一、前言

骨髓發育不良症候群（Myelodysplastic syndrome, MDS）屬於一種罕見疾病，是一種造血細胞功能異常的血液疾病，此異常之造血功能會導致不正常的幹細胞（Stem cells）之成熟（亦即骨髓之幹細胞無法正常地分化成熟成正常的紅血球、白血球及血小板）、骨髓的增生，以及慢性的周邊血液細胞之減少症（包括貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症）。 骨髓发育不良症候群（Myelodysplastic syndrome, MDS）属于一种罕见疾病，是一种造血细胞功能异常的血液疾病，此异常之造血功能会导致不正常的干细胞（Stem cells）之成熟（亦即骨髓之干细胞无法正常地分化成熟成正常的红血球、白血球及血小板）、骨髓的增生，以及慢性的周边血液细胞之减少症（包括贫血、嗜中性白血球减少症及血小板减少症）。 據估計在美國每10萬人中有5人罹患此病，平均每年約有7000至12000案例發生，男性居多；MDS可能發生於每個年齡層，好發於60-70歲以上的老年人，特別是70歲以上估計每10萬人中有22至45人罹患此病。 据估计在美国每10万人中有5人罹患此病，平均每年约有7000至12000案例发生，男性居多；MDS可能发生于每个年龄层，好发于60-70岁以上的老年人，特别是70岁以上估计每10万人中有22至45人罹患此病。 雖然MDS之確切病因至今仍不明，異常染色體變化有將近50%(原發性病患)及80%(續發性病患)被發現，目前認為最有可能與染色體之第5單體（Chromosomes 5）及第7單體（Chromosomes 7）之缺失所引起之細胞生成異常有關。 虽然MDS之确切病因至今仍不明，异常染色体变化有将近50%(原发性病患)及80%(续发性病患)被发现，目前认为最有可能与染色体之第5单体（Chromosomes 5）及第7单体（Chromosomes 7）之缺失所引起之细胞生成异常有关。 可能引起MDS之危險因子包括年齡（大於60歲）、治療疾病之方法（化療及放射線療法）及環境或職業過度接觸化學試劑（例如重金屬、殺蟲劑、苯等）。 可能引起MDS之危险因子包括年龄（大于60岁）、治疗疾病之方法（化疗及放射线疗法）及环境或职业过度接触化学试剂（例如重金属、杀虫剂、苯等）。

MDS在臨床疾病分類上雖然並不歸類為癌症，但疾病之進展往往會惡化成急性白血病，所以從1953年一直被稱為『白血病前期（Preleukemia）』，直至1985年才被正式命名為MDS。 MDS在临床疾病分类上虽然并不归类为癌症，但疾病之进展往往会恶化成急性白血病，所以从1953年一直被称为『白血病前期（Preleukemia）』，直至1985年才被正式命名为MDS。 MDS之臨床診斷主要以臨床表徵、周邊血液及骨髓檢查(包括異常染色體檢測)。 MDS之临床诊断主要以临床表征、周边血液及骨髓检查(包括异常染色体检测)。 臨床症狀並非有特異性，而且可能隨著個體差異及疾病的嚴重度會有不同的症狀表徵。 临床症状并非有特异性，而且可能随着个体差异及疾病的严重度会有不同的症状表征。 將近50%病患可能會發生全血球減少症(Pancytopenia)【貧血(Anemia）、嗜中性白血球減少症（Neutropenia）及血小板減少症（Thrombocytopenia）】，但通常大多數只會出現一項症狀，最常見就是貧血。 将近50%病患可能会发生全血球减少症(Pancytopenia)【贫血(Anemia）、嗜中性白血球减少症（Neutropenia）及血小板减少症（Thrombocytopenia）】，但通常大多数只会出现一项症状，最常见就是贫血。 典型的臨床表徵包括虛弱、無力、發燒或感染頻繁、容易挫傷或出血、及體重減輕等症狀。 典型的临床表征包括虚弱、无力、发烧或感染频繁、容易挫伤或出血、及体重减轻等症状。 同時此病可能進展至急性骨髓性白血病（Acute myelogenous leukemia, AML）之危險性也會增加，有研究指出約35-40％之MDS病患會進展成AML。 同时此病可能进展至急性骨髓性白血病（Acute myelogenous leukemia, AML）之危险性也会增加，有研究指出约35-40％之MDS病患会进展成AML。 甚至很多病患在尚未進展成急性骨髓性白血病時，即因出血或感染等併發症而導致死亡。 甚至很多病患在尚未进展成急性骨髓性白血病时，即因出血或感染等并发症而导致死亡。

對於罹患骨髓發育不良症候群的病患而言，迄今沒有任何有效的治療，可以延緩病況的發展。 对于罹患骨髓发育不良症候群的病患而言，迄今没有任何有效的治疗，可以延缓病况的发展。 故MDS的治療目標在於控制細胞減少之症狀，改善生活品質，降低疾病惡化進展成AML及延長整體存活期。 故MDS的治疗目标在于控制细胞减少之症状，改善生活品质，降低疾病恶化进展成AML及延长整体存活期。 以往對於骨髓發育不良症候群之治療主要是採取支持性療法，例如輸注紅血球及血小板，合併感染時加上抗生素的積極治療。 以往对于骨髓发育不良症候群之治疗主要是采取支持性疗法，例如输注红血球及血小板，合并感染时加上抗生素的积极治疗。 有時病患甚至需要使用促顆粒性白血球生成因子（Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF）來改善嗜中性白血球減少症（Neutropenia）及降低因白血球減少而產生感染發生的機率；此外有些病患則需使用紅血球生成素（Erythropoietin, EPO）來改善治療貧血。 有时病患甚至需要使用促颗粒性白血球生成因子（Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF）来改善嗜中性白血球减少症（Neutropenia）及降低因白血球减少而产生感染发生的机率；此外有些病患则需使用红血球生成素（Erythropoietin, EPO）来改善治疗贫血。 目前，骨髓移植對於此疾病之病患雖然有不錯之效益，但卻不建議用於老年人。 目前，骨髓移植对于此疾病之病患虽然有不错之效益，但却不建议用于老年人。 因此，在藥物Azacitidine尚未被美國食品暨藥物管理局(FDA)核准用於MDS之前，MDS並沒有比較好的治療方法。 因此，在药物Azacitidine尚未被美国食品暨药物管理局(FDA)核准用于MDS之前，MDS并没有比较好的治疗方法。

Azacitidine於1960年代於捷克首度合成，先前早在1970s即被用於AML治療之化療藥物，於2004年5月經FDA以「孤兒藥」的身份優先審查核准用於治療五種不同類型(表一)的MDS病患，經臨床試驗證實其有效性與安全性，為MDS之治療帶來斬新的契機。 Azacitidine于1960年代于捷克首度合成，先前早在1970s即被用于AML治疗之化疗药物，于2004年5月经FDA以「孤儿药」的身份优先审查核准用于治疗五种不同类型(表一)的MDS病患，经临床试验证实其有效性与安全性，为MDS之治疗带来斩新的契机。

二、 Azacitidine 簡介 二、 Azacitidine简介

I.   藥理作用 I.药理作用

Azacitidine（5-azacitidine, Vidaza®）是屬於胞嘧啶類之嘧啶核苷酸類似物（A pyrimidine nucleoside analogue of cytidine），為目前FDA核准第一個利用DNA低甲基化作用治療MDS的抗腫瘤注射藥物。 Azacitidine（5-azacitidine, Vidaza®）是属于胞嘧啶类之嘧啶核苷酸类似物（A pyrimidine nucleoside analogue of cytidine），为目前FDA核准第一个利用DNA低甲基化作用治疗MDS的抗肿瘤注射药物。 Azacitidine之抗腫瘤活性機轉主要有二種： Azacitidine之抗肿瘤活性机转主要有二种：

1. 細胞毒性（Cytotoxicity）：藉由干擾核酸代謝直接對異常增生造血幹細胞而產生細胞毒性作用，此活性直接影響細胞週期的DNA合成期(S phase)，但是其主要機轉目前還不清楚。 1.细胞毒性（Cytotoxicity）：藉由干扰核酸代谢直接对异常增生造血干细胞而产生细胞毒性作用，此活性直接影响细胞周期的DNA合成期(S phase)，但是其主要机转目前还不清楚。

2. DNA之低度甲基化作用（DNA hypomethylation）： Azacitidine可與DNA甲基轉移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT-1）結合，進而抑制DNA複製時之甲基化作用，導致DNA低甲基化作用，此結果可重建造血幹細胞的正常生長與分化。 2. DNA之低度甲基化作用（DNA hypomethylation）： Azacitidine可与DNA甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT-1）结合，进而抑制DNA复制时之甲基化作用，导致DNA低甲基化作用，此结果可重建造血干细胞的正常生长与分化。 研究指出基因序列的CpG區塊（CpG islands）之高度甲基化（Hypermethylation）與MDS、AML及其他腫瘤等疾病有關。 研究指出基因序列的CpG区块（CpG islands）之高度甲基化（Hypermethylation）与MDS、AML及其他肿瘤等疾病有关。

除了上述二項機轉外，Azacitidine亦可能藉由作用在細胞激素訊息傳遞上，作為ㄧ種生物反應調節劑。 除了上述二项机转外，Azacitidine亦可能藉由作用在细胞激素讯息传递上，作为ㄧ种生物反应调节剂。

II.   藥物動力學 II.药物动力学

1.  吸收： Azacitidine經皮下注射後可快速地被吸收，約30分鐘即可達最高血中濃度，生體可用率約89％；若以靜脈輸注10分鐘給與，則只需11分鐘即可達最高血中濃度。 1.吸收： Azacitidine经皮下注射后可快速地被吸收，约30分钟即可达最高血中浓度，生体可用率约89％；若以静脉输注10分钟给与，则只需11分钟即可达最高血中浓度。

2.  分布及代謝： Azacitidine可廣泛地分布於體內組織，如經由靜脈輸注投予，其平均分布體積約為76公升（大於全身的水體積－42公升），且分布至腫瘤細胞的量大於週邊的正常細胞。 2.分布及代谢： Azacitidine可广泛地分布于体内组织，如经由静脉输注投予，其平均分布体积约为76公升（大于全身的水体积－42公升），且分布至肿瘤细胞的量大于周边的正常细胞。 Azacitidine可能經由肝臟代謝，故仍需相關的體內試驗研究監測肝臟代謝程度。 Azacitidine可能经由肝脏代谢，故仍需相关的体内试验研究监测肝脏代谢程度。

3.  排除： Azacitidine及其代謝物主要經由尿液排除。 3.排除： Azacitidine及其代谢物主要经由尿液排除。 經皮下注射及靜脈注射之藥物，分別有50％及85％經由尿液排除，只有少部分（小於1％）經由糞便排除。 经皮下注射及静脉注射之药物，分别有50％及85％经由尿液排除，只有少部分（小于1％）经由粪便排除。 不論是經由皮下注射或靜脈注射，藥物之平均排除半衰期約為4小時。 不论是经由皮下注射或静脉注射，药物之平均排除半衰期约为4小时。 至於其他相關的藥物動力學研究仍持續進行。 至于其他相关的药物动力学研究仍持续进行。

III.  劑量與用法 III.剂量与用法

Azacitidine經由皮下注射方式投予，建議劑量為每天75 mg/m2，連續使用7天，以每4週為一次治療週期，至少需使用四個治療週期以上。 Azacitidine经由皮下注射方式投予，建议剂量为每天75 mg/m2，连续使用7天，以每4周为一次治疗周期，至少需使用四个治疗周期以上。 假如兩次治療週期後效果不佳或無明顯毒性產生，則可將劑量增加至每天100 mg/m2。 假如两次治疗周期后效果不佳或无明显毒性产生，则可将剂量增加至每天100 mg/m2。 通常在使用此藥的第一個治療週期會增加病人輸血的需要，但繼續使用之後可使骨髓功能獲得改善，並使造血功能正常化。 通常在使用此药的第一个治疗周期会增加病人输血的需要，但继续使用之后可使骨髓功能获得改善，并使造血功能正常化。

在每個治療週期前，皆須評估病患的全血球數（Complete blood counts, CBC）並根據其血液學情況調整適當的劑量，調整方式如表三及表四所示。 在每个治疗周期前，皆须评估病患的全血球数（Complete blood counts, CBC）并根据其血液学情况调整适当的剂量，调整方式如表三及表四所示。 若在給藥後第28天，血球數並未增加高於最低點（Nadir）之25％，則須暫停治療並重新評估病患之血球數7天；根據廠商資料如給藥後第42天，血球數並未增加高於最低點之25％，則只需使用50％療程劑量（Scheduled dose）治療。 若在给药后第28天，血球数并未增加高于最低点（Nadir）之25％，则须暂停治疗并重新评估病患之血球数7天；根据厂商资料如给药后第42天，血球数并未增加高于最低点之25％，则只需使用50％疗程剂量（Scheduled dose）治疗。

關於腎功能不足之病患，目前尚無劑量調整之建議。 关于肾功能不足之病患，目前尚无剂量调整之建议。 但是如用藥後病人血中之尿素氮（BUN）或肌酸酐（Creatinine）濃度增加，則下一個用藥週期可能需要延遲，直至恢復正常值或基準值；而且下一個用藥週期可能需要調降50％的劑量。 但是如用药后病人血中之尿素氮（BUN）或肌酸酐（Creatinine）浓度增加，则下一个用药周期可能需要延迟，直至恢复正常值或基准值；而且下一个用药周期可能需要调降50％的剂量。 若血中之碳酸鹽（Bicarbonate）濃度降至20 meq/L以下，則治療可能需要暫停至恢復正常，且下一個治療週期可能需要調降50％的劑量。 若血中之碳酸盐（Bicarbonate）浓度降至20 meq/L以下，则治疗可能需要暂停至恢复正常，且下一个治疗周期可能需要调降50％的剂量。

IV.   臨床療效 IV.临床疗效

有三個開放式（open-label）的臨床試驗評估五種不同類型的MDS病患使用azacitidine之療效(如表五、表六)。 有三个开放式（open-label）的临床试验评估五种不同类型的MDS病患使用azacitidine之疗效(如表五、表六)。

第一個第三期多中心開放式隨機對照試驗(CALGB 9221)包括191位不同類型的MDS病患，分成藥物治療組及支持療法之對照組，評估治療反應率。 第一个第三期多中心开放式随机对照试验(CALGB 9221)包括191位不同类型的MDS病患，分成药物治疗组及支持疗法之对照组，评估治疗反应率。 治療組(不含急性骨髓性白血病)整體反應率(15.7%)在統計學明顯遠高於對照組(0%)。 治疗组(不含急性骨髓性白血病)整体反应率(15.7%)在统计学明显远高于对照组(0%)。 其中有治療反應者主要為有2或3個細胞株異常(79%; 11/14)及骨髓芽細胞增加或常需輸血之病患。 其中有治疗反应者主要为有2或3个细胞株异常(79%; 11/14)及骨髓芽细胞增加或常需输血之病患。 平均反應期及中位數分別為512及330天；75%之治療反應者接受完整治療療程。 平均反应期及中位数分别为512及330天；75%之治疗反应者接受完整治疗疗程。

第二個多中心開放式試驗(CALGB 8921)包括72位MDS病患(RAEB, RAEB-t, CMML, or AML)，治療組反應率為13.9%。 第二个多中心开放式试验(CALGB 8921)包括72位MDS病患(RAEB, RAEB-t, CMML, or AML)，治疗组反应率为13.9%。 平均反應期及中位數分別為810及430天；80%之治療反應者接受完整治療療程。 平均反应期及中位数分别为810及430天；80%之治疗反应者接受完整治疗疗程。

第三個多中心開放式試驗(CALGB 8421)包括48位MDS病患(RAEB, RAEB-t, or AML )，治療組反應率為18.8%。 第三个多中心开放式试验(CALGB 8421)包括48位MDS病患(RAEB, RAEB-t, or AML )，治疗组反应率为18.8%。 平均反應期及中位數分別為389及281天；67%之治療反應者接受完整治療療程。 平均反应期及中位数分别为389及281天；67%之治疗反应者接受完整治疗疗程。

V.      副作用 V.副作用

Azacitidine最常見為骨髓抑制(包括嗜中性白血球減少症、血小板減少症及白血球減少症等，此副作用是暫時性，通常可在下次投藥週期前即可恢復)，噁心、嘔吐。 Azacitidine最常见为骨髓抑制(包括嗜中性白血球减少症、血小板减少症及白血球减少症等，此副作用是暂时性，通常可在下次投药周期前即可恢复)，恶心、呕吐。 其它常見的副作用包括腹瀉、便秘、厭食、發燒、注射部位紅腫、關節痛、咳嗽、呼吸困難、頭痛、虛弱、頭暈及失眠等。 其它常见的副作用包括腹泻、便秘、厌食、发烧、注射部位红肿、关节痛、咳嗽、呼吸困难、头痛、虚弱、头晕及失眠等。 這些副作用通常發生在開始治療的前兩個週期，通常給與適當的症狀治療藥物即可明顯改善。 这些副作用通常发生在开始治疗的前两个周期，通常给与适当的症状治疗药物即可明显改善。 為了預防噁心及嘔吐發生，可事先投予止吐劑，建議第一天以靜脈注射或口服方式投予Dexamethasone 12 mg加上5-HT3 antagonist。 为了预防恶心及呕吐发生，可事先投予止吐剂，建议第一天以静脉注射或口服方式投予Dexamethasone 12 mg加上5-HT3 antagonist。

VI.   禁忌 VI.禁忌

Azacitidine禁忌使用在對此藥或Mannitol過敏及患有進展性之肝腫瘤病患。 Azacitidine禁忌使用在对此药或Mannitol过敏及患有进展性之肝肿瘤病患。

Azacitidine之懷孕分級為D，故不建議使用於孕婦或欲懷孕者；另外，藥物之乳汁分泌情形尚不清楚，故也不建議用於哺乳婦女。 Azacitidine之怀孕分级为D，故不建议使用于孕妇或欲怀孕者；另外，药物之乳汁分泌情形尚不清楚，故也不建议用于哺乳妇女。

三 、 結論 三 、 结论

在Azacitidine FDA未核准使用治療MDS前，對於MDS治療往往只有骨髓移植、化療及支持療法(輸血及使用抗生素)，並沒有比較有效的治療方法。 在Azacitidine FDA未核准使用治疗MDS前，对于MDS治疗往往只有骨髓移植、化疗及支持疗法(输血及使用抗生素)，并没有比较有效的治疗方法。 研究報告指出Azacitidine用於治療MDS較傳統之標準療法－支持性療法，除了可改善骨髓功能，使周邊血球計數達到完全或部分正常化，以及免疫細胞百分比正常化，對於輸血的需求減少，同時可提升病人的生活品質及延緩疾病惡化成AML或死亡的時間。 研究报告指出Azacitidine用于治疗MDS较传统之标准疗法－支持性疗法，除了可改善骨髓功能，使周边血球计数达到完全或部分正常化，以及免疫细胞百分比正常化，对于输血的需求减少，同时可提升病人的生活品质及延缓疾病恶化成AML或死亡的时间。 此外，Azacitidine具有良好耐受性，所產生的副作用一般皆可藉由適當的症狀療法獲得改善。 此外，Azacitidine具有良好耐受性，所产生的副作用一般皆可藉由适当的症状疗法获得改善。 另外就藥物經濟學評估Azacitidine或許可提供節省需輸血及延遲疾病惡化成AML時間所需花費。 另外就药物经济学评估Azacitidine或许可提供节省需输血及延迟疾病恶化成AML时间所需花费。 但是Azacitidine之價格並不便宜，治療一個週期約需花費美金3300元，再加上治療前使用止吐藥(約美金120元)，相當一個月需花費新台幣10萬元，無疑又是一筆龐大醫療負擔。 但是Azacitidine之价格并不便宜，治疗一个周期约需花费美金3300元，再加上治疗前使用止吐药(约美金120元)，相当一个月需花费新台币10万元，无疑又是一笔庞大医疗负担。 但是由於Azacitidine之積極治療改變了現況傳統MDS之保守治療，不僅造福了不適合做化療及骨髓移植之老年病患，更建立一個MDS臨床治療新里程碑。 但是由于Azacitidine之积极治疗改变了现况传统MDS之保守治疗，不仅造福了不适合做化疗及骨髓移植之老年病患，更建立一个MDS临床治疗新里程碑。

四 、參考資料 四 、参考资料

1. Michels SD, McKenna RW, Arthur DC et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and morphologic study of 65 cases. Blood 1985; 65: 1364–72. 1. Michels SD, McKenna RW, Arthur DC et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and morphologic study of 65 cases. Blood 1985; 65: 1364–72.

2.Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079–2088. 2.Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079–2088.

3.Uchida T, Kinoshita T, Nagai H et al. Hypermethylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403–1409. 3.Uchida T, Kinoshita T, Nagai H et al. Hypermethylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403–1409.

4.Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2002; 20: 2429–2440. 4.Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2002; 20: 2429–2440.

5.Meaghan S, Kristine H, Jill MK et al. Azacitidine: A noval agent for myelodysplastic syndromes. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1567-1573. 5.Meaghan S, Kristine H, Jill MK et al. Azacitidine: A noval agent for myelodysplastic syndromes. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1567-1573.

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7.Greenberg PL, Baer M, Bennett J et al. NCCN Practice Guidelines for Myelodysplastic Syndromes, Version1, 2006. 7.Greenberg PL, Baer M, Bennett J et al. NCCN Practice Guidelines for Myelodysplastic Syndromes, Version1, 2006.

表一、 FAB Classification of MDS ⁷ 表一、 FAB Classification of MDS ⁷

FAB subtype FAB subtype	% of Peripheral blasts % of Peripheral blasts	% of Bone marrow blasts % of Bone marrow blasts
Refractory anemia (RA)- 頑固性貧血 Refractory anemia (RA)- 顽固性贫血	< 1 < 1	< 5 < 5
Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)- 頑固性貧血伴環狀鐵芽球 Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)- 顽固性贫血伴环状铁芽球	< 1 < 1	< 5 < 5
Refractory anemia with excess blasts (RAEB)- 頑固性貧血伴過量芽細胞 Refractory anemia with excess blasts (RAEB)- 顽固性贫血伴过量芽细胞	< 5 < 5	5-20
Refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-t)- 轉變中的頑固性貧血伴過量芽細胞 Refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-t)- 转变中的顽固性贫血伴过量芽细胞	< 5 < 5	21-30
Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) (> 1,000 monocytes/mcL blood)- 慢性骨髓單核細胞性白血病 Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) (> 1000 monocytes/mcL blood)- 慢性骨髓单核细胞性白血病	< 5-20 < 5-20	5-20

表二、國際預後評分系統⁷ （International Prognostic Scoring System，IPSS） 表二、国际预后评分系统⁷ （International Prognostic Scoring System，IPSS）

Survival and AML evolution Survival and AML evolution
Score value Score value
Prognostic variable Prognostic variable	0	0.5	1.0	1.5	2.0
Marrow blasts (%) Marrow blasts (%)	< 5 < 5	5-10	---	11-20	21-30
Karotype	Good	Intermediate	Poor
Cytopenia	0/1	2/3

Risk category (% IPSS pop.) Risk category (% IPSS pop.)

Overall score Overall score

Median survival (y)</SPA