| Defitelio 80 mg/ml concentrato per soluzione per infusione-去纤苷酸冻干粉 首个治疗重度VOD药物获欧盟批准上市 2013年10月22日,欧盟已对治疗接受造血干细胞移植的成年及儿童病人重度肝静脉阻塞的药物Defitelio(defibrotide)新药。 Defitelio(R)是欧盟批准上市的用于治疗这一严重疾病的首款药物。2013年7月26日欧洲人类医学产品 ("CHMP") 医疗机构("EMA") 委员会对该药物正式批准。 Defitelio被批准上市是Gentium的一个重要的里程碑，”Gentium S.p.A主席兼首席执行官Khalid Islam博士说。“作为第一种批准用于重度VOD治疗的药物，Defitelio将成为内科医生挽救生命的一个选择，帮助填补了对这一超过80%高死亡率疾病药物的需求。 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DEFITELIO 80 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un mL contiene 80 mg di defibrotide* corrispondenti a una quantità in un flacone di 200 mg in 2,5 mL e corrispondenti a una concentrazione nell'intervallo tra 4 mg/mL e 20 mg/mL dopo diluizione * prodotto da mucosa intestinale porcina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. FORMA FARMACEUTICA Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). La soluzione è limpida da giallo chiaro a marrone, priva di particolato o torbidità. INFORMAZIONI CLINICHE Defitelio è indicato nel trattamento della malattia veno-occlusiva epatica grave (VOD) nota anche come sindrome da ostruzione dei sinusoidi (SOS) nel trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE). Esso è indicato in adulti e in adolescenti, in bambini e lattanti oltre 1 mese di età. Posologia e modo di somministrazione Defitelio deve essere prescritto e somministrato ai pazienti da medici specializzati che abbiano esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle complicanze del TCSE. Posologia La dose raccomandata è di 6,25 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore (25 mg/kg/giomo). I dati di sicurezza ed efficacia sono limitati per le dosi superiori a questo livello e di conseguenza si raccomanda di non aumentare le dosi al di sopra di 25 mg/kg/giomo. Defitelio deve essere somministrato per un minimo di 21 giorni e deve essere continuato fino a quando si risolvono i sintomi e i segni di VOD grave. Compromissione renale ed epatica Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico formale in pazienti con compromissione epatica o renale, tuttavia, il medicinale è stato usato in sperimentazioni cliniche in pazienti che avevano sviluppato compromissione renale o epatica senza modifica della dose e senza che sia stato identificato alcun problema di sicurezza. Pertanto non è raccomandata alcuna modifica della dose, ma deve essere intrapreso un accurato monitoraggio dei pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La dose raccomandata nei i bambini di età da 1 mese a 18 anni è la stessa in mg/kg usata negli adulti cioè 6,25 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore. Modo di somministrazione Defitelio è somministrato mediante infusione endovenosa, per due ore. Defitelio deve essere sempre diluito prima dell'uso. Defitelio può essere diluito con soluzione per infusione di glucosio al 5% o con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), a una concentrazione idonea per consentire un'infusione di 2 ore. Il volume totale d'infusione deve essere determinato sulla base del peso del singolo paziente. La concentrazione finale di Defitelio deve essere compresa nell'intervallo tra 4 mg/mL e 20 mg/mL. I flaconi sono monouso e la soluzione non utilizzata da una singola dose deve essere eliminata (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Controindicazioni - Ipersensibilità al defibrotide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Uso concomitante della terapia trombolitica (ad es. t-PA) (vedere paragrafo 4.5). Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso Non è raccomandato l'uso di medicinali che aumentano il rischio di emorragia entro 24 ore dalla somministrazione di Defitelio (entro 12 ore in caso di eparina non frazionata). La concomitanza con una terapia sistemica anticoagulante (ad es., eparina, warfarin, inibitori diretti della trombina e inibitori diretti del fattore Xa) (vedere paragrafo 4.5), salvo che per il mantenimento abituale o la riapertura della linea venosa centrale, richiede un attento monitoraggio. Deve essere presa in considerazione l'interruzione di Defitelio durante l'uso di tali terapie. Durante la somministrazione di Defitelio i medicinali che influenzano l'aggregazione piastrinica (cioè ad esempio i medicinali antinfiammatori non steroidei) devono essere somministrati con cautela, sotto stretta supervisione medica. L'uso di Defitelio non è raccomandato o deve essere interrotto nei pazienti che hanno o sviluppano un sanguinamento acuto clinicamente significativo che richiede trasfusione ematica. Si raccomanda l'interruzione temporanea di Defitelio nei pazienti sottoposti a chirurgia o a procedure invasive con rischio significativo di sanguinamento importante. Non è raccomandata la somministrazione di Defitelio in pazienti con instabilità emodinamica, definita come impossibilità di mantenere la pressione media arteriosa con un unico supporto pressorio. La sicurezza e l'efficacia di Defitelio nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state ancora definite. Non ci sono dati disponibili. Non è raccomandato l'uso di Defitelio nei bambini di età inferiore a un mese. La somministrazione di un bolo di Defitelio può provocare vampate o una sensazione di "calore generalizzato". Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente "senza sodio". Interazioni Potenziali interazioni con t-PA ricombinante In un modello murino di tromboembolia, il t-PA ricombinante ha potenziato l'effetto antitrombotico del defibrotide se somministrato per via endovenosa e pertanto la co-somministrazione può presentare un rischio aumentato di emorragia ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Potenziali interazioni con agenti fibrinolitici antitrombotici Il defibrotide ha un effetto pro-fibrinolitico (vedere paragrafo 5.1) e questo può potenzialmente aumentare l'attività dei medicinali antitrombotici/fibrinolitici. Non è stata al momento segnalata esperienza in pazienti in merito al trattamento concomitante con eparine a basso peso molecolare (LMWH), warfarin o al trattamento concomitante con inibitori diretti della trombina (ad es., dabigatran) o inibitori diretti del fattore Xa (ad es., rivaroxaban e apixaban). Pertanto non è raccomandato l'uso di defibrotide con medicinali antitrombotici/fibrinolitici. Tuttavia, se usato, in casi eccezionali, deve essere usata cautela mediante uno stretto monitoraggio dei parametri della coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Potenziali interazioni con altri medicinali Defitelio non inibisce né induce i CYP450 (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza e allattamento Gravidanza Non esistono studi sull'uso di defibrotide in donne in gravidanza. Studi tossicologici sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli gravidi con dosi di defibrotide vicine alla dose terapeutica raccomandata nell'uomo, hanno rivelato un'alta percentuale di aborti emorragici (vedere paragrafo 5.3). Defitelio non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Defitelio. Contraccezione in maschi e femmine Durante il trattamento con Defitelio, e per una settimana successiva all'interruzione, è richiesta un'efficace contraccezione per i pazienti e i loro partner. Allattamento Non è noto se il defibrotide sia escreto nel latte materno. In considerazione della natura del prodotto, non è atteso un rischio verso i neonati/lattanti. Defitelio può essere usato durante l'allattamento. Fertilità Non esistono studi che abbiano indagato gli effetti di defibrotide sulla fertilità umana. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Ci si aspetta che Defitelio non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, non ci si aspetta che i pazienti guidino o usino macchinari a causa della natura della malattia alla base. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Nello studio pilota di fase 3 sul trattamento (Studio 2005-01), l'incidenza globale di eventi avversi era simile nel gruppo di trattamento con defibrotide e nel gruppo controllo (storico) Qualsiasi evento riferito come possibilmente correlato in almeno due occasioni è stato definito come reazione avversa al medicinale (ADR) e incluso nella tabella sotto riportata. Le reazioni avverse più frequenti osservate durante il trattamento di VOD epatica nell'uso pre-immissione in commercio sono emorragia (inclusa ma non limitata a emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare ed epistassi), ipotensione e coagulopatia. Inoltre, sebbene negli studi del defibrotide nella VOD non ci siano state segnalazioni d'ipersensibilità, per una formulazione di defibrotide immessa in precedenza sul mercato erano stati segnalati casi d'ipersensibilità, inclusa anafilassi, di conseguenza l'ipersensibilità è stata inclusa come ADR. Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse, suddivise per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Per ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Popolazione pediatrica Negli studi di trattamento più del 50% dei pazienti erano bambini. Nelle dosi superiori alla dose raccomandata di 25 mg/kg/giomo vi era una proporzione più elevata di pazienti con eventi di sanguinamento nel gruppo a dose alta, ma poiché molti eventi si sono verificati nel periodo di osservazione post-trattamento, non è stato possibile determinare un chiaro rapporto con il trattamento con defibrotide. Nello studio di prevenzione nel bambino a 25 mg/kg/giomo è stata riportata un'aumentata incidenza di eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo nel gruppo defibrotide rispetto al gruppo di trattamento. Tuttavia non è stata riportata alcuna differenza nell'incidenza di eventi di sanguinamento grave o di eventi di sanguinamento con esito fatale. La natura e la gravità della frequenza di reazioni avverse nei bambini sono per il resto le stesse degli adulti. Non è stata indicata alcuna precauzione speciale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V Sovradosaggio Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata. Codice ATC: non ancora assegnato. Meccanismo d'azione In vitro, il defibrotide ha mostrato di legarsi a diversi siti sull'endotelio vascolare coinvolti nella regolazione cellulare, fornendo uno stimolo che promuove la protezione delle cellule endoteliali attivate. Il defibrotide ha anche mostrato di proteggere le cellule endoteliali dall'apoptosi mediata da fludarabina, senza incidere sul suo effetto antileucemico. Il defibrotide inibisce anche l'espressione dell'eparanasi contribuendo all'integrità della matrice extracellulare e quindi all'omeostasi tissutale. Si suppone che queste azioni proteggano le cellule endoteliali. Inoltre, in vitro, il defibrotide ha mostrato di aumentare la funzione dell'attivatore di tipo tissutale del plasminogeno (t-PA) e di ridurre l'attività dell'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) che si traduce in una diminuzione dell'attività procoagulante e in un aumento del potenziale fibrinolitico delle cellule endoteliali. Il defibrotide ha anche mostrato di avere una debole attività profibrinolitica in vitro. La fisiopatologia della VOD è multifattoriale e complessa. Sia il danno cellulare endoteliale, sia lo stato protrombotico-ipofibrinolitico sono fattori critici nella fisiopatologia di questa malattia. Anche se il meccanismo di azione del defibrotide non è stato totalmente spiegato, i dati in vitro supportano un ruolo per il defibrotide sia nella protezione delle cellule endoteliali sia nel ripristino dell'equilibrio trombo-fibrinolitico. Tuttavia non è stato identificato in vivo alcun effetto farmacodinamico del defibrotide. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia e la sicurezza di Defitelio nel trattamento della VOD grave sono state valutate in uno studio pivotal di fase 3 comparato con controllo storico (2005-01). Quarantaquattro pazienti bambini e 58 adulti con VOD post-TCSE grave sono stati trattati con Defitelio 25 mg/kg/giomo mediante infusione endovenosa, e confrontati con 32 pazienti controllo storici. La lunghezza media della terapia nei soggetti trattati con Defitelio era di 22 giorni. Una porzione significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con Defitelio ha ottenuto una Risposta Completa definita come livelli di bilirubina totale inferiore a 2 mg/dL e risoluzione della MOF (insufficienza multi-organo); al giomo +100 la risposta completa era del 23,5% (24/102) con Defitelio rispetto al 9,4% (3/32) del controllo storico (p=0,013). Inoltre, al giomo +100 la percentuale di sopravvivenza era migliorata nel gruppo Defitelio con il 38,2% (39/102) dei pazienti sopravvissuti rispetto al 25,0% (8/32) nel gruppo di controllo storico (p=0,034). I dati di efficacia di questo studio pivotal sono stati supportati e confermati dai dati di uno studio di determinazione della dose (gruppo 25 mg/kg) e da un'analisi provvisoria di uno studio in corso di trattamento-IND (nuovo farmaco sperimentale) (sottogruppo VOD grave), come presentato nella Tabella 1 e 2. *=stime di Kaplan Meier per analisi del tempo all'evento al giomo100 I risultati disponibili per 611 pazienti trattati con Defitelio su base d'uso compassionevole per VOD post-trapianto non grave e grave, sono coerenti con gli studi clinici controllati, con una percentuale di risposta completa del 24% (5½12) e di sopravvivenza del 37% (78/212) nel sottogruppo di pazienti con VOD grave. In pazienti pediatrici sottoposti a TCSE è stato condotto uno studio di profilassi randomizzato controllato (Studio 2004-000592-33). I pazienti (n=356) sono stati randomizzati a ricevere 25 mg/kg/giomo dall'inizio del condizionamento o sono stati randomizzati a non ricevere alcuna profilassi. È stato mostrato un 40% di riduzione dell'incidenza globale di VOD nel braccio di profilassi con Defitelio (dal 19,9% nel braccio di controllo al 12,2% nel braccio con Defitelio). L'uso del trattamento d'emergenza con Defitelio per tutti i pazienti che avevano sviluppato VOD ha fatto sì che lo studio non fosse pianificato per valutare eventuali vantaggi in termini di sopravvivenza ed essi non sono stati osservati in questo studio. In analisi secondarie del sottogruppo di pazienti sottoposti a trapianti allogenici, la profilassi con Defitelio è stata anche associata a minore incidenza e minore gravità da grado 2 a grado 4 della malattia da trapianto contro l'ospite acuta (aGvHD) entro il giomo +100. Coppell et al nel 2010 hanno riportato dati da una vasta meta-analisi di 235 pazienti con VOD grave dimostrando una percentuale di mortalità di fondo della VOD grave dell'84,3% e la costanza di questa percentuale di mortalità per diversi decenni. I dati derivati da un registro USA indipendente hanno mostrato un effetto benefico di Defitelio nella pratica clinica abituale. Nell'analisi provvisoria del registro in corso, erano disponibili i dati di 96 pazienti con VOD grave. Al giomo +100 la mortalità per qualsiasi causa nei pazienti con VOD grave che non erano stati trattati con defibrotide era del 69% e nei pazienti cui era stato somministrato defibrotide era del 61%. Questi dati provengono da un registro in aperto e i soggetti non erano stati randomizzati Popolazione pediatrica In ciascuno degli studi clinici condotti sul trattamento della VOD, più del 50% dei pazienti era di età inferiore ai 18 anni. Le informazioni di sicurezza nei bambini sono disponibili dallo studio di prevenzione condotto esclusivamente nei bambini. Non è stata ancora stabilita la sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore a 1 mese. Elettrofisiologia cardiaca Sulla base dei risultati dello studio QT corretto, condotto in soggetti sani a dosi terapeutiche e sovraterapeutiche, si è potuto concludere che Defitelio non ha alcun potenziale di prolungamento del tratto QT corretto significativo o clinicamente rilevante a dosaggi fino a 4 volte maggiori rispetto a quanto terapeuticamente indicato. Defitelio può essere considerato privo di tossicità proaritmica correlata a variazioni del tratto QT. Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali". Ciò significa che data la rarità della malattia e per motivi etici che ostacolano lo svolgimento di uno studio controllato da placebo, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L'Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario Proprietà farmacocinetiche Assorbimento e distribuzione In volontari sani, dopo una dose singola di 6,25 mg/kg di Defitelio somministrata con un'infusione di 2 ore, i parametri farmacocinetici erano i seguenti # media (min-max) Le concentrazioni plasmatiche hanno raggiunto il picco massimo al termine del periodo d'infusione e da quel momento in poi sono diminuite con una rapida eliminazione e la maggior parte dei campioni non era più rilevabile 3,5 ore dopo l'inizio dell'infusione. Le analisi di modellizzazione farmacocinetica per simulazione hanno mostrato che le concentrazioni terapeutiche di Defitelio non si accumulano dopo somministrazione di dosi multiple e con dosi fino a 4-volte la dose terapeutica. Il volume di distribuzione è circa 10 L e Defitelio non si lega alle proteine plasmatiche. Eliminazione Il 98% di Defitelio viene escreto immodificato nelle urine nelle prime 4 ore dall'inizio dell'infusione. Il restante 2% viene escreto entro 24 ore. Metabolismo Defitelio non inibisce né induce i CYP450. Popolazioni particolari Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico formale in popolazioni speciali. Defitelio è stato usato nelle sperimentazioni cliniche in pazienti che avevano sviluppato compromissione epatica e renale senza adattamento della dose in assenza di problemi importanti per la sicurezza (vedere paragrafo 4.2). Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. In entrambe le specie, i principali riscontri sono stati l'accumulo di macrofagi vacuolati nel fegato del cane e nel fegato, nei reni e nei linfonodi del ratto. I macrofagi sono considerati il principale organo bersaglio. Sviluppo embrio-fetale Negli studi riproduttivi di Segmento II in ratti e conigli, il defibrotide ha mostrato tossicità materna inducendo un'elevata percentuale di aborto emorragico se infuso per via endovenosa per due ore a tutti i livelli di dose testati, incluse le dosi vicine alla dose umana. A causa di questa tossicità materna, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo gli effetti di defibrotide sullo sviluppo embriofetale. È noto che PAI-2 è il solo a essere sovraregolato nella placenta. Tossicità giovanile Ripetute somministrazioni endovenose di defibrotide, a dosi inferiori e vicine alla dose terapeutica umana, in ratti giovani hanno determinato un ritardo dell'età media della separazione del prepuzio, suggerendo un ritardo dell'inizio della pubertà maschile nei ratti. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE Eccipienti Citrato di sodio, diidrato Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabil |
Defitelio(defibrotide)去纤苷酸冻干粉简介：
Defitelio 80 mg/ml concentrato per soluzione per infusione-去纤苷酸冻干粉首个治疗重度VOD药物获欧盟批准上市2013年10月22日,欧盟已对治疗接受造血干细胞移植的成年及儿童病人重度肝静脉阻塞的药物De ... 责任编辑：admin
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