英文药名：VOKANAMET Tablet(canagliflozin and metformin fixed dose combination) 中文药名：坎格列净/二甲双胍复方片 生产厂家：强生制药瑞士公司 药品介绍 强生糖尿病新药VOKANAMET获欧盟批准 2014年4月26日，强生（JNJ）糖尿病新药VOKANAMET获欧盟委员会（EC）批准，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。 VOKANAMET是由固定剂量canagliflozin和速释二甲双胍（metformin）组成的单一片剂，每日2次。 该药适用于： （1）最大耐受剂量二甲双胍仍不能充分控制血糖水平的患者； （2）最大耐受剂量二甲双胍联合其他降糖药（包括胰岛素）仍不能充分控制血糖水平的患者； （3）正在接受canagliflozin和二甲双胍组合疗法的患者。 Canagliflozin（商品名INVOKANA）是日服一次的口服糖尿病药物，已分别于2013年3月和11月获FDA和欧盟批准上市，该药属于选择性纳葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂的一类新药，通过阻断肾脏对血糖的重吸收及增加尿液中血糖的排泄，来降低机体血糖水平。 与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液，这可能会推高血糖水平。 二甲双胍则是2型糖尿病治疗的一线药物，可单独或与其他药物（包括胰岛素）联合用药。在2型糖尿病患者中，肝脏产生过量的葡萄糖（glucose），从而提高血糖水平。二甲双胍可通过降低肝脏产生葡萄糖的量、增加肌肉对葡萄糖的敏感性、延缓肠道的葡萄糖吸收，降低机体的血糖水平。 Vokanamet Filmtabl Fachinformationen Zusammensetzung Wirkstoffe: Canagliflozin (als Canagliflozin-Hemihydrat), Metforminhydrochlorid. Hilfsstoffe: Hypromellose, Croscarmellose sodium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein), Excipiens pro compresso. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit 1 Filmtablette zu 50 mg/850 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 50 mg Canagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid (rosafarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «358» auf der anderen Seite, Länge 20 mm). 1 Filmtablette zu 50 mg/1000 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 50 mg Canagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (beigefarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «551» auf der anderen Seite, Länge 21 mm). 1 Filmtablette zu 150 mg/850 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 150 mg Canagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid (hellgelbe, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «418» auf der anderen Seite, Länge 20 mm). 1 Filmtablette zu 150 mg/1000 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (lilafarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «611» auf der anderen Seite, Länge 21 mm). Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Vokanamet ist zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 zusammen mit diätetischen Massnahmen und körperlicher Betätigung indiziert: •bei Patienten, die mit der maximal tolerierten Dosis Metformin unzureichend eingestellt sind; •bei Patienten, die bereits mit der maximal tolerierten Dosis Metformin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin behandelt werden, wenn mit diesen Behandlungen keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird; •bei Patienten, die bereits mit Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden. Dosierung/Anwendung Dosierung Die Dosierung einer antihyperglykämischen Therapie mit Vokanamet sollte individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden. Die empfohlene Höchstdosis von 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metformin zweimal täglich darf nicht überschritten werden. Patienten, die mit der maximal tolerierten Dosis von Metformin unzureichend eingestellt sind Bei Patienten, die mit Metformin allein unzureichend eingestellt sind, beträgt die empfohlene Dosis von Vokanamet 50 mg Canagliflozin zweimal täglich zusammen mit der bisher eingenommenen Dosis Metformin oder die nächste therapeutisch angemessene Dosis von Metformin. Bei Patienten, die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dosis auf 150 mg Canagliflozin zweimal täglich erhöht werden, sofern sie 50 mg Canagliflozin zweimal täglich tolerieren und ein niedriges Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens unter der Behandlung mit Canagliflozin aufweisen und eine eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 haben (siehe unten und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Anzeichen für eine Volumendepletion wird vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden, sollte die Behandlung mit Vokanamet mit derselben bisher bereits eingenommenen Tagesgesamtdosis von Canagliflozin und Metformin oder der nächsten therapeutisch angemessenen Metformindosis begonnen werden. Bei Anwendung von Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. Sulfonylharnstoff) muss möglicherweise eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit einer eGFR von 60 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 60 bis <90 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig. Vokanamet darf bei Patienten mit einer mässig oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Ältere Patienten Aufgrund der Möglichkeit einer Einschränkung der Nierenfunktion bei älteren Patienten und der im Alter erhöhten Anfälligkeit für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Eine regelmässige Untersuchung der Nierenfunktion ist erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion müssen berücksichtigt werden, insbesondere bei einer allfälligen Dosiserhöhung auf 2× 150 mg Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Pädiatrische Patienten Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar. Anwendung Vokanamet sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten oral eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen von Metformin zu verringern. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden. Falls die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient das Versäumen bemerkt, sofern der Zeitpunkt nicht bereits nahe am nächsten Einnahmezeitpunkt liegt. In letzterem Fall sollte der Patient die versäumte Dosis auslassen und das Arzneimittel zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen. Kontraindikationen Vokanamet ist kontraindiziert bei Patienten mit: •Überempfindlichkeit gegenüber Canagliflozin, Metformin oder einem der Hilfsstoffe; •diabetischer Ketoazidose, diabetischem Präkoma; •Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <60 ml/min); •akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, wie Dehydratation, schwere Infektionen, Schock (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); •akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie Herz- oder Lungeninsuffizienz, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, Schock; •Leberinsuffizienz, akuter Alkoholintoxikation, Alkoholismus. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Allgemein Vokanamet wurde nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 untersucht und ist daher bei diesen Patienten nicht zur Anwendung empfohlen. Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist. Laktatazidose Laktatazidose ist eine seltene, jedoch schwerwiegende (ohne sofortige Behandlung hohe Mortalität) metabolische Komplikation, die infolge einer Akkumulation von Metformin entstehen kann. Die berichteten Fälle von Laktatazidose bei Patienten unter Metformin sind vorwiegend bei diabetischen Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz aufgetreten. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte verringert werden, indem auch weitere mit ihr assoziierte Risikofaktoren beachtet werden, z.B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, langes Fasten, übermässiger Alkoholgenuss, eingeschränkte Leberfunktion und alle mit einer Hypoxie verbundenen Erkrankungen. Das Risiko für eine Laktatazidose muss im Fall von unspezifischen Anzeichen wie Muskelkrämpfen in Verbindung mit Störungen des Verdauungstraktes wie Bauchschmerzen und schwerer Asthenie berücksichtigt werden. Daran können sich eine azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen, Hypothermie und Koma anschliessen. Diagnostische Laborwerte umfassen einen erniedrigten pH-Wert des Blutes, Plasma-Laktat-Spiegel über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Besteht ein Verdacht auf eine metabolische Azidose, sollte die Therapie mit Metformin abgebrochen und der Patient umgehend hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Nierenfunktion Da Metformin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung die eGFR oder die Kreatinin-Clearance bestimmt werden: •mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion •mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten. Eine Einschränkung der Nierenfunktion kommt bei älteren Patienten häufig vor und ist asymptomatisch. In Situationen, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, ist daher besondere Vorsicht geboten, z.B. wenn eine blutdrucksenkende oder eine diuretische Therapie eingeleitet oder eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAR) begonnen wird. Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel im Rahmen von radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen. Diese kann eine Akkumulation von Metformin verursachen und eine Laktatazidose zur Folge haben. Daher muss die Behandlung mit Vokanamet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung unterbrochen werden und darf erst 48 Stunden danach und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden (siehe «Interaktionen»). Chirurgische Eingriffe Da Vokanamet Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit einer Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie unterbrochen werden. Die Therapie darf erst 48 Stunden nach dem Eingriff bzw. der Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden. Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Canagliflozin über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten. Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Canagliflozin im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten. Aus diesem Grund wird bei solchen Patienten (z.B. Patienten unter Schleifendiuretika oder Patienten ≥75 Jahre) nach Beginn einer Behandlung mit Vokanamet aufgrund des mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion steigenden Risikos für eine Akkumulation von Metformin und eine Laktatazidose die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten angewiesen werden, Symptome eines reduzierten intravaskulären Volumens zu melden. Diese unerwünschten Wirkungen führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Therapie mit Canagliflozin und wurden oft unter fortgesetzter Therapie mit Canagliflozin durch eine Anpassung der antihypertensiven Therapie (inklusive Diuretika) behandelt. Bei Patienten mit Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen. Bei Patienten unter Vokanamet wird im Fall von interkurrenten Erkrankungen, die eine Volumendepletion verursachen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus einschliesslich Nierenfunktion und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Vokanamet eine Volumendepletion entwickeln, kann eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet bis zur Korrektur des Zustandes in Erwägung gezogen werden. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, sollte ein intensiveres Glukose-Monitoring in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, für die eine zusätzliche Blutdrucksenkung ein erhöhtes Risiko darstellen kann, sollte vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Anpassung der begleitenden diätetischen Massnahmen (z.B. Salzaufnahme) und/oder der antihypertensiven Behandlung in Betracht gezogen werden. Ältere Patienten Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde unter der Therapie mit Canagliflozin eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Hyperkaliämie Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumausscheidung, beispielsweise Kalium-sparende Diuretika, oder Arzneimittel mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter einer Behandlung mit Canagliflozin erhöht. Die Kaliumspiegel sind nach dem Beginn einer Vokanamet-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund ihrer Medikation oder anderer Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind, regelmässig zu überprüfen. Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämen Wirkstoffen Insulin und Insulin-Sekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) können zu Hypoglykämien führen. Wenn Canagliflozin als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. einem Sulfonylharnstoff) verwendet wird, liegt eine höhere Inzidenz von Hypoglykämien vor als unter Placebo plus Insulin oder Insulinsekretagogum. Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Wechsel von einer 1× täglichen auf eine 2× tägliche Verabreichung von Vokanamet kann bei Patienten, die gleichzeitig mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff behandelt werden, eine leichte Erhöhung des Hypoglykämierisikos in der ersten Hälfte der Nacht nicht ausgeschlossen werden. Genitale Pilzinfektionen Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt. Bei Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden genitalen Pilzinfektionen muss im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Vokanamet angemessen ist. Überempfindlichkeitsreaktionen Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Canagliflozin beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Herzinsuffizienz Die Erfahrungen bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III sind begrenzt, und es bestehen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV. Interaktionen Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Vokanamet durchgeführt; mit den Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) von Vokanamet sind jedoch entsprechende Studien durchgeführt worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2000 mg einmal täglich) hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin bzw. Metformin. Canagliflozin In vitro Beurteilung von Interaktionen Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert. In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert. Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor der P-gp. Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich. In vivo Beurteilung von Interaktionen Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin. Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Canagliflozin verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die eine Vokanamet Dosis mit 50 mg Canagliflozin zweimal täglich erhalten, überwacht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin zweimal täglich kann in Erwägung gezogen werden, wenn die Patienten momentan Canagliflozin 50 mg zweimal täglich tolerieren und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen. Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel)Keine Auswirkung = 1.0 AUC2(90% KI) Cmax(90% KI) Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehenden Angaben im Text): Rifampicin 600 mg einmal täglich während 8 Tagen 300 mg 0,49(0,44; 0,54) 0,72(0,61; 0,84) Keine Dosisanpassung von Canagliflozin nötig für: Ciclosporin 400 mg 300 mg einmal täglich während 8 Tagen 1,23(1,19; 1,27) 1,01(0,91; 1,11) Ethinylestradiol und Levonorgestrel 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel 200 mg einmal täglich während 6 Tagen 0,91(0,88; 0,94) 0,92(0,84; 0,99) Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich während 35 Tagen 300 mg einmal täglich während 7 Tagen 1,12(1,08; 1,17) 1,15(1,06; 1,25) Metformin 2000 mg 300 mg einmal täglich während 8 Tagen 1,10(1,05; 1,15) 1,05(0,96; 1,16) Probenecid 500 mg zweimal täglich während 3 Tagen 300 mg einmal täglich während 17 Tagen 1,21(1,16; 1,25) 1,13(1,00; 1,28) 1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben. 2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden. Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid. Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von P‑gp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden. Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel)Keine Auswirkung = 1.0 AUC2(90% KI) Cmax(90% KI) Ad klinische Relevanz siehe Angaben im Text: Digoxin 0,5 mg einmal täglich am ersten Tag gefolgt von 0,25 mg einmal täglich während 6 Tagen 300 mg einmal täglich während 7 Tagen Digoxin 1,20(1,12; 1,28) 1,36(1,21; 1,53) Keine Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels nötig für: Ethinylestradiol und Levonorgestrel 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel 200 mg einmal täglich während 6 Tagen Ethinylestradiol 1,07(0,99; 1,15) 1,22(1,10; 1,35) Levonorgestrel 1,06(1,00; 1,13) 1,22(1,11; 1,35) Glibenclamid 1,25 mg 200 mg einmal täglich während 6 Tagen Glibenclamid 1,02(0,98; 1,07) 0,93(0,85; 1,01) 3-Cis-hydroxy-Glibenclamid 1,01(0,96; 1,07) 0,99(0,91; 1,08) 4-Trans-hydroxy-Glibenclamid 1,03(0,97; 1,09) 0,96(0,88; 1,04) Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich während 35 Tagen 300 mg einmal täglich während 7 Tagen Hydrochlorothiazid 0,99(0,95; 1,04) 0,94(0,87; 1,01) Metformin 2000 mg 300 mg einmal täglich während 8 Tagen Metformin 1,20(1,08; 1,34) 1,06(0,93; 1,20) Paracetamol 1000 mg 300 mg zweimal täglich während 25 Tagen Paracetamol 1,063(0,98; 1,14) 1,00(0,92; 1,09) Simvastatin 40 mg 300 mg einmal täglich während 7 Tagen Simvastatin 1,12(0,94; 1,33) 1,09(0,91; 1,31) Simvastatinsäure 1,18(1,03; 1,35) 1,26(1,10; 1,45) Warfarin 30 mg 300 mg einmal täglich während 12 Tagen (R)-Warfarin 1,01(0,96; 1,06) 1,03(0,94; 1,13) (S)-Warfarin 1,06(1,00; 1,12) 1,01(0,90; 1,13) INR 1,00(0,98; 1,03) 1,05(0,99; 1,12) 1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben. 2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden. 3 AUC0-12h Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen 1,5-AG-Assay Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Vokanamet nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden. Harnglukosetest Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Vokanamet einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus. Metformin Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen. Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen. Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance. Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption. Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden. ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren. Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive. Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen. Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen. Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet. Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt. Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden. Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid. Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird. Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen. Weitere Interaktionen Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Canagliflozin bei Schwangeren vor. Mit der kombinierten Gabe der Wirkstoffe von Vokanamet wurden keine Studien bei trächtigen Tieren durchgeführt. In entsprechenden Tierstudien konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Daten bei einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren zeigten kein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen durch Metformin. Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten, die Geburt und/oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden. Stillzeit Bei säugenden Tieren wurden keine Studien mit der kombinierten Gabe der Wirkstoffe von Vokanamet durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten eine Exkretion von Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch und pharmakologisch vermittelte Wirkungen in gestillten Jungtieren und juvenilen Ratten, denen Canagliflozin verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Metformin wird in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Vokanamet sollte während der Stillzeit nicht verwendet werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulären Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden. Unerwünschte Wirkungen Es wurden keine klinischen Studien mit Vokanamet Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Vokanamet mit gleichzeitig gegebenem Canagliflozin und Metformin wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»). Unerwünschte Wirkungen, die unter Behandlung mit den Einzelwirkstoffen Canagliflozin und Metformin beobachtet worden sind, können auch unter Vokanamet auftreten, selbst wenn diese in den klinischen Studien zur kombinierten Gabe von Canagliflozin und Metformin nicht beobachtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die eine Monotherapie mit Canagliflozin erhielten, werden für Vokanamet ebenfalls aufgelistet und sind im Folgenden genauer beschrieben. Canagliflozin Die Sicherheit von Canagliflozin wurde anhand von Daten von 10'285 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, darunter 5'151 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Ausserdem wurde mit 279 Patienten eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit zweimal täglicher Dosierung (50 mg oder 150 mg Canagliflozin als Add-on-Therapie zu 500 mg Metformin) durchgeführt, von welchen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurden. Auflistung der unerwünschten Wirkungen Die im Folgenden aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der gepoolten Analyse der Daten von vier placebo-kontrollierten Studien (N=2'313), die über 26 Wochen gingen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulphonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanophosthitis (0,5% aller Männer). Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen der erwähnten vier Studien sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeitsklassen sind gemäss folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in placebo-kontrollierten Studiena Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff. Gelegentlich: Dehydratation*. Störungen des Nervensystems Gelegentlich: lageabhängiger Schwindel*, Synkope*. Funktionsstörungen der Gefässe Gelegentlich: arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*. Gastrointestinale Störungen Häufig: Obstipation, Durstb, Übelkeit. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Ausschlagc. Selten: Urtikaria. Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Häufig: Polyurie oder Pollakisuried, Harnwegsinfektione. Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust Sehr häufig: Vulvovaginale Candidiasis**,f. Häufig: Balanitis oder Balanoposthitis**,g. Im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». a Die Sicherheitsdatenprofile aus einzelnen Pivotalstudien (einschliesslich Studien bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten, Patienten mit erhöhtem CV-Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den in dieser Auflistung angegebenen unerwünschten Wirkungen überein. b Durst beinhaltet die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie. c Ausschlag beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag. d Polyurie oder Pollakisurie beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge. e Harnwegsinfektion beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Infektion der Niere und Urosepsis. Hinsichtlich Niereninfektionen oder Urosepsis bestand zwischen 100 mg Canagliflozin, 300 mg Canagliflozin und Placebo kein Ungleichgewicht. f Vulvovaginale Candidiasis beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, Vulvovaginalmykose, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion. g Balanitis oder Balanoposthitis beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion. Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen von Canagliflozin Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen In der Analyse der gepoolten Daten von vier Placebo-kontrollierten Studien, in denen Canagliflozin 1× täglich alleine oder mit anderen oralen Antidiabetika, darunter auch Metformin, während 26 Wochen eingesetzt wurde, betrug die Inzidenz aller unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Canagliflozin 100 mg, 1,3% für Canagliflozin 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in zwei aktiv kontrollierten Studien unter Canagliflozin ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen. In einer gezielten Herz-Kreislaufstudie (an im Allgemeinen älteren Patienten mit mehr diabetischen Komplikationen) betrug die Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 2,8% unter Canagliflozin 100 mg, 4,6% unter Canagliflozin 300 mg und 1,9% unter Placebo. Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=9 439 Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Canagliflozin 100 mg und 8,8% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Angangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Canagliflozin 100 mg und 8,1% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Canagliflozin 100 mg und 8,7% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hypoglykämie Bei der Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie Zulassungsinhaberin Janssen-Cilag AG, Zug, ZG 注：以下产品不现规格和不同价格，采购以咨询为准； Vokanamet Filmtabl 50/850 Mg Fl 60 Stk Vokanamet Filmtabl 50/850 Mg Fl 180 Stk Vokanamet Filmtabl 50/1000 Mg Fl 60 Stk Vokanamet Filmtabl 50/1000 Mg Fl 180 Stk Vokanamet Filmtabl 150/850 Mg Fl 60 Stk Vokanamet Filmtabl 150/850 Mg Fl 180 Stk Vokanamet Filmtabl 150/1000 Mg Fl 60 Stk Vokanamet Filmtabl 150/1000 Mg Fl 180 Stk