2017年5月3日,武田药品工业株式会社宣布ALUNBRIG™ (brigatinib)已获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准，用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。 ALUNBRIG先前曾获得FDA的突破性治疗药物认证，是一种口服治疗药物，每日一次给药，可空腹或与食物同服。 科罗拉多大学胸腔肿瘤科主任D. Ross Camidge, M.D., Ph.D.表示：“近年来，小分子ALK抑制剂颠覆了晚期ALK+非小细胞肺癌的治疗选项。尽管如此，对brigatinib (ALUNBRIG)这样的他种ALK抑制剂仍有需求，此类药物安全性可处治，能应对克唑替尼临床耐药的各类机制，包括中枢神经系统进展。ALTA试验显示，brigatinib (ALUNBRIG)对克唑替尼用药后患者高度有效，多数患者获得总体缓解，中位缓解持续时间大于1年，他们的剂量是180毫克每日一次，导入期为7天，剂量为90毫克每日一次。重要的是，该药在脑转移者中的活性程度也非常可观。” Addario肺癌基金会(ALCF)创始人、会长Bonnie Addario表示：“克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC患者面临着疾病进展的不确定性以及脑转移潜在的摧残性影响，ALUNBRIG的核准带来了新的希望。” 武田首席医学和科学官Andy Plump, M.D., Ph.D.表示：“ALUNBRIG的快速开发是对众多科学家及临床工作者执着精神的致敬，他们精心设计并开发了这一新药，以满足ALK+ NSCLC患者群体未获满足的医治需求。最重要的是，我们要感谢参与这些临床试验的患者及家属。” 武田肿瘤部总裁Christophe Bianchi, M.D.表示：“ALUNBRIG今天获得FDA核准，是克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC患者治疗中的重要里程碑。武田承诺在全球继续开发ALUNBRIG，满足更多需要这一重要治疗药物的患者。” 关于ALTA试验 FDA核准ALUNBRIG的主要依据是brigatinib在成人中的枢纽性2期ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113)试验的结果。该试验仍在进行中，为2组、开放、多中心试验，入组222例克唑替尼用药期间进展的局部进展或转移性ALK+ NSCLC患者。导入期为7天，剂量为ALUNBRIG 90毫克每日一次，患者随后分为2组，一组仍为90毫克每日一次（n=112例），另一组为180毫克每日一次（n=110例）。主要有效性转归指标是经证实的总体缓解率(ORR)，由一个独立评审委员会(IRC)按《实体瘤缓解评估标准》(RECIST v1.1)进行评估。追加的有效性转归指标包括研究者评价的ORR、缓解持续时间(DOR)、颅内ORR和颅内DOR。 ALUNBRIG推荐剂量方案是最初7天90毫克每日一次口服。若最初7天能耐受90毫克，即增至180毫克每日一次口服。 中位随访期为8个月（范围0.1 - 20.2个月），结果显示，在接受推荐剂量方案（90→180毫克）的患者中，经证实的总体缓解(OR)率分别为53%（IRC评价）和54%（研究者评价）。在推荐剂量方案下，中位缓解持续时间分别为13.8个月（IRC评价）和11.1个月（研究者评价）。此外，在推荐剂量方案下，脑转移可测量的患者中，67%（n=18例）获得经证实的颅内OR（IRC评价）。 有效性数据如下： ALTA有效性结果 IRC评价的颅内有效性显示如下： 23例颅内缓解患者中，90毫克组的78%和90→180毫克组的68%维持缓解至少4个月。 ALUNBRIG的警示与注意事项如下：间质性肺病(ILD)/肺间质炎、高血压、心动过缓、视觉障碍、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、胰腺酶升高、高血糖和胚胎胎儿毒性。 严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。 在推荐给药方案下，ALUNBRIG最常见(≥25%)不良反应为恶心、腹泻、疲乏、咳嗽和头痛。 关于ALK+ NSCLC 非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据美国癌症学会数据，其占美国每年约222,500例新诊断肺癌病例的约85%。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组也是关键的驱动因素。约2~8%的NSCLC患者有ALK基因重组。 中枢神经系统(CNS)是ALK+ NSCLC进展的常见部位，70%经一线ALK抑制剂治疗的ALK+ NSCLC患者面临脑转移。 关于ALUNBRIG™ (briatinib) ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.发现的靶向抗癌药，2017年2月武田收购了该药企。ALUNBRIG获得FDA突破性药物认证，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者，该药还获得FDA孤儿药认证，用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。ALUNBRIG的上市申请(MAA)于2017年2月递交给欧洲药品管理局(EMA)。 ALTA临床开发项目进一步巩固了武田为全世界ALK+ NSCLC患者及治疗他们的医疗保健专业人士开发创新治疗药物的持久承诺。除了进行中的1/2期及2期ALTA试验，brigatinib同时在3期ALTA 1L试验中研究，以比较其与克唑替尼对既往未曾接受过ALK抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的有效性和安全性。 重要安全性信息 警示与注意事项 间质性肺病(ILD)/肺间质炎：ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组（9毫克每日一次）为3.7%，90→180毫克组（180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次）为9.1%。6.4%的患者早期（启用ALUNBRIG后的9天内；中位起病在2天内）出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）的新发或恶化，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用ALUNBRIG。 高血压： ALTA试验中，高血压的报告率，ALUNBRIG 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或严重程度改善至1度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。 心动过缓： ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启ALUNBRIG；否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。 视觉障碍： ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应（包括视物模糊、复视和视敏度减低）报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。 肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。 胰腺酶升高：ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。 高血糖：ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑 ALUNBRIG减量或永久停药。 胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。 不良反应 严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。 最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。 药物相互作用 CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A抑制剂合并使用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用，ALUNBRIG应减量。 CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A诱导剂合并使用。 CYP3A底物：ALUNBRIG与CYP3A底物（包括激素类避孕药）合并用药可引起CYP3A底物的浓度降低和失效。 特殊人群用药 孕妇：ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。 哺乳期：应告知哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后1周内不得授乳。 育龄男女： 避孕：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。 不育： ALUNBRIG可引起男性生育力减退。 儿童用药：ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。 老年用药：ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者，以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介于65-74岁，4.1%为75岁或以上。≥65岁患者与较年轻患者的安全性或有效性未见有临床意义的差异。 肝或肾功能损害：轻度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。ALUNBRIG在中度或重度肝损或重度肾脏损害患者中的安全性尚未研究。 ALUNBRIG的完整处方信息，请访问www.ALUNBRIG.com