治疗患者。 7 药物相互作用 7.1 UGT1A1抑制剂 Belinostat是主要地被UGT1A1代谢。Beleodaq避免与UGT1A1的强抑制剂同时给药[见临床药理学(12.3)]。 7.2 华法林[Warfarin] Beleodaq和华法林的共同给药导致无临床上相关可能需要调整剂量的血浆或R-华法林或S-华法林暴露增加[见临床药理学(12.3)]。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别D[见警告和注意事项(5.6)]. 风险总结 Beleodaq可能致畸胎和/或胚胎-胎儿致死因为它是一个遗传毒性药物和靶向分裂细胞[见非临床毒理学(13.1)]。妇女当接受Beleodaq时应避免妊娠，如妊娠期间使用药物，或如患者用该药时变成妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。 动物数据 尚未用belinostat进行动物生殖和发育毒理学研究。 8.3 哺乳母亲 不知道belinostat是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自Beleodaq严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 在临床试验中没有包括儿童患者。尚未在儿童患者确定Beleodaq的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在单臂试验中，48%患者(n = 62)是 ≥ 65岁和10%患者(n=13)是≥ 75岁[见临床研究(14)]。试验人群中位年龄为63岁。对Beleodaq治疗≥ 65岁患者比< 65岁患者有较高反应率(36%相比16%) 而观察到患者≥ 75岁和< 75岁患者间反应率差别无意义。观察到根据年龄患者严重不良反应差别(< 65岁与≥ 65岁比较或< 75岁与≥ 75岁比较)无临床上意义。 8.6 有肝受损患者中使用 Belinostat是在肝脏中被代谢和肝受损预期增加对belinostat暴露。临床试验排除有中度和严重肝受损患者(总胆红素 >1.5 × 正常上限(ULN))。 数据不够充分不能建议有中度和严重肝受损患者中Beleodaq的剂量[见临床药理学(12.3)]。 8.7 有肾受损患者中使用 约40%的belinostat剂量被肾排泄，主要地以代谢物。在有肌酐清除率(CLcr) > 39 mL/min患者中Belinostat暴露没有变化。数据不够充分不能建议有 CLcr ≤ 39 mL/min患者中Beleodaq的剂量[见临床药理学(12.3)]]。 10 药物过量 Beleodaq药物过量的治疗无特殊资料可供利用。对Beleodaq没有抗毒药和不知道Beleodaq是否壳透析。如发生过量，治疗医生应开始需要的一般支持性措施。Belinostat的消除半衰期是1.1小时[见临床药理学(12.3)]。 11 一般描述 Beleodaq是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂友谊磺酰胺肉桂羟基酰胺[sulfonamide-hydroxamide]结构。Belinostat的化学名为(2E)-N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide。分子式C15 H14 N2O4S和分子量318.35 g/mol。结构式如下： Belinostat是一种白色至类白色粉。微溶于蒸馏水(0.14 mg/mL)和聚乙二醇400(约1.5 mg/mL)，和自由地溶于乙醇(> 200 mg/mL)。用电位分析法pKa值为7.87和8.71和用紫外7.86和8.59。 注射用Beleodaq (belinostat)以无菌冰冻干燥黄色粉供应含500 mg belinostat活性成分。每小瓶换含1000 mg L-精氨酸，USP作为无活性成分。药物产品以一次性使用30 mL透明玻璃小瓶有涂塞和铝制密封有“翻转”帽供应。Beleodaq是意向用9 mL无菌注射用水重建后为静脉给药，而重建溶液输注前进一步用250 mL无菌0.9%氯化钠注射液稀释[见剂量和给药方法(2)]。 12 临床药理学 12.1 作用机制 Beleodaq是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs催化从组蛋白和有些非-组蛋白蛋白的赖氨酸残基去除乙酰基。在体外，belinostat致乙酰化组蛋白和其他蛋白积蓄，诱导细胞周期停止和/或有些转化细胞的凋亡。与正常细胞比较，Belinostat显示优先向肿瘤细胞细胞毒性。Belinostat在纳摩尔浓度(<250 nM)抑制组蛋白去乙酰化酶的酶活性。 12.2 药效动力学 心电生理学 曾用Beleodaq进行多项临床试验，收集许多ECG数据和由中央实验室分析。临床ECG和belinostat血浆浓度数据分析显示Beleodaq对心脏复极化作用无有意义的影响。没有一个试验显示Beleodaq对心率，PR时间或QRS时间任何临床上意义变化或自主状态，房-室传导或去极化；没有室速尖端扭转[Torsades de Pointes]病例。. 12.3 药代动力学 来自1/2期临床研究从用belinostat剂量范围150至1200 mg/m2合并数据分析belinostat的药代动力学特征。总均数血浆清除率和消除半衰期分别为1240 mL/min和1.1小时。总清除率接近平均肝脏血流(1500 mL/min)，提示高肝提取(清除率是血流依赖)。 分布 均数belinostat分布容积接近总机体水，表明belinostat有受限机体组织分布。在体外血浆研究曾显示在平衡透析分析belinostat血浆浓度从500至25,000 ng/mL中92.9%和95.8%间的belinostat与蛋白结合，而与血浆浓度无关。 代谢 Belinostat是主要地被肝UGT1A1代谢。强UGT1A1抑制剂预计增加对belinostat暴露。Belinostat 还被CYP2A6，CYP2C9，和CYP3A4酶进行肝脏代谢形成belinostat酰胺和belinostat酸。不知道负责形成甲基belinostat和3-(anilinosulfonyl)-benzenecarboxylic acid，( 3-ASBA)的酶。 排泄 Belinostat主要是通过代谢消除在尿中回收未变化药物剂量小于2%。在给药后头24小时在尿中一般排泄所有人主要代谢物(甲基belinostat，belinostat酰胺，belinostat酸，belinostat葡萄糖醛酸甙，和3-ASBA)。代谢物3-ASBA和belinostat葡萄糖醛酸甙代表在尿中排泄belinostat剂量的最高分量(分别为4.61%和30.5%)。 药物-药物相互作用 在体外研究显示belinostat及其代谢物(包括belinostat葡萄糖醛酸甙，belinostat酰胺，甲基belinostat)抑制CYP2C8和CYP2C9的代谢活性。其他代谢物(3-ASBA和belinostat酸)抑制CYP2C8。 在癌症患者中，Beleodaq(1,000 mg/m2)和华法林(5 mg)，一种已知CYP2C9底物共同给药，不增加或R-或S-华法林的AUC或Cmax。 Belinostat可能是糖蛋白(P-gp)底物但可能不抑制P-gp。 12.5 药物基因组学 在有基因多态性个体中UGT1A1活性减低导致酶活性减低例如UGT1A1*28多态性。约20%黑种人人群，10%白种人人群，和2%亚裔人群是对UGT1A1*28等位基因纯合子。在特定人群中另外减低功能等位基因可能更普遍。 因为belinostat是主要地(80 -90%)被UGT1A1代谢，在有减低的UGT1A1活性患者(如，有UGT1A1*28等位基因患者)the clearance of belinostat的清除率可能减低。在已知是对UGT1A1*28等位基因纯合子的患者中减低Beleodaq起始剂量至750 mg/m2以减小剂量限制 毒性。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 尚未用belinostat 进行致癌性研究。 在细菌回复突变(Ames试验)测试，一个在体外小鼠淋巴瘤细胞突变发生试验，和一个体内大鼠微核试验Belinostat是遗传毒性。 Beleodaq可能损伤雄性生育力。未进行用belinostat生育力研究。但是，在24周重复剂量犬毒理学研究belinostat影响雄性生殖器官包括减低器官睾丸/附睾重量与睾丸成熟延缓相关。 14 临床研究 复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL) 在62个中心进行的一项开放，单臂，非-随机化国际试验，129例有复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)患者在第1-5天在21-天疗程每天1次用Beleodaq 1,000 mg/m2经静脉历时30分钟输注治疗给药。有120例历史上已被确证的PTCL患者通过中央审评可评价疗效。患者用每三周重复疗程治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。 主要疗效终点是反应率(完全缓解和部分缓解)当通过一个独立审评委员会(IRC)利用国际工作组标准(IWC) (Cheson 2007)评估。关键性次要疗效终点为反应时间。在头12个月每6周和然后每12周评价反应评估直至从研究治疗开始2年。反应时间的测量是从记录反应的第一天至疾病进展或死亡。疾病反应和进展由IRC用IWC评价。 表3总结了被评价疗效的研究人群的基线人口统计指标和疾病特征。 在所有用Beleodaq治疗的可评价患者(N = 120)，用IWC总体反应铝每中央评价为25.8% (n = 31) (表4) 两个纳入的最大组，对周边T细胞淋巴瘤(PTCL)对PTCL未指定(NOS)23.4%，对ALK-1阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)45.5%。 根据反应第一天至疾病进展或死亡的中位反应时间为8.4个月(95% CI：4.5 – 29.4)。对反应者至反应中位时间为5.6周(范围4.3 -50.4周)。9例患者(7.5%)是用Beleodaq治疗后能够向前进行干细胞移植。 15 参考文献 1 OSHA Hazardous Drugs. OSHA.[Accessed on 14 May 2014，from http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]. 16 如何供应/贮存和处置 16.1 如何供应 注射用Beleodaq(belinostat)在一次性小瓶纸盒供应；每30 mL 透明小瓶含无菌，冻干粉等同于500 mg belinostat。 NDC 68152-108-09： Beleodaq 30 mL的单独包装纸盒一次性使用小瓶含500 mg belinostat。 16.2 贮存和处置 贮存注射用Beleodaq(belinostat)在室温20°C至25°C(68°C至77°F)。外出允许15°C和30°C间(59°F和86°F)，用前保留在原始包装内[见USP控制室温]。 Beleodaq是一种细胞毒药物。遵循特殊处置和遗弃步骤[见参考文献(15)1]。