2014年8月5日，欧盟委员会（EC）已授予Soliris（eculizumab，依库珠单抗）治疗重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）的孤儿药地位（ODD）。
重症肌无力（MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的罕见的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。重症肌无力（MG）患者肌肉无力，该病可影响患者的行走能力、说话能力、吞咽能力，在某些情况下还能够影响患者的正常呼吸，并可能导致危及生命的肌无力危象（myasthenic crisis）。补体途径被认为在重症肌无力（MG）的病理生理学中发挥着举足轻重的作用。eculizumab可特异性抑制末端补体途径，被认为具有治疗重症肌无力的潜力。
Soliris是一种首创（first-in-class）的终端补体抑制剂，目前已获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）的治疗，这是2种超罕见（ultra-rare）、致衰性且危机生命的疾病，由慢性且不受控的补体激活导致。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）系后天获得性的红细胞膜缺陷引起的对补体激活异常敏感的慢性血管内溶血，常睡眠时加重，可伴间歇性血红蛋白尿和全血细胞减少症或反复血栓形成。非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种罕见的遗传性疾病，是一种由补体介导的血栓性微血管病，该病累及多系统，以微血管病性溶血、急性肾衰竭和血小板减少为主要特征。
目前，Soliris尚未获任何国家批准用于重症肌无力（MG）。Alexion正在开展一项多中心、安慰剂对照研究，调查Soliris用于难治性全身型重症肌无力（MG）的治疗。

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Soliris®
Alexion Pharma International Sàrl
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff:
Eculizumab, hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in NSO-Zelllinien.
Hilfsstoffe:
Natriumphosphat monobasisch monohydrat
Natriumphosphat dibasisch heptahydrat
Natriumchlorid
Polysorbat 80 (hergestellt aus gentechnisch verändertem Mais)
Wasser für Injektionszwecke
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Jede Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).
Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5mg/ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Soliris (Eculizumab) ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit
-paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)
Der Nachweis des klinischen Nutzens von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit PNH ist auf Patienten beschränkt, die bereits Transfusionen erhalten haben.
-atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“)
Dosierung/Anwendung
Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
Dosierung
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH besteht aus einer 4-wöchigen Initialphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
-Initialphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird
- Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion die über 25–45 Minuten Minuten in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS)
Das Dosierungsschema zur Behandlung des aHUS bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:
-Induktionsphase:  900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird
-Erhaltungsphase: 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“)
Bei Kindern (Alter < 12 Jahren) und Jugendlichen (12 Jahre bis < 18 Jahre) mit aHUS wird Soliris folgendermaßen dosiert:

Körpergewicht des Patienten	Induktionsphase	Erhaltungsphase
≥ 40 kg	900 mg wöchentlich x 4	1200 mg in Woche 5; dann 1200mg alle 2 Wochen
30 - < 40 kg	600 mg wöchentlich x 2	900 mg in Woche 3; dann 900mg alle 2 Wochen
20 - < 30 kg	600 mg wöchentlich x 2	600 mg in Woche 3; dann 600mg alle 2 Wochen
10 - < 20 kg	600 mg wöchentlich x 1	300 mg in Woche 2; dann 300mg alle 2 Wochen
5 - < 10 kg	300 mg wöchentlich x 1	300 mg in Woche 2; dann 300mg alle 3 Wochen

Bei gleichzeitigem Plasmaaustausch/Plasmainfusion (Plasmapherese, Plasmaaustausch oder Infusion mit Fresh Frozen Plasma) ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich:

Art der Plasmaintervention	Letzte Soliris- Dosis	Zusätzliche Soliris-Dosis nach jeder Plasmaintervention	Zeitpunkt der zusätzlichen Soliris- Dosis
Plasmapherese oder Plasmaaustausch	300 mg	300 mg nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung	Innerhalb von 60 Minuten nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung
	≥ 600 mg	600 mg nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung
Infusion mit Fresh Frozen Plasma	≥ 300 mg	300 mg pro Einheit Fresh Frozen Plasma	60 Minuten vor Infusion jeder Einheit Fresh Frozen Plasma

Art der Anwendung
Anweisungen zur Zubereitung der verdünnten Lösungen sind in „Sonstige Hinweise“ aufgeführt.
Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Soliris darf nur wie nachstehend beschrieben durch intravenöse Infusion verabreicht werden.
Die verdünnte Soliris-Lösung wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer  Spritzenpumpe oder einer volumetrischen Infusionspumpe über 25-45 Minuten verabreicht. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung am Patienten vor Licht zu schützen.
Die Patienten sollen nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, sollte die Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen zwei Stunden, bei Kindern unter 12 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.
Kinder und Jugendliche: Es liegen keine Daten für pädiatrische Patienten mit PNH vor.
Für Patienten mit aHUS ist die Art der Anwendung von Soliris in allen Altersgruppen gleich
Ältere Menschen: Soliris kann an ältere Patienten (≥65 Jahren) verabreicht werden. Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung älterer Menschen erforderlich sind – obwohl die Erfahrungen mit Soliris in dieser Patientenpopulation noch begrenzt sind.
Nierenfunktionsstörung: Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
Leberfunktionsstörung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Monitoring der Behandlung: Patienten mit aHUS sollen hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4  Labormedizinische Überwachung).
Die Soliris-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn ein Absetzenist aus medizinischen Gründen indiziert (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen „).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) bei Patienten mit PNH:
•ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis.
•bei bekannten erblichen Komplementdefekten oder Verdacht darauf.
Bei Patienten mit aHUS:
•mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis
•ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis oder ohne geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach Impfung
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es wird nicht damit gerechnet, dass sich Soliris bei PNH-Patienten auf die aplastische Komponente der Anämie auswirkt.
Meningokokkeninfektion:
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Bei diesen Patienten könnte das Risiko bestehen, durch ungewöhnliche Serogruppen (insbesondere Y, W135 und X) zu erkranken, obwohl potenziell eine Meningokokkenerkrankung durch jede Serogruppe auftreten kann. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Die Patienten müssen entsprechend den geltenden medizinischen Impfrichtlinien erneut geimpft werden. Tetravalente Impfstoffe gegen die Serotypen A, C, Y und W135 werden besonders empfohlen, vorzugsweise Konjugatimpfstoffe.
Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie die für eine sofortige ärztliche Behandlung einzuleitenden Schritte informiert werden.
Andere systemische Infektionen:
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. In klinischen Studien war die Schwere und Häufigkeit von Infektionen bei den mit Soliris behandelten Patienten insgesamt  vergleichbar mit denjenigen bei Placebo behandelten Patienten Ein Anstieg der Anzahl und Schwere der Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien, kann nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten in Bezug auf  potentiell schwerwiegende Infektionen informiert und über deren Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden.
Infusionsreaktionen:
Wie bei allen therapeutischen Proteinen, kann die Verabreichung von Soliris zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie) verursachen könnten, obwohl sich die Störungen des Immunsystems innerhalb von 48 Stunden nach Gabe von Soliris in den PNH- und aHUS-Studien sowie in weiteren Studien mit Soliris nicht von denen der Placebobehandlung unterschieden. In den klinischen Studien kam es bei keinem PNH- oder aHUS-Patienten zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten, bei denen schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung durchgeführt werden.
Immunogenität:
In allen Studien wurden in seltenen Fällen Antikörperreaktionen mit niedrigen Titern bei den mit Soliris behandelten Patienten beobachtet. In placebo-kontrollierten Studien wurden Antikörperreaktionen mit niedrigen Titern mit einer Häufigkeit vergleichbar zu Patienten unter Placebo beobachtet (3,4 % vs. 4,8%). Bei keinem der Patienten wurde über die Entwicklung neutralisierender Antikörper nach der Therapie mit Soliris berichtet und es war keine Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen zu beobachten.
Immunisierung:
Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass PNH- und aHUS -Patienten die
gemäß den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris gegen Meningokokken geimpft werden. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten.  Falls verfügbar, werden tetravalente Konjugatimpfstoffe empfohlen (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus infuenzae und Pneumokokken geimpft werden. Dabei müssen die  nationalen Impfempfehlungen für die jeweiligen Altersgruppen streng eingehalten werden.
Therapie mit Antikoagulantien:
Unter der Behandlung mit Soliris sollte die Therapie mit Antikoagulantien nicht verändert werden..
Labormedizinische Überwachung bei PNH:
PNH-Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer intravaskulären Hämolyse einschliesslich der Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel im Serum überwacht werden. PNH-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten ebenfalls durch Messung der LDH-Spiegel auf eine intravaskuläre Hämolyse überwacht werden and gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des empfohlenen Dosisplanes von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase  auf 12 Tage erforderlich.
Labormedizinische Überwachung bei aHUS: aHUS-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl, der Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase (bis zu alle 12 Tage) erforderlich sein.
Behandlungsabbruch bei PNH:
Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit PNH abgesetzt wird,, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an höheren Serum LDH-Spiegeln als vor der Behandlung in Verbindung mit Folgendem erkennbar: absolute Abnahme der Grösse des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) innerhalb einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von < 5 g/dl oder eine Abnahme von > 4 g/dl innerhalb einer Woche oder weniger; Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder das Auftreten von Thrombosen. Jeder Patient, der Soliris absetzt, muss mindestens 8 Wochen überwacht werden, um eine schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu detektieren..
Wenn nach Absetzen von Soliris eine schwere Hämolyse auftritt, sind folgende Vorgehen/Therapien in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusionen (Erythrozytenkonzentrat) oder Austauschtransfusionen, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten > 50 % der Erythrozyten insgesamt ausmachen; Antikoagulantien; Kortikosteroide oder Wiederaufnahme der Solirisbehandlung. In klinischen PNH-Studien haben 16 Patienten die Behandlung mit Soliris unterbrochen, wobei keine einzige schwere Hämolyse beobachtet wurde.
Behandlungsabbruch bei aHUS: In klinischen Studien bei aHUS wurden nach Absetzen von Soliris schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) beobachtet. Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit aHUS abgesetzt wird, sollten sie daher engmaschig auf Anzeichen von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden.
Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i)
am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:
Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Soliris-Behandlung; Anstieg des Serum-Kreatinins um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstswert (Nadir) während der Soliris-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder einer Thrombose.
Patienten, die die Behandlung mit Soliris beenden, sollten zur Erkennung schwerer Komplikationen einer thrombotischer Mikroangiopathie mindestens 12 Wochen überwacht werden.
Wenn nach Absetzen von Soliris schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie auftreten, sollten eine Fortsetzung der Soliris-Behandlung, unterstützende Maßnahmen durch Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder geeignete supportive Maßnahmen wie eine Dialyse zur Unterstützung der Nierenfunktion, eine mechanische Beatmung zur Unterstützung der Atemfunktion oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien bei aHUS brachen 18 Patienten (5 in den prospektiven Studien) die Behandlung mit Soliris ab. Sieben Fälle einer schweren Komplikation der thrombotischen Mikroangiopathie wurden bei 5 Patienten nach Unterbrechung der Behandlung beobachtet; bei vier der fünf Patienten wurde die Soliris-Behandlung wieder aufgenommen.
Informationen zu Soliris: Alle Ärzte, die beabsichtigen Soliris zu verschreiben, müssen mit der Informationsbroschüre für Fachkreise zur Behandlung von Soliris vertraut sein. Sie müssen Nutzen und Risiken einer Soliris-Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen die Informationsbroschüre für Patienten zur Behandlung mit Soliris und die Patientenkarte aushändigen. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie sich bei Auftreten von Fieber > 39°C, Kopfschmerzen zusammen mit Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend an einen Arzt wenden müssen, da dieses Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.
Sonstige Bestandteile:
Dieses Arzneimittel enthält 5,00 mmol Natrium pro Dosis (1 Durchstechflasche). Dies muss bei  Patienten mit einer natriumarmen Diät berücksichtigt werden.
Interaktionen
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft:
Es liegen keine klinischen Daten bei mit Soliris therapierten Schwangeren vor,
In Tierstudien wurde bei der höchsten Dosierung eines analogen Antikörpers bei Muttertieren zwei Fälle von Retina-Dysplasie und ein Fall von Nabelbruch bei der Exposition während der Organbildung beobachtet.. (siehe „Präklinische Daten“). Dieses Präparat sollte einer Schwangeren nur verabreicht werden, wenn dies zwingend erforderlich ist.
Humanes IgG passiert die Plazentaschranke, und demzufolge kann Eculizumab potenziell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Soliris einer Schwangeren nur dann verabreicht werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 5 Monate nach Beendigung der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Eculizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden werden und schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei gestillten Säuglingen auftreten können, sollte während und bis zu 5 Monaten nach Beendigung der Soliris Behandlung nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Eculizumab zur Behandlung der PNH wurde in drei klinischen Studien untersucht, die 195 mit Eculizumab behandelte Patienten umfassten. Die meisten dieser Patienten wurden in die Fortsetzungs-Studie E05-001 aufgenommen. In einer Studie wurde der  Eculizumab-Behandlungsarm mit einem Placebo-Behandlungsarm verglichen.
Eculizumab zur Behandlung des aHUS wurde in zwei prospektiven kontrollierten Studien untersucht, die 37 Patienten umfassten (C08-002A/B und C08-003A/B). Zusätzliche Daten zur Arzneimittelsicherheit wurden bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie erhoben (C09-001r).
Eculizumab zur Behandlung des aHUS wurde in zwei prospektiven kontrollierten Studien untersucht, die 37 Patienten umfassten (C08-002A/B und C08-003A/B). Zusätzliche Daten zur Arzneimittelsicherheit wurden bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie erhoben (C09-001r).
Die häufigsten Nebenwirkungen waren:
-Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Übelkeit und Fieber mit einer Häufigkeit von 5% oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung der PNH. Kopfschmerzen waren in den meisten Fällen auf die erste Phase der Verabreichung von Soliris beschränkt.
-Leukopenie mit einer Häufigkeit von 10% oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung des aHUS
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei PNH und aHUS mit 232 Patienten und in Spontanberichten nach Markteinführung berichtet wurden

MedDRA Systemorganklassen	Sehr häufig (≥ 1/10)	Häufig (≥ 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Bronchitis, Pneumonie, gastrointestinale Infektion, Nasopharyngitis, Herpesinfektion (oral), Sepsis, septischer Schock, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Zystitis, Virusinfektion, Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis, bakterielle Arthritis	Abszess, Zellulitis, Pilzinfektion, Zahnfleischentzündung, Haemophilus-Infektion, Infektion, Influenza, Infektion der unteren Atemwege, Neisseria-Infektion, Sinusitis, Zahnentzündung, Impetigo
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen			Malignes Melanom, Myelodysplastisches Syndrom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie	Thrombozytopenie, Hämolyse*	Koagulopathie Erythrozyten-Agglutination abnormer Gerinnungsfaktor, Anämie, Lymphopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Anaphylaktische Reaktion	Hypersensitivität
Endokrine Erkrankungen			Morbus Basedow
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Anorexie, Appetitverlust
Psychiatrische Erkrankungen			Alpträume, Angst, Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindelgefühl, Dysgeusie, Parästhesie	Synkopen, Tremor
Augenerkrankungen			Bindehautreizung, verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths		Vertigo	Tinnitus
Herzerkrankungen			Palpitation
Gefäßerkrankungen		progressive Hypertonie	Hämatom, Hypotonie, Hitzewallungen, Hypertonie, Venenerkrankung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten, verstopfte Nase, Pharynx-, Larynxschmerzen, Halsreizung	Nasenbluten, Rhinorrhoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen	abdominales Spannungsgefühl, gastro-ösophagealer Reflux, Schmerzen des Zahnfleisches, Peritonitis
Leber- und Gallenerkrankungen			Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Alopezie, trockene Haut, Pruritus, Hautausschlag	Hyperhidrose, Petechien, Pigmentstörung der Haut, Urtikaria, Dermatitis, Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in Extremitäten	Knochenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Trismus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Dysurie	Nierenschädigung, Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Spontanerektion	Menstruationsbeschwerden
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Thorax-Beschwerden, Schüttelfrost, Fatigue Asthenie, infusionsbedingte Reaktion, Ödeme, Fieber	Schmerzen im Brustraum, grippeähnliche Erkrankung, Parästhesie an der Infusionsstelle, Schmerz an der Infusionsstelle, Wärmegefühl, Extravasat
Untersuchungen		Coombs-Test positiv	Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-Glutamyltransferase erhöht. Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt

Siehe Abschnitt c. Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Siehe Abschnitt c. Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Infektionen in allen PNH-Studien mit Eculizumab im Vergleich zu Placebo, einschliesslich schwerwiegender Infektionen, Infektionen mit schwerem Verlauf oder multipler Infektionen.
Das schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller PNH-Studien war das Auftreten einer Meningokokkenseptikämie bei zwei geimpften PNH-Patienten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). ). In den klinischen Studie zur Behandlung des aHUS traten weder Meningokokken-Infektionen noch Todesfälle auf. Aus den aHUS-Studien ergeben sich keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten anderer schwerer Infektionen unter Eculizumab-Behandlung.
Bei 2 % der mit Soliris behandelten PNH-Patienten wurden niedrige Antikörpertiter nachgewiesen. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der PNH wurden Fälle von Hämolysen berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder und Jugendliche
Das in der retrospektiven Studie C09-001r beobachtete Sicherheitsprofil für die Soliris-Behandlung bei Kindern mit aHUS (n = 15, Patientenalter 2 Monate bis < 12 Jahre) erscheint vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil für die Soliris-Behandlung bei Jugendlichen und Erwachsenen mit aHUS. Die häufigsten bei Kindern berichteten Nebenwirkungen (> 10%) waren Diarrhoe, Erbrechen, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen.
Sicherheitsdaten aus anderen klinischen Studien
Zusätzliche Sicherheitsdaten wurden in 11 klinischen Studien erhoben, in denen 716 Patienten, mit sechs anderen Erkrankungen als PNH und aHUS, mit Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. In Bezug auf andere unerwünschte Ereignisse und unter Berücksichtigung aller doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH (n=526 Patienten mit Soliris; n=221 Patienten mit Placebo) traten die folgenden unerwünschten Ereignisse unter Soliris um mindestens 2 % häufiger als unter Placebo auf:  Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag und Läsionen
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L04AA25
Soliris ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der Soliris-Antikörper enthält humanisierte konstante Regionen und murine Komplementarität bestimmende Regionen, die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten des menschlichen Gerüsts aufgesetzt sind. Soliris besteht aus zwei schweren Ketten mit 448 Aminosäuren und zwei leichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa.
Soliris wird in einem murinen Myelom-(NS0-Zelllinien-) Expressionssystem hergestellt und wird durch Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des Arzneistoffs umfasst ebenfalls spezifische Virusinaktivierungs- und -suppressionsschritte.
Wirkmechanismus/ Pharmakodynamik:
Eculizumab, der Wirkstoff in Soliris, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mit hoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b blockiert und somit die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert. Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.
Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert .
Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert
Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermittelten intravaskulären Hämolyse aus.
Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen AktivitätBei a HUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50-100 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.
Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.
Klinische Wirksamkeit:
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (C04-001) untersucht. PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer Langzeit-Fortsetzungsstudie (E05-001) mit Soliris behandelt. Die Patienten erhielten vor Verabreichung von Soliris eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-Dosis 600 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tage später und anschliessend 900 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 25 bis 45 Minuten verabreicht.
In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in den vorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens 10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/Mikroliter randomisiert entweder der Soliris- (n = 43) oder der Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den „Sollwert“) zu ermitteln, welche die Hämoglobinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patienten bestimmen würde. Der Hämoglobin-Sollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9 g/dl und bei Patienten ohne Symptome ≤ 7 g/dl. Primäre Endpunkte waren die Hämoglobin-Stabilisierung (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und ohne weitere Erythrozytentransfusion während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums auskamen) und der Bedarf an Bluttransfusion. Fatigue und Quality of Life (krankheitsbedingte Lebensqualität) waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurde hauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, und der Anteil der PNH-Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien und systemische Kortikosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Die wichtigsten Ausgangsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. (siehe Tabelle 2).
In der nicht-kontrollierten Studie C04-002 (SHEPHERD) erhielten PNH-Patienten mit mindestens einer Transfusion in den vorausgegangenen 24 Monaten und mindestens 30.000 Thrombozyten/Mikroliter Soliris über einen 52-wöchigen Zeitraum. Zu den Begleittherapien gehörten Antithrombotika bei 63% der Patienten und systemische Kortikosteroide bei 40% der Patienten. Die Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Demografische Patientendaten und -merkmale in den Studien C04-001 und C04-002

C04-001		C04-002
Parameter	Placebo N = 44	Soliris N = 43	Soliris N = 97
Mittleres Alter (SD)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Geschlecht - weiblich (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Aplastische Anämie oder MDS in der Anamnese (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Begleitmedikation Antikoagulantien (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Begleitmedikation Steroiden/Immunsuppressiva (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Behandlungsabbruch	10	2	1
Erythrozytenkonzentrate in den vorangegangenen 12 Monaten (Median (Q1,Q3))	17,0 (13,5 25,0)	18,0 (12,0 24,0)	8,0 (4,0 24,0)
Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am Sollwert (SD)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	n.a.
Prätherapeutische LDH-Spiegel (Median, U/l)	2234,5	2032,0	2051,0
Freies Hämoglobin bei Studienbeginn (Median, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

In der TRIUMPH Studie zeigten die mit Soliris behandelten Patienten eine signifikante Verminderung der Hämolyse (p<0,001), was eine Verbesserungen der Anämie bewirkte, was sich durch eine erhöhte Hämoglobin-Stabilisierung und einen verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten äusserte (siehe Tabelle 3). Die Verbesserung konnte in allen 3 Erythrozyten-Transfusion-Untergruppen (4–14 Einheiten; 15–25 Einheiten; >25 Einheiten) nachgewiesen werden. Nach 3 Wochen Soliris-Therapie zeigten die Patienten eine Verminderung der Fatigue und eine verbesserte Quality of Life (gesundheitsbezogene Lebensqualität). Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studie konnten die Wirkungen von Soliris auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 eingeschlossenen Patienten die Studie (ein Patient starb nach einem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einer erhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zu geringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in den Studien C04-001 und C04-002

C04-001				*C04-002
Placebo N = 44	SOLIRIS N = 43	p-Wert		SOLIRIS N = 97	p-Wert
Prozentualer Anteil der Patienten mit stabilisierten Hämoglobinspiegeln am Ende der Studie	0	49	< 0,001		n.a.
Transfundierte Einheiten Erythrozytenkonzentrat während der Behandlung (Median)	10	0	< 0,001		0		< 0,001
Verminderter Bedarf an Transfusionen während der Behandlung (%)	0	51	< 0,001		51		< 0,001
LDH-Spiegel am Ende der Studie (Median, U/l)	2167	239	< 0,001		269		< 0,001
LDH-AUC am Ende der Studie (Median, U/l x Tag)	411822	58587	< 0,001		-632264		< 0,001
Freies Hämoglobin am Ende der Studie (Median, mg/dl)	62	5	< 0,001		5		< 0,001
FACIT-Fatigue (Effektgrösse)		1,12	< 0,001		1,14		< 0,001

Die Ergebnisse aus der Studie C04-002 beziehen sich auf Vergleiche vor und nach der Behandlung.
195 mit Soliris behandelte Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 in anderen Anfangsstudien wurden Langzeit-Fortsetzungs-Studie (E05-001) eingeschlossen. Bei allen Patienten konnte eine Reduktion der intravaskulären Hämolyse während der gesamten Dauer der Soliris-Behandlung von 10 bis 54 Monaten nachgewiesen werden. Im Vergleich zur gleichen Zeitdauer vor der Behandlung, traten unter der Behandlung mit Soliris weniger trombotische Ereignisse auf, Dieses Ergebnis wurde jedoch in einer nicht-kontrollierten klinischen Studien festgestellt.
Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom
Die Wirksamkeit von Soliris in der Behandlung des aHUS wurde in zwei prospektiven kontrollierten klinischen Studien mit 37 Patienten (C08-002A/B und C08-003A/B) und in einer retrospektiven Studie mit 30 Patienten (C09-001r) untersucht.
Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150 x 109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden. Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestierte thrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1 PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nicht mehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). In beiden prospektiven Studien wurden die Patienten über 26 Wochen mit Soliris behandelt. Die meisten dieser Patienten wurden danach in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in die beiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13Wert über 5%.
Vor Therapieeinleitung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach Impfung. In allen Studien betrug die Soliris-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1200 mg alle 14 ± 2 Tage über die gesamte Studiendauer. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde mithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe Dosierung / Anwendung).
Zu den primären Endpunkten gehörte in Studie C08-002A/B die Änderung der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert und in Studie C08-003A/B die Abwesenheit von Ereignissen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Weitere Endpunkte waren TMA-Interventionsrate, Normalisierung hämatologischer Parameter, vollständiges Ansprechen der TMA, Änderungen der LDH, Nierenfunktion und gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Die Abwesenheit von TMA-Ereignissen war definiert als Abwesenheit folgender Ereignisse über mindestens 12 Wochen: Abnahme der Thrombozytenzahl von > 25% gegenüber dem Ausgangswert, Plasmaaustausch/
Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse. TMA-Interventionen waren definiert als Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder neu eingeleitete Dialyse. Normalisierung hämatologischer Parameter war definiert als Normalisierung der Thrombozytenzahl und der LDH-Spiegel während ≥ 2 aufeinanderfolgender Messungen während ≥ 4 Wochen. Vollständiges Ansprechen der TMA war definiert als Normalisierung hämatologischer Parameter und anhaltende Abnahme des Serumkreatinins um ≥ 25% in ≥ 2 aufeinanderfolgenden Messungen über ≥ 4 Wochen.
Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B

Parameter	C08-002A/B	C08-003A/B
	Soliris n = 17	Soliris n = 20
Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening in Monaten, Median (min/max)	10 (0,26/236)	48 (0,66/286)
Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA bis zum Screening in Monaten, Median (min/max)	< 1 (< 1/4)	9 (1/45)
Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusions zur Behandlung einer bestehenden TMA, Median (min/max)	17 (2/37)	62 (20/230)
Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusions innerhalb 7 Tagen vor der ersten Eculizumab-Verabreichung, Median (min/max)	6 (0/7)	2 (1/3)
Thrombozytenzahl, Ausgangswert (× 109/L), Mittelwert (SD)	109 (32)	228 (78)
LDH Ausgangswert (U/L), Mittelwert (SD)	323 (138)	223 (70)
Patienten ohne identifizierte Mutation, n (%)	4 (24)	6 (30)

Patienten in der aHUS-Studie C08-002A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-002A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris 64 Wochen (Spanne: 2 - 90 Wochen).
Nach Beginn der Soliris-Behandlung waren eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität sowie ein Anstieg der Thrombozytenzahlen im Vergleich zu den Ausgangswerten zu beobachten. Die Abnahme der terminalen Komplementaktivität war bei allen Patienten nach Beginn der Soliris-Behandlung zu beobachten. Daten zur Wirksamkeit von Soliris in Studie C08-002A/B sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Unter Behandlung mit Soliris verbesserte sich die Nierenfunktion, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Vier der 5 Patienten, die zu Studienbeginn dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse für die Dauer der Soliris-Behandlung unterbrechen. Ein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Patienten berichteten eine Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL).
In der aHUS-Studie C08-002A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris.
Patienten in der aHUS-Studie C08-003A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-003A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris 62 Wochen (Spanne: 26-74 Wochen). Daten zur Wirksamkeit von Soliris in Studie C08-003A/B sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
In der aHUS-Studie C08-003A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris. Bei allen Patienten wurde nach Beginn der Soliris Behandlung eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Kein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Nierenfunktion, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), verbesserte sich unter Soliris-Behandlung.
Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und C08-003A/B

C08-002A/B n = 17	C08-003A/B n = 20
Veränderung der Thrombozytenzahl vom Ausgangswert zu Woche 26 (× 109/l), Punktschätzung (95% CI),	73 (40-105) p = 0.0001	5 (-17.5-28) p = 0.64
Normalisierung der Thrombozytenzahl Alle Patienten, n (%) (95% CI) Patienten mit abnormem Ausgangswert, n/n (%)	14 (82) (57-96) 13/15 (87)	18 (90) (68-99) 3/20 (15%)
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) (95% CI)	15 (88) (64-99)	16 (80) (56-94)
Tägliche TMA Interventionsrate - prä-Eculizumab Median (min/max) - unter Eculizumab Median (min/max) p-Wert	0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p < 0,0001	0,23 (0,05/1,09) 0 p < 0,0001
CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium n (%) (95% CI)	10 (59) (33-82)	7 (35) (15-59)
eGFR Veränderung ml/min/1,73 m2: Median (Spanne) Woche 26	20 (-1/-98)	5 (-1/20)
eGFR Veränderung ≥ 15 ml/min/1,73m2; n (%)  (95% CI)	9 (53) (28-77)1	1 (5) (0-25)
Veränderung des Hb > 20g/l, n (%) (95% CI)	11 (65) (38-86)2	9 (45) (23-68)3
Normalisierung der hämatologischen Parameter, n (%) (95% CI)	13 (76) (50-93)	18 (90) (68-99)
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) (95% CI)	11 (65) (38-86)	5 (25) (9-49)

1 bei cut-off
2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der   Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten   während der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
Kinder und Jugendliche mit aHUS
In Studie C09-001r wurden insgesamt 15 pädiatrische Patienten (Alter 2 Monate bis <12 Jahre) mit Soliris behandelt. Siebenundvierzig Prozent dieser Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines Komplement regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Die mediane Zeit von der aHUS-Diagnose bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 14 Monate (Spanne <1 bis 110 Monate). Die mediane Zeit von der Manifestation der bestehenden thrombotischen Mikroangiopathie bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 1 Monat (Spanne <1 bis 16 Monate). Die mediane Dauer der Soliris-Behandlung betrug in der Gruppe der Patienten unter 2 Jahren 16 Wochen (Spanne 4 bis 70 Wochen; n = 5), in der Gruppe der 2 bis < 12-jährigen Patienten 31 Wochen (Spanne 19-63 Wochen; n = 10).
Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistent mit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6). Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte eine neue Dialyse.
Tabelle 6:  Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r

Wirksamkeits-Parameter	< 2 Jahre (n = 5)	2 bis < 12 Jahre (n = 10)	< 12 Jahre (n = 15)
Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Tägliche TMA Interventionsrate Median (Spanne) - prä-Eculizumab, Median - unter Eculizumab, Median	1 (0/2) <1 (0/<1)	<1 (0,07/1.46) 0 (0/<1)	<1 (0/2) 0 (0/<1)
Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	2/5 (40)	6/10 (60)	8 (53)

Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht (Tabelle 7).
Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 7).
Table 7:  Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)

Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer TMA
< 2 Monate (n = 10)	> 2 Monate (n = 5)
Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%)	9 (90)	5 (100)
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%)	8 (80)	3 (60)
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)	7 (70)	0
Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	7 (70)	0*

Ein Patient erreichte eine Verbesserung der eGFR nach Nierentransplantation
Die Kontrollbehörde hat für Soliris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in PNH und aHUS gewährt (siehe „Dosierung / Anwendung“. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Pharmakokinetik
Metabolismus:
Humane Antikörper werden im retikuloendothelialen Systems endozytotisch abgebaut. Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metaboliten. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert.
Elimination:
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen oder gastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Soliris durchgeführt. Von gesunden Nieren werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind aufgrund ihrer Grösse von der Filtration ausgeschlossen.
Pharmakokinetische Parameter:
Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachgabe mittels eines 1-Kompartiment-Modells untersucht Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Auf der Grundlage dieser PK-Parameter ist das Erreichen des Steady State nach etwa 49 bis 56 Tagen zu erwarten.
Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ≥ 35 Mikrogramm/ml führt bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.
Eine zweite pharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodell wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patienten durchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Soliris-Clearance bei einem typischen aHUS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das Verteilungsvolumen bei 5,6 l. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd 12,4 Tage).
Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-Maßnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einer annähernd 50%igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 1,3 Stunden verringert.
Bei aHUS-Patienten ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wenn sie eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe „Dosierung / Anwendung“).
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.
Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogram/ml reicht für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-Patienten aus.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen
mit PNH auf der Basis des Geschlechts, der ethnischen Abstammung, des Alters (pädiatrische oder geriatrische Patienten) oder der Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.
Die Pharmakokinetik von Soliris wurde bei aHUS-Patienten mit einer Reihe von Nierenfunktionsstörungen sowie in Abhängigkeit vom Alter untersucht. In diesen aHUS-Subpopulationen wurden keine Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter beobachtet.
Präklinische Daten
Die Spezifität von Eculizumab für C5 in Humanserum wurde in zwei in-vitro-Studien beurteilt.
Die Gewebe-Kreuzreaktivität von Eculizumab wurde durch Bindung an eine Serie von 38 menschlichen Geweben untersucht. Die C5-Expression der untresuchten Gewebe stimmt mit den in der Literatur publizierten Daten überein. Demnach wird C5 in der glatten Muskulatur, der quergestreiften Muskulatur und im Epithel der proximalen Nierentubuli exprimiert. Es war keine unerwartete Gewebe-Kreuzreaktivität zu beobachten.
In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem analogen Antikörper gegen murines C5 beeinflusste die Behandlung keinen der untersuchten Toxizitätsparameter. Die hämolytische Aktivität wurde im Verlauf der Studie sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen wirksam blockiert.
Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt. In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit einem anlaloge Antikörper zur Hemmung der terminalen Komplementaktivierung wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Exposition des Muttertiers gegenüber dem Antikörper in einer höheren Dosierung ((etwa das 4fache der maximalen empfohlenen humanen Soliris-Dosis, auf der Basis eines Körpergewichtsvergleichs) während der Organbildung wurden zwei Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelbruch unter 230 Nachkommen beobachtet. Eine Exposition gegenüber dem Antikörper bewirkte jedoch keinen Anstieg fetaler Verluste oder neonataler Todesfälle.
Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von Eculizumab oder dessen Wirkung auf die Fruchtbarkeit durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten:
Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit:
30 Monate.
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel.
Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2°C - 8°C nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise:
Im Kühlschrank lagern (+2°C bis +8ºC).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das originalverpackte Arzneimittel kann für eine einmalige Dauer von bis zu 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das originalverpackte Arzneimittel wieder im Kühlschrank gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung:
Soliris muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Die Therapie mit Soliris darf nicht ohne vorherige Impfung gegen Neisseria meningitidis eingeleitet werden, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden muss. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten(siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Die Soliris-Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Die Soliris-Lösung muss klar und farblos sein.
Anweisungen:
Die Rekonstitution und Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen und den Regeln entsprechend erfolgen.
•Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
•Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.
•Soliris durch Zugabe von 0,9% Natriumchlorid, 0,45% Natriumchlorid oder 5% Glucose in Wasser vedünnt im Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.
•Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 120 ml für 600-mg-Dosen oder 180 ml für 900-mg-Dosen. Die Lösung muss klar und farblos sein.
•Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
•Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmen lassen.
•Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden, da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
59 282 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Alexion Pharma International Sàrl.
Avenue du Tribunal Fédéral 34
1005 Lausanne
Schweiz
Stand der Information
Juli 2012
Packungen[注：本品瑞士上市资料]

Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
SOLIRIS Inf Konz 300 mg/30ml	Durchstechflasche 30 ml		A	SL (LIM)

Publiziert am 09.04.2014
V2016-09-26
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产地国家： 瑞士 
原产地英文商品名:
SOLIRIS 300mg/30mL/Vial
原产地英文药品名:
eculizumab
中文参考商品译名:
SOLIRIS 300毫克/30毫升/瓶
中文参考药品译名:
依库珠单抗
生产厂家中文参考译名:
Alexion Pharma International Sàrl
生产厂家英文名:
Alexion Pharma International Sàrl