Zusammensetzung

Wirkstoff: Albiglutidum.

Hilfsstoffe:

Trehalosum dihydricum, Mannitolum, Natrii dihydrogenphosphas monohydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Polysorbatum 80.

Solvens: Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung in einem Fertigpen zur subkutanen Injektion.

Ein Fertigpen enthält eine Einzeldosis von 30 mg bzw. 50 mg Albiglutid in einem Volumen von 0,5 ml nach Rekonstitution.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus Typ-2 bei Erwachsenen, wenn durch Diät und gesteigerte körperliche Aktivität keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird:

• Als Monotherapie bei Patienten, die aufgrund von Kontraindikation oder einer Unverträglichkeit nicht mit Metformin behandelt werden können.
• In Kombination mit
  Metformin
  Metformin und Sulfonylharnstoff
  Basalinsulin
  Basalinsulin und Metformin (mit oder ohne Sulfonylharnstoff)
  wenn durch diese Antidiabetika in maximal verträglicher Dosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis Eperzan beträgt 30 mg einmal wöchentlich subkutan.

In Abhängigkeit vom individuellen glykämischen Ansprechen kann die Dosis auf 50 mg einmal wöchentlich gesteigert werden.

Wenn Eperzan zu einer bestehenden Metformin Therapie dazugegeben wird, kann die bestehende Dosierung von Metformin beibehalten werden. Unter Umständen muss bei der Einleitung der Eperzan-Behandlung die Dosis von gleichzeitig verabreichten Insulinsekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffen) oder Insulin reduziert werden, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Eperzan kann zu jeder Tageszeit und zu oder zwischen den Mahlzeiten verabreicht werden.

Eperzan ist einmal wöchentlich, jeweils am gleichen Wochentag zu verabreichen. Falls erforderlich, kann die wöchentliche Verabreichung auf einen anderen Wochentag verschoben werden, wobei jedoch seit der letzten Dosis mindestens 4 Tage verstrichen sein müssen.

Wird die Verabreichung einer Dosis versäumt, so muss diese so rasch wie möglich nach dem Bemerken des Versäumnisses innerhalb von 3 Tagen nachgeholt werden. Anschliessend kann der Patient mit der nächsten Dosis am gewohnten Verabreichungstag fortfahren. Wird das Versäumnis dagegen erst nach mehr als 3 Tagen bemerkt, ist die versäumte Dosis zu überspringen und mit der nächsten wöchentlichen Dosis am gewohnten Wochentag fortzufahren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Eine altersabhängige Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich. Die Erfahrung in Patienten im Alter von ≥75 Jahren ist sehr limitiert (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eperzan wurde in einer Studie an 242 Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mässiger oder hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung untersucht. Die Erfahrung in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder bei dialysepflichtigen Patienten ist sehr limitiert (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es wurden keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eperzan ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht gezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Eperzan eignet sich für die Selbstverabreichung durch die Patienten als subkutane Injektion im Bereich von Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm.

Eperzan darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Ein Fertigpen darf jeweils nur von einer Person verwendet werden und ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das im Fertigpen enthaltene Lyophilisat ist vor der Verabreichung zu rekonstituieren.

Die vollständige Anweisung zur Rekonstitution und Verabreichung von Eperzan ist in der Packungsbeilage bzw. im Kapitel «Sonstige Hinweise» aufgeführt.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Eperzan mit Insulin müssen beide Arzneimittel separat injiziert werden. Die Arzneimittel dürfen auf keinen Fall miteinander vermischt werden. Eperzan und Insulin können in dieselbe Körperregion injiziert werden, wobei die Injektionsstellen jedoch nicht unmittelbar nebeneinander liegen dürfen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eperzan ist kein Ersatz für Insulin bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder bei der Behandlung von Patienten mit diabetischer Ketoazidose.

Risiko einer akuten Pankreatitis

In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit Eperzan und anderen Rezeptoragonisten des Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) das Auftreten von akuter Pankreatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten müssen über das typische Symptom der akuten Pankreatitis – anhaltende, schwere Bauchschmerzen – informiert sein. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis muss Eperzan sofort abgesetzt werden. Bestätigt sich der Verdacht, darf die Behandlung mit Eperzan nicht wiederaufgenommen werden. Es ist nicht hinreichend untersucht, ob bei Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis, die Eperzan erhalten, ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko besteht. Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis ist der Nutzen einer Behandlung mit Eperzan sorgfältig gegen die möglichen Risiken abzuwägen.

Risiko thyreoidaler C-Zell-Tumoren

Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen ein Zusammenhang besteht zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und thyreoidalen C-Zell-Tumoren, einschliesslich des medullären Schilddrüsenkarzinoms (medullary thyroid carcinoma, MTC). Präklinische Studien mit anderen GLP-1-Rezeptoragonisten an Nagern legen nahe, dass GLP-1-Rezeptoragonisten möglicherweise mit einem erhöhten Risiko von fokalen Hyperplasien der thyreoidalen C-Zellen und C-Zell-Tumoren einhergehen (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patienten mit anamnestisch oder familienanamnestisch bekanntem MTC bzw. bei Patienten mit multiplem endokrinem Neoplasie-Syndrom vom Typ 2 ist vor einer Behandlung mit Eperzan eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich. Die Patienten müssen über das MTC-Risiko sowie über die Symptome von Schilddrüsentumoren aufgeklärt werden. Der klinische Wert einer routinemässigen Überwachung des Serum-Calcitonin-Spiegels ist nicht erwiesen.

Hypoglykämie

Ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko besteht, wenn Eperzan in Kombination mit Insulinsekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffen) oder Insulin verabreicht wird. In Hinblick auf die Eindämmung des Hypoglykämierisikos kann daher in diesen Fällen eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins erforderlich sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypersensitivität

Unter Eperzan wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen mit generalisiertem Juckreiz und Hautausschlag mit Atemnot beobachtet. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe «unerwünschte Wirkungen»), soll die Behandlung mit Eperzan abgebrochen werden. Die Symptome sind unverzüglich zu behandeln und der Patient ist so lange zu überwachen, bis die Zeichen und Symptome der Überempfindlichkeit verschwunden sind.

Anwendung bei Patienten mit Gastroparese

Die Anwendung von GLP-1 Rezeptor Agonisten kann gastrointestinale Nebenwirkungen auslösen. Eperzan wurde in Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, schwere Gastroparese eingeschlossen, nicht untersucht. Deshalb ist die Anwendung von Eperzan bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Einschränkung der Nierenfunktion

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die Eperzan erhielten, litten häufiger an Durchfall, Übelkeit und Erbrechen als Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Derartige gastrointestinale Ereignisse können eine Dehydratation und Verschlechterung der Nierenfunktion nach sich ziehen. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist bei Einleitung der Therapie mit Eperzan und bei der Dosissteigerung Vorsicht geboten.

Beendigung der Behandlung

Nach Beendigung der Behandlung kann die Wirkung von Eperzan anhalten, da die Albiglutid-Plasmakonzentration nur langsam über ungefähr 3 bis 4 Wochen abnimmt. Dies ist bei der Wahl und Dosierung anderer Arzneimittel entsprechend zu berücksichtigen, da Nebenwirkungen weiterbestehen, und die Wirkung, zumindest teilweise, fortbestehen kann, bis die Albiglutid-Konzentration abnimmt.

Patientengruppen, bei denen das Arzneimittel nicht untersucht wurde

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III-IV. Eperzan wurde nicht in Kombination mit prandialem Insulin, Dipeptidylpeptidase- 4 (DPP-4) Inhibitoren oder Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2 ) Inhibitoren untersucht.

Acarbose

Acarbose ist kontraindiziert bei Patienten mit Darmverschluss. Vorsicht ist geboten, wenn Acarbose gleichzeitig mit Albiglutid angewendet wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Eperzan verzögert die Magenentleerung und beeinflusst somit potenziell die Resorption gleichzeitig oral verabreichter Arzneimittel. In Interaktionssstudien mit Digoxin, Warfarin, oralen Kontrazeptiva und Simvastatin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen beobachtet.

Digoxin

Eperzan zeigte bei 50 mg wöchentlich im Steady-State-Gleichgewicht keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis Digoxin (0,5 mg).

Warfarin

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis eines racemischen Gemischs von Warfarin (25 mg) mit Eperzan (50 mg wöchentlich) im Steady-State-Gleichgewicht wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der R- und S-Enantiomere von Warfarin beobachtet. Ausserdem hatte Eperzan, bezogen auf die gemessenen INR-Werte (International Normalized Ratio), keinen relevanten Einfluss auf die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin.

Simvastatin

Eine Einzeldosis Simvastatin (80 mg) wurde zu Eperzan (50 mg wöchentlich) im Steady-State-Gleichgewicht verabreicht. Die AUC von Simvastatin ging um 40% zurück, seine C_max stieg um 18%. Die AUC von Simvastatinsäure war um 36% erhöht, ihre C_max stieg auf ungefähr das Doppelte an. Die Halbwertszeit von Simvastatin und Simvastatinsäure reduzierte sich von ~7 Stunden auf 3,5 Stunden. Die Unterschiede wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Orale Kontrazeptiva

Eperzan hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik eines oralen Kombinationskontrazeptivums auf Basis von Norethindron 0,5 mg und Ethinylestradiol 0,035 mg. Ferner wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Eperzan mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum keine klinisch relevanten Wirkungen auf luteinisierendes Hormon, follikelstimulierendes Hormon oder Progesteron beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine bzw. nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Eperzan in der Schwangerschaft vor. In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Eperzan weder in der Schwangerschaft noch bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne effektive Verhütung angewendet werden.

Soll die Behandlung wegen Kinderwunsch abgebrochen werden, ist zu berücksichtigen, dass Eperzan aufgrund seiner langen Auswaschphase mindestens 1 Monat vor der geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden muss.

Stillzeit

Zur Anwendung von Eperzan während der Stillzeit liegen keine adäquaten Daten vor.

Ob Albiglutid in die Muttermilch gelangt, ist nicht bekannt. Da es sich bei Albiglutid aber um ein an Albumin gebundenes therapeutisches Protein handelt, kann davon auszugegangen werden. Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung eingestellt werden. Jungtiere von Mäusen, die während Trächtigkeit und Laktation mit Albiglutid behandelt wurden, wiesen ein vermindertes Gewicht auf (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Wenn Eperzan in Kombination mit Insulinsekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) oder Insulin verabreicht wird, sind die Patienten anzuweisen, entsprechende Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie während des Autofahrens bzw. während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Eperzan bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wurde im Rahmen von 8 aktiv und placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III an insgesamt 2'365 Patienten unter Behandlung mit Eperzan (3'623 Patientenjahre) untersucht.

Zu den Basistherapien in diesen Studien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion, Insulin Glargin oder eine Kombination verschiedener Antidiabetika.

Die Studien dauerten zwischen 32 Wochen und 3 Jahren. Die nachfolgenden Häufigkeitskategorien beziehen sich auf die gepoolten Daten für die beiden Eperzan-Dosierungen 30 mg oder 50 mg, jeweils einmal wöchentlich subkutan.

In klinischen Studien mit Eperzan wurde das Auftreten von akuter Pankreatitis gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥5% der Patienten unter Eperzan und häufiger als bei Patienten unter der Vergleichssubstanz (einschliesslich Placebo) auftraten, waren Durchfall (12,9% versus 9,2%), Übelkeit (11,5% versus 10,6%) und Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hautausschlag, Erythem oder Juckreiz an der Injektionsstelle (15,4% versus 6,7%).

Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend als bevorzugte Bezeichnung gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien basieren auf der kumulativen Inzidenz der unter Eperzan beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100) und selten (≥1/10'000 bis <1/1000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in Phase-III-Studien

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen:

Pankreatitis:

Die Pankreatitis-Inzidenz in den klinischen Studien (Fälle, die als wahrscheinlich mit der Behandlung zusammenhängend eingestuft wurden) betrug 0,3% für Eperzan, verglichen mit 0% für Placebo und 0,1% für die Vergleichsmedikationen (also Liraglutide, Pioglitazon, Glimepirid, Sitagliptin und Insulin Glargin), jeweils mit oder ohne weitere antidiabetische Hintergrundtherapie (z.B. Metformin).

Gastrointestinale Störungen:

In placebokontrollierten klinischen Studien traten gastrointestinale Störungen unter Eperzan häufiger auf als unter Placebo (39% versus 33%). Durchfall (13,1% versus 10,5%), Übelkeit (11,1% versus 9,6%), Erbrechen (4,2% versus 2,6%) und Verstopfung (4,6% versus 5,1%) waren die am häufigsten gemeldeten gastrointestinalen Störungen. Die meisten Störungen traten innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Die Inzidenz von Behandlungsabbrüchen infolge einer gastrointestinalen Störung war gering und unter Eperzan und Placebo vergleichbar (jeweils 1,7%).

In einer 32-wöchigen Vergleichsstudie mit Liraglutide traten Übelkeit (29,2% versus 9,9%) und Erbrechen (9,3% versus 5,0%) unter Liraglutide häufiger auf als unter Eperzan, während es in beiden Gruppen mit vergleichbarer Häufigkeit zu Durchfall kam (13,5% versus 14,9%). Der Inzidenzunterschied bei gastrointestinalen Störungen beruht hauptsächlich auf den Störungen, die innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auftraten.

Gastrointestinale Störungen traten bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR 15 bis 59 ml/min/1.73 m²) häufiger auf als bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder normaler Nierenfunktion.

Reaktionen an der Applikationsstelle:

In placebokontrollierten klinischen Studien von bis zu dreijähriger Dauer traten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Hautausschlag, Erythem oder Juckreiz an der Injektionsstelle) bei 17,6% der Patienten unter Eperzan (N = 923) und bei 7,5% der Patienten unter Placebo (N = 468) auf und führten bei 2% aller Patienten unter Eperzan zum Behandlungsabbruch. Im Allgemeinen waren Reaktionen an der Injektionsstelle leichter Ausprägung und erforderten keine Behandlung. Von den Patienten, bei denen es zu einer Reaktion an der Injektionsstelle kam, verzeichneten ungefähr zwei Drittel lediglich 1 oder 2 Reaktionen (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).

Immunogenität:

In den 7 integrierten klinischen Studien der Phase III (32 Wochen bis mindestens 104 Wochen), wurden bei 116 von 2'098 Patienten (5,5%) zu beliebigen Zeitpunkten während der Studien Antikörper gegen Albiglutid nachgewiesen. In keinem Fall führten diese Antikörper in vitro zur Neutralisierung der Wirkung von Albiglutid; die Antikörperbildung war nicht mit einer verminderten Wirksamkeit (bezogen auf die HbA_1c-Werte und die Nüchtern-Plasmaglucose [FPG]) oder Veränderungen der Pharmakokinetik von Albiglutid assoziiert. Im Allgemeinen erwies sich die Antikörperreaktion als transitorisch und nicht persistierend. Die Antikörpertiter waren allgemein niedrig und unterschieden sich nicht von denjenigen einer kleinen Zahl von Patienten (~0,6%), bei denen vor Behandlungsbeginn Albiglutid-kreuzreaktive Antikörper nachgewiesen worden waren. Entsprechend der hohen Homologie von Albiglutid mit dem humanen GLP-1 fielen bei Patienten mit Anti-Albiglutid-Antikörpern auch die Tests auf Anti-GLP-1-Antikörper positiv aus, wobei die Antikörper in keinem Fall eine neutralisierende Wirkung aufwiesen.

Obwohl bei den meisten Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle keine Antikörper nachweisbar waren (~85%), traten Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger bei antikörperpositiven (40,5%, N = 116) als bei antikörpernegativen Patienten (14,2%, N = 1.927) auf. Diese Ereignisse waren meist leichter Ausprägung, liessen sich in der Regel ohne eine Unterbrechung der Behandlung beheben und führten nicht zum Behandlungsabbruch. Reaktionen an der Injektionsstelle fielen bei antikörperpositiven Patienten nicht stärker aus und hielten auch nicht länger an als bei antikörpernegativen Patienten. Ansonsten waren die unerwünschten Ereignisse in Art und Häufigkeit bei antikörperpositiven und antikörpernegativen Patienten im Allgemeinen vergleichbar. Bei antikörperpositiven Patienten wurden keine auf Überempfindlichkeit zurückzuführenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse festgestellt.

Hypoglykämie:

Über alle 8 klinischen Studien der Phase III hinweg trat bei insgesamt 5 Patienten unter Eperzan eine Hypoglykämie auf, deren Behandlung die Unterstützung durch eine andere Person erforderte. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig einen Sulfonylharnstoff oder Insulin; in keinem Fall war eine Hospitalisierung oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich.

Bei Anwendung von Eperzan als Monotherapie war die Inzidenz von symptomatischen Hypoglykämien (<3,9 mmol/l) unter Eperzan 30 mg (2%), Eperzan 50 mg (1%) und Placebo (3%) vergleichbar.

Die Rate von symptomatischen Hypoglykämien war höher, wenn Eperzan in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (15% bis 22%) oder Insulin (18%) angewendet wurde, als wenn die Kombination keinen Sulfonylharnstoff und kein Insulin umfasste (1% bis 4%). Bei Patienten, die randomisiert anderen Vergleichsmedikationen zugeteilt worden waren, betrug die Inzidenz von symptomatischen Hypoglykämien bei Anwendung mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin 7% bis 33% und bei Kombinationen ohne diese Arzneimittel 2% bis 4%.

Pneumonie:

In den 7 integrierten klinischen Studien trat bei 1,8% der Patienten unter Eperzan sowie bei 0,8% der Patienten in der Gesamtgruppe aller Vergleichsbehandlungen eine Pneumonie auf. Bei Eperzan traten diese Pneumonie-Einzelepisoden bei Teilnehmern von Studien mit 32-wöchiger bis 3-jähriger Dauer auf.

Vorhofflimmern/-flattern:

In den 7 integrierten klinischen Studien trat bei 1,2% der Patienten unter Eperzan sowie bei 0,5% der Patienten in der Gesamtgruppe aller Vergleichsbehandlungen Vorhofflimmern/-flattern auf. Sowohl in der Eperzan-Gruppe als auch in der Gesamtgruppe aller Vergleichsbehandlungen handelte es sich bei den von Ereignissen betroffenen Patienten in der Regel um männliche, ältere Personen bzw. um Personen mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Bei Eperzan war kein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis oder der Behandlungsdauer feststellbar.

Herzfrequenz:

In den Phase-III-Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurde ein geringer Anstieg der Herzfrequenz (1-2 Schläge pro Minute) mit Albiglutid beobachtet. In einer QT-Studie an gesunden Probanden wurde nach wiederholter Gabe von Albiglutid 50 mg ein Anstieg der Herzfrequenz um 6-8 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Überdosierung

Für den Fall einer Überdosierung von Eperzan ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Bei Verdacht auf Überdosierung sind in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten angemessene unterstützende Massnahmen einzuleiten. Bei einer Überdosierung ist mit Symptomen wie starker Übelkeit, heftigem Erbrechen oder Kopfschmerzen zu rechnen. Angesichts der Halbwertszeit von Albiglutid (5 Tage) kann bei derartigen Symptomen eine längerfristige Beobachtung und Behandlung erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX13

Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik

Albiglutid ist ein Agonist des Glucagon-Like-Peptide-1-Rezeptors (GLP-1-Rezeptoragonist). Albiglutid verzögert ausserdem die Magenentleerung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Blutzuckerkontrolle:

Eperzan senkt sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Glucosekonzentrationen. Im Einklang mit dem pharmakokinetischen Profil von Albiglutid wird der Rückgang der Nüchtern-Plasmaglucosekonzentrationen in den meisten Fällen bereits nach einer Einzeldosis beobachtet.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die 2 Dosen Albiglutid von jeweils 32 mg (Tage 1 und 8) erhielten, wurde nach einem standardisierten Frühstück an Tag 9 gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Reduktion (18,5%) der AUC_(0,5-4,5) für die postprandiale Glucosekonzentration beobachtet.

Eine Einzeldosis Albiglutid von 50 mg führte nicht zu einer Beeinträchtigung der Glucagon-, Epinephrin-, Norepinephrin-, Cortisol- oder Wachstumshormon-Reaktion auf eine Hypoglykämie.

Gastrische Motilität:

Bei gesunden Personen verzögerte eine Einzeldosis Eperzan von 100 mg gegenüber Placebo die Magenentleerung sowohl für feste Nahrung als auch für Flüssigkeiten.

QT-Studie:

Eperzan in der Dosierung 50 mg wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen führte im Kumulationsgleichgewicht bei gesunden Personen nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Insgesamt wurden 2'365 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Eperzan und 2530 Patienten mit anderen Studienmedikationen im Rahmen von 8 aktiv und placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III behandelt. In diesen Studien wurde Eperzan in den Dosierungen 30 mg und 50 mg einmal wöchentlich beurteilt, wobei in 5 der 8 Studien die Möglichkeit zur Aufdosierung von Eperzan von 30 mg auf 50 mg einmal wöchentlich bestand. Über die 8 klinischen Studien und alle Behandlungsarme hinweg waren total 19% der Patienten älter als 65 Jahre (N = 937) und 2% (N = 112) waren älter als 75 Jahre, 52% waren männlich, der Body Mass Index (BMI) lag im Mittel bei 33 kg/m². Siebenundsechzig Prozent der Patienten waren von weisser Hautfarbe, 15% waren Afroamerikaner/afrikanischer Abstammung, 11% waren asiatischer Abstammung und 26% hispano-/lateinamerikanischer Abstammung.

Insgesamt waren über die demographischen Untergruppen (Alter, Geschlecht, Hautfarbe/ethnische Abstammung, Dauer der Diabeteserkrankung) hinweg keine Unterschiede hinsichtlich glykämischer Wirksamkeit oder Körpergewicht beobachtbar.

Monotherapie

Die Wirksamkeit von Eperzan wird derzeit in einer dreijährigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie (n = 296) an Patienten untersucht, die mit Diät und angemessener Bewegung alleine keine adäquate Diabeteskontrolle erreicht haben. Die Patienten erhalten per Randomisierung (1:1:1) entweder Eperzan 30 mg einmal wöchentlich, Eperzan 30 mg einmal wöchentlich mit Aufdosierung auf 50 mg einmal wöchentlich in Woche 12 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die HbA_1c-Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen.

Gegenüber Placebo führte die wöchentliche subkutane Behandlung mit Eperzan 30 mg bzw. 50 mg zu einem statistisch signifikanten Rückgang der HbA_1c-Werte von Studienbeginn zum primären Endpunkt in Woche 52. Die HbA_1c-Änderung von Studienbeginn bis zum Erhebungszeitpunkt 6 Monate war für die beiden Dosierungen 30 mg einmal wöchentlich (0,9%) und 50 mg (1,1%) einmal wöchentlich ebenfalls statistisch signifikant (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: 52-Wochen-Ergebnisse der Eperzan-Monotherapiestudie

^a Intent-to-treat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)

^b Korrigierter Mittelwert

^c p <0,05 für den Behandlungsunterschied

Kombinationstherapie

Zusatztherapie zu Metformin:

Die Wirksamkeit von Eperzan wird in einer laufenden 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie (n = 999) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Metformin ≥1500 mg täglich wurde Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich nach mindestens 4 Behandlungswochen) mit Sitagliptin 100 mg täglich, Glimepirid 2 mg täglich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 4 mg täglich) oder Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war die HbA_1c-Änderung von Studienbeginn bis 2 Jahre gegenüber Placebo.

Die Ergebnisse nach 104 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Eperzan zeigte eine anhaltende blutzuckersenkende Wirkung und war dem Placebo, Sitagliptin sowie Glimepiride in Bezug auf die HbA_1c-Senkung gegenüber Studienbeginn statistisch überlegen. Unter Eperzan war die Gewichtsänderung gegenüber Studienbeginn dauerhaft, wurde über 104 Wochen hinweg aufrechterhalten und fiel signifikant stärker aus als unter Glimepirid (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: 104-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Eperzan und Placebo als Zusatztherapie zu Metformin bei unter Metformin alleine unzureichend kontrollierten Patienten

^a Intent-to-treat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)

^b Korrigierter Mittelwert

^c p <0,05 für den Behandlungsunterschied

Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff:

Die Wirksamkeit von Eperzan wird im Rahmen einer laufenden 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie (n = 657) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Metformin ≥1500 mg täglich wurde Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich nach mindestens 4 Behandlungswochen) mit Placebo oder Pioglitazon 30 mg täglich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 45 mg täglich) verglichen. Primärer Endpunkt war die HbA_1c-Änderung von Studienbeginn bis Woche 52 gegenüber Placebo.

Eperzan führte im Vergleich zu Placebo nach 52 Wochen zu einer statistisch signifikanten Senkung der HbA_1c-Konzentration gegenüber Studienbeginn. Die Behandlung mit Eperzan erreichte in Bezug auf das HbA_1c nicht die definierte Nichtunterlegenheitsgrenze (0,3%) gegenüber Pioglitazon. Die Änderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn unterschied sich unter Eperzan nicht signifikant von derjenigen unter Placebo, fiel gegenüber Pioglitazon jedoch signifikant geringer aus (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 52-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Eperzan und Placebo als Zusatztherapie bei unter Metformin ± Sulfonylharnstoff unzureichend eingestellten Patienten

^a Intent-to-treat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)

^b Korrigierter Mittelwert

^c p <0,05 für den Behandlungsunterschied

Zusätzlich zu Insulin Glargin:

Die Wirksamkeit von Eperzan wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, offenen, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie (n = 563) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Insulin Glargin (eingeleitet bei 10 Einheiten und aufdosiert auf ≥20 Einheiten täglich) wurde Eperzan 30 mg s.c. einmal wöchentlich (mit Aufdosierung auf 50 mg bei unzureichender Einstellung nach 8 Wochen) mit prandialem Insulin Lispro (Verabreichung täglich zu den Mahlzeiten, Einleitung gemäss aktuellem Versorgungsstandard, mit Aufdosierung auf eine wirksame Dosis) verglichen. Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA_1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 26 Wochen.

In Woche 26 betrug die durchschnittliche tägliche Dosis von Insulin Glargin 53 IE in der Gruppe mit Eperzan und 51 IE in der Gruppe mit Insulin Lispro. Die mittlere tägliche Dosis Insulin Lispro in Woche 26 betrug 31 IE, wobei 69% der mit Eperzan behandelten Patienten das Arzneimittel in der Dosierung 50 mg wöchentlich erhielten. Nach 26 Wochen unterschritt der Behandlungsunterschied zwischen Eperzan und Insulin Lispro in Bezug auf die HbA_1c-Konzentrationen mit 0,2% die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze (0,3%). Die Behandlung mit Eperzan führte im Durchschnitt zu einer Gewichtsabnahme, gegenüber einer durchschnittlichen Gewichtszunahme unter Insulin Lispro; der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen erreichte statistische Signifikanz (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: 26-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Albiglutid und Placebo als Zusatztherapie bei unter Insulin Glargin unzureichend kontrollierten Patienten

^a Intent-to-treat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)

^b Korrigierter Mittelwert

^c p <0,05 für den Behandlungsunterschied

Bei Patienten, welche die gesamte Studie durchliefen (52 Wochen) betrug der korrigierte Mittelwert der HbA_1c-Änderung gegenüber Studienbeginn ‑1,0% unter Eperzan (N = 121) und ‑0,9% unter Insulin Lispro (N = 141). Der korrigierte Mittelwert der Körpergewichtsveränderung von Studienbeginn bis Woche 52 betrug ‑1,0 kg für Eperzan (N = 122) und +1,7 kg für Insulin Lispro (N = 141). Nicht berücksichtigt wurden Daten von Patienten, bei denen die nach einer Wirksamkeitsbeurteilung bei Überschreitung der Blutzuckergrenzwerte zulässigen Antidiabetika eingesetzt wurden.

Aktiv kontrollierte Studie versus Insulin Glargin in Kombination mit Metformin ± Sulfonylharnstoff:

Die Wirksamkeit von Eperzan wird in einer laufenden 3-jährigen, randomisierten (2:1), offenen, Insulin Glargin-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie (n = 735) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Metformin ≥1500 mg täglich (mit oder ohne Sulfonylharnstoff) wurde Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich) mit Insulin Glargin (eingeleitet mit 10 Einheiten und wöchentlich gemäss Fachinformation aufdosiert) verglichen. Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA_1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen. Die Tagesgesamtdosis Insulin Glargin lag zu Behandlungsbeginn zwischen 2 und 40 Einheiten (mediane Tagesdosis: 10 Einheiten) und in Woche 52 zwischen 3 und 230 Einheiten. Die mediane Tagesdosis Insulin Glargin vor Rescue-Therapie aufgrund einer hyperglykämischen Entgleisung lag bei 10 Einheiten (Bereich: 2 bis 40 Einheiten) bei Studienbeginn und bei 30 Einheiten (Bereich: 3 bis 230 Einheiten) in Woche 52. Siebenundsiebzig Prozent der Patienten unter Eperzan erhielten die Aufdosierung auf 50 mg s.c. wöchentlich.

Der HbA_1c-Behandlungsunterschied lag mit 0,1% (-0,04; 0,27) zwischen Eperzan und Insulin Glargin unterhalb der festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze (0,3%). Unter Eperzan wurde im Durchschnitt eine Gewichtsabnahme beobachtet, gegenüber einer durchschnittlichen Gewichtszunahme unter Insulin Glargin; der Unterschied hinsichtlich der Gewichtsveränderung war statistisch signifikant (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: 52-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Eperzan und Insulin Glargin als Zusatztherapie bei unter Metformin ± Sulfonylharnstoff unzureichend kontrollierten Patienten

^a Intent-to-treat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)

^b Korrigierter Mittelwert

^c p <0,05 für den Behandlungsunterschied

Bei Patienten mit mindestens 104-wöchiger Behandlungsdauer betrug der korrigierte Mittelwert der HbA_1c-Änderung gegenüber Studienbeginn ‑0,97% unter Eperzan (N = 182) und ‑1,04% unter Insulin Glargin (N = 102). Der korrigierte Mittelwert der Körpergewichtsveränderung von Studienbeginn bis Woche 104 betrug ‑2,6 kg für Eperzan (N = 184) und +1,4 kg für Insulin Glargin (N = 104). Nicht berücksichtigt wurden Daten von Patienten, bei denen die nach einer Wirksamkeitsbeurteilung bei Überschreitung der Blutzuckergrenzwerte zulässigen Antidiabetika eingesetzt wurden.

Aktiv kontrollierte Studie versus Liraglutide in Kombination mit Metformin, Thiazolidindion¹ oder Sulfonylharnstoff (als Monotherapie oder duale Therapie):

Die Wirksamkeit von Eperzan wurde in einer 32-wöchigen, randomisierten, offenen, Liraglutide-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie (n = 805) beurteilt. Eperzan 30 mg s.c. einmal wöchentlich (mit Aufdosierung auf 50 mg einmal wöchentlich bei Woche 6) wurde verglichen mit Liraglutide 1,8 mg täglich (Aufdosierung von 0,6 mg in Woche 1 und 1,2 mg zwischen Woche 1 und Woche 2) in Patienten, die unter Mono- oder Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika (Metformin, Thiazolidindion¹ oder Sulfonylharnstoffe) unzureichend kontrolliert waren. Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA_1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 32 Wochen.

Der Behandlungsunterschied von 0,2% zwischen Albiglutid und Liraglutide erreichte die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze nicht (0,3%) (siehe Tabelle 7).

¹ Eperzan ist für die Kombinationstherapie mit Pioglitazon nicht zugelassen.

Tabelle 7: 32-Wochen-Ergebnisse der kontrollierten Studie mit Eperzan versus Liraglutide^a

^a Intent-to-treat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)

^b Korrigierter Mittelwert

^c p <0,05 für den Behandlungsunterschied

Aktiv kontrollierte Studie vs. Sitagliptin in Patienten mit Typ-2-Diabetes und verschiedenen Graden von Nierenfunktionseinschränkung:

Die Wirksamkeit von Eperzan wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten 52-wöchigen Studie an 486 Patienten mit leichter, mässiger oder hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung untersucht, die unter einem laufenden Regime aus diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität oder einer anderen antidiabetischen Therapie nicht angemessen kontrolliert waren. Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich, falls erforderlich) wurde mit Sitagliptin verglichen. Die Dosierung von Sitagliptin erfolgte in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (100 mg täglich bei leichter Nierenfunktionseinschränkung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] von ≥50 bis 89 ml/min), 50 mg bei mässiger Nierenfunktionseinschränkung [eGFR ≥30 bis <50 ml/min] und 25 mg täglich bei hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung [eGFR <30 ml/min]). Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA_1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 26 Wochen.

Die Behandlung mit Eperzan führte gegenüber Sitagliptin zu einer statistisch signifikanten HbA_1c-Senkung zwischen Studienbeginn und Woche 26. Der modelladjustierte Mittelwert der HbA_1c-Reduktion gegenüber Studienbeginn betrug unter Eperzan bei Patienten mit leichter, mässiger oder hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung -0,80 (n = 125), 0,83 (n = 98) bzw. -1,08 (n = 19) (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: 26-Wochen-Ergebnisse der Studie mit Eperzan 30 mg einmal wöchentlich subkutan (mit möglicher Aufdosierung auf 50 mg) vs. Sitagliptin (dosiert angepasst an Nierenfunktion) bei Patienten mit verschiedenen Graden von Nierenfunktionseinschränkung

^a Intent-to-treat-Population – Last Observation Carried Forward (ITT-LOCF)

^b Korrigierter Mittelwert

^c p <0,05 für den Behandlungsunterschied

Kardiovaskuläre Sicherheit:

Anhand einer Interims-Metaanalyse von 9 klinische Studien (8 grosse Wirksamkeitsstudien und 1 japanische Phase-II-Studie) von bis zu 2-jähriger Dauer wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Eperzan (N = 2'600) gegenüber allen Vergleichsbehandlungen (N = 2'681) innerhalb dieser Studien beurteilt. Im Rahmen eines als MACE+ (Major Adverse Cardiac Events plus) bezeichneten Endpunktes wurde neben den MACE-Endpunkten (akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingter Tod) auch die Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris erfasst. Die Hazard Ratio für Eperzan versus Vergleichsbehandlungen in Bezug auf den MACE+ betrug 0,93 (97,55%-CI: 0,55; 1,58) und lag damit unterhalb der festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze (1,8). Die für einen erstmaligen MACE+ beobachteten Inzidenzraten betrugen für Eperzan 1,0 und für alle Vergleichsbehandlungen insgesamt 1,1 Ereignisse pro 100 Personenjahre.

Pharmakokinetik

Absorption

Aufgrund des Molekulargewichts von Albiglutid dürfte die Resorption nach subkutaner Verabreichung in erster Linie über das lymphatische System erfolgen. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 30 mg wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Höchstkonzentrationen 3 bis 5 Tage nach der Verabreichung erreicht, mit einer durchschnittlichen Albiglutid-Spitzenkonzentration (C_max) von 1,74 μg/ml und einer durchschnittlichen Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) von 465 μg•h/ml. Die durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen bei wöchentlicher subkutaner Verabreichung von 30 mg oder 50 mg Albiglutid betragen ca. 2,6 μg/ml bzw. 4,4 μg/ml. Das Kumulationsgleichgewicht wird bei wöchentlicher Verabreichung nach ca. 4 bis 5 Behandlungswochen erreicht. Die bei den Dosen 30 mg und 50 mg gemessenen Expositionen entsprechen einem dosisproportionalen Anstieg. Bei subkutaner Verabreichung von Albiglutid an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm werden vergleichbare Expositionen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Albiglutid nach subkutaner Verabreichung wurde nicht untersucht.

Distribution

Der mittlere Schätzwert für das scheinbare Verteilungsvolumen von Albiglutid nach subkutaner Verabreichung beträgt 11 Liter. Da es sich bei Albiglutid um ein Albumin-Fusionsmolekül handelt, wurde die Plasmaproteinbindung nicht bestimmt.

Metabolismus

Da es sich bei Albiglutid um ein Protein handelt, dürfte sein Metabolismus auf dem durch ubiquitäre proteolytische Enzyme vermittelten Abbauweg zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren erfolgen. Klassische Studien zum Metabolismus wurden nicht durchgeführt. Da es sich bei Albiglutid um ein Albumin-Fusionsprotein handelt, ähnelt sein Metabolismus vermutlich demjenigen des nativen humanen Serumalbumins, dessen Abbau in erster Linie im Gefässendothel erfolgt.

Elimination

Die durchschnittliche scheinbare Clearance von Albiglutid beträgt 67 ml/h, mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 5 Tagen; Albiglutid ist daher für die einmalige wöchentliche Verabreichung geeignet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

In einer populationspharmakokinetischen Analyse mit den Daten einer Phase-III-Studie an Patienten mit leichter, mässiger oder hochgradiger Nierenfunktionseinschränkungen waren die Expositionen bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionseinschränkungen gegenüber nierengesunden Typ-2-Diabetikern um ca. 30 bis 40% erhöht. Ausserdem zeigte sich in einer Studie zur klinischen Pharmakologie bei mässiger oder hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung bzw. bei Hämodialysepflicht eine gegenüber nierengesunden Patienten vergleichbare Expositionserhöhung. Diese Unterschiede wurden als klinisch nicht relevant eingestuft (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Zur den Auswirkungen einer leichten, mässigen oder hochgradigen Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Eperzan wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Therapeutische Proteine wie Albiglutid werden durch verbreitet vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut, die nicht auf das hepatische Gewebe beschränkt sind; daher dürfte die Eperzan-Elimination durch Leberfunktionsstörungen kaum beeinflusst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht:

Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen hat das Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance.

Hautfarbe und ethnische Abstammung:

Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten weisser Hautfarbe, afroamerikanischen Patienten/Patienten afrikanischer Abstammung, Patienten asiatischer und hispano-/nicht-hispanoamerikanischer Abstammung hatten Hautfarbe bzw. ethnische Abstammung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Eperzan-Clearance.

Japanische Patienten zeigten ca. 30 bis 40% höhere Expositionen als Patienten weisser Hautfarbe, was vermutlich auf das geringere Körpergewicht zurückzuführen ist. Dieser Effekt wurde als klinisch nicht relevant eingestuft.

Ältere Patienten:

Nach den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse an Patienten im Alter von 24 bis 83 Jahren hatte das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Albiglutid (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche:

Zu Kindern und Jugendlichen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

In speziellen Rattenstudien wurde eine Albiglutid-vermittelte Erhöhung der β-Zellmasse beobachtet. Die klinische Bedeutung der in Affenstudien gemessenen verringerten Herzgewichte ist unklar. Ebenso die Bedeutung der bei höheren Dosen von Albiglutid in Tieren dieser Spezies vorgefundene erhöhte Inzidenz von Zysten in Thymus oder Reproduktionsorganen.

In einer 52-wöchigen Studie an Affen wurde bei 50 mg/kg/Woche (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 75-Fachen der klinischen Exposition) ein geringfügiger Gewichtsanstieg des Pankreasgewebes festgestellt, der mit einer Hypertrophie der Acinuszellen sowie einer Erhöhung der Inselzellmasse assoziiert war. Die Gewichtsveränderungen des Pankreasgewebes gingen nicht mit histomorphologischen Auffälligkeiten oder Anzeichen einer erhöhten Proliferation einher.

Da es sich bei Albiglutid um ein rekombinantes Protein handelt, wurden keine Genotoxizitätsstudien durchgeführt. Angesichts der Immunogenität bei Nagetieren wurden mit Albiglutid keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. In zweijährigen Karzinogenitätsstudien mit anderen GLP-1-Rezeptoragonisten wurden bei Ratten C-Zell-Hypertrophie und thyreoidale C-Zell-Tumoren beobachtet. Assoziiert mit einer Calcitonin-Induktion. Albiglutid produzierte dosisabhängig Erhöhungen der Calcitonin-Serumspiegel in einer Studie über 21 Tage in Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass bei Nagetieren thyreoidale Zelltumoren theoretisch auch für Albiglutid möglich sind. An den Schilddrüsen von Affen wurden bei Dosen bis 50 mg/kg/Woche für die Dauer von bis zu 52 Wochen (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 75-Fachen der klinischen Exposition) keine auf Albiglutid zurückzuführenden Auffälligkeiten festgestellt. Es ist nicht bekannt, inwiefern die mit anderen GLP-1-Rezeptoragonisten festgestellten Befunde klinische Relevanz besitzen.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Albiglutid bei Mäusen wurden bei Dosen bis 50 mg/kg/Tag (resultierend in einem niedrigen Vielfaches der klinischen Exposition) keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität festgestellt. Die bei männlichen Mäusen der Hochdosisgruppe beobachteten verminderten Prostatagewichte blieben ohne Auswirkungen auf die Fertilität. Es zeigte sich lediglich eine leichte Verlängerung der zur Verpaarung notwendigen Zeit. Bei mit hohen Dosen behandelten weiblichen Mäusen wurden Zyklusveränderungen, Prä- und Postimplantationsverluste und fetale Skelettveränderungen beobachtet. Dabei handelte es sich vermutlich um sekundäre Befunde, die auf maternale Toxizität (vermindertes Körpergewicht und eingeschränkte Futteraufnahme) zurückzuführen sind. Die Nachkommen von Mäusen, die während der Organogenese-Phase mit Dosen von 50 mg/kg/Tag behandelt wurden, wiesen vor dem Absetzen ein reduziertes Gewicht auf, das sich nach dem Absetzen normalisierte und zeigten Dehydratation und niedrige Körpertemperatur sowie eine Verzögerung der Separation von Eichel und Vorhaut. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag (Exposition vergleichbar mit der klinischen Exposition) wurden keine Auswirkungen beobachtet.

In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen, denen während der Gestation oder Laktation Albiglutid verabreicht wurde, zeigte sich bei Dosen ≥1 mg/kg/Tag (Exposition unter der klinischen Exposition) ein reduziertes Körpergewicht der F1-Generation vor dem Absetzen. Ausgenommen bei weiblichen F1-Tieren, deren Mütter peripartal (Trächtigkeitsende bis 10 Tage post partum) mit ≥5 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 2,2-Fachen der klinischen Exposition) behandelt worden waren, normalisierte sich das verminderte Körpergewicht nach dem Absetzen ohne sonstige Auswirkungen auf die Entwicklung. Im Blutplasma der Nachkommen war Albiglutid nachweisbar.

In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an der Maus wurde bei allen Dosen (≥1 mg/kg/Tag) eine erhöhte Mortalität und Morbidität der laktierenden Muttertiere festgestellt. Erhöhte Mortalität konnte in früheren toxikologischen Studien weder bei nichtlaktierenden bzw. nichtträchtigen noch bei trächtigen Mäusen beobachtet werden. Diese Ergebnisse sprechen für das für diese Spezies beschriebene Laktationsileus-Syndrom. Da die Deckung des Energiebedarfs für die Milchbildung für den Menschen im Verhältnis zur Maus eine viel geringere Belastung darstellt und der Mensch über grössere Energiereserven verfügt, wird die bei laktierenden Mäusen beobachtete Mortalität als für den Menschen nicht relevant eingestuft.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Vor Abgabe

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigpens erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Originalverpackung entnehmen.

Nach Abgabe

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigpens können vor Gebrauch bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) insgesamt maximal 4 Wochen aufbewahrt werden. Die Fertigpens erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Originalverpackung entnehmen.

Nach Rekonstitution

Nach der Rekonstitution muss der Eperzan-Pen innerhalb von 8 Stunden angewendet werden. Die Verabreichung muss unmittelbar nach dem Anbringen der Nadel erfolgen.

Hinweise für die Handhabung

Rekonstitution und Selbstverabreichung durch den Patienten

Die vollständige Anweisung zur Rekonstitution und Verabreichung durch die Patienten ist in der Packungsbeilage beschrieben.

Alternative Rekonstitutionsmethode (nur durch medizinische Fachpersonen)

Gemäss den Angaben in der Packungsbeilage soll der Patient nach der Vereinigung von lyophilisiertem Pulver und Lösungsmittel beim 30-mg-Fertigpen eine Wartezeit von 15 Minuten und beim 50-mg-Fertigpen eine Wartezeit von 30 Minuten einhalten, damit die vollständige Rekonstitution gewährleistet ist. Medizinische Fachpersonen können nach der folgenden alternativen Methode vorgehen, die eine raschere Rekonstitution ermöglicht. Da es bei dieser Methode entscheidend auf das korrekte Schwenken und die genaue visuelle Prüfung der Lösung ankommt, darf sie nur von medizinischen Fachpersonen angewendet werden.

Drehen Sie den Anweisungen gemäss die Patrone so lange, bis die Zahl «2» im Nummernfenster auftaucht und ein Klickgeräusch zu hören ist. Dabei wird das Lösungsmittel in der hinteren Patronenkammer mit dem lyophilisierten Pulver in der vorderen Patronenkammer gemischt. Schwenken Sie den Fertigpen mit nach oben zeigender durchsichtiger Patrone ca. eine Minute lang vorsichtig. Der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden, da es hierbei zu einer Schaumbildung kommen kann. Prüfen Sie das Aussehen der Lösung und schwenken Sie den Fertigpen so lange, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat. Beim 30-mg-Fertigpen löst sich das Pulver in der Regel innerhalb von 2 Minuten auf; es kann jedoch auch bis zu 5 Minuten dauern, bis die Lösung klar und frei von Schwebeteilchen erscheint. Beim 50-mg-Fertigpen löst sich das Pulver in der Regel innerhalb von 7 Minuten auf; der Lösungsvorgang kann jedoch auch bis zu 10 Minuten in Anspruch nehmen. Nach der Rekonstitution befolgen Sie zur Befestigung der Nadel, zur Entlüftung des Injektionspens und zur Verabreichung bitte die entsprechenden Schritte in der Gebrauchsanweisung.

Eperzan darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und gelb erscheint und keine Schwebeteilchen aufweist.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu beseitigen. Für eine sichere Beseitigung eignen sich beispielsweise verschliessbare, dickwandige Behältnisse aus Hartplastik.

Zulassungsnummer

63223 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Februar 2014.

Packungen

Beschreibung

4 Fertigpens à 30 mg resp. 50 mg (inkl. Lösungsmittel) + 4 Nadeln