新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝
[摘要] 依泽替米贝是新型选择性胆固醇吸收抑制剂，现对其作用机制、药动学及临床单独使用或与他汀类药物联用治疗高胆固醇血症的研究进展进行综述。
[关键词] 依泽替米贝；胆固醇吸收抑制剂；高胆固醇血症
高脂血症是冠心病的高危因素之一，临床治疗高脂血症的药物主要包括胆固醇合成抑制剂（如他汀类）、苯氧酸类（如贝特类）、胆汁酸螯合剂（如消胆胺）及其他（如烟酸类似物）等。依泽替米贝（ezetimibe）是由Schering-Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收制剂，于2002年10月被FDA批准上市，商品名为艾泽庭（Zetia）。
1 作用机制
依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白（相对分子量145×103）结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清的肝脏中的胆固醇含量。与胆酸螯合剂不同，依泽替米贝不影响胆固醇酯、其他甾类（如牛黄胆酸）、三酰甘油和脂溶性维生素的吸收。其药理作用与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶（ACAT）的抑制及LDL受体（清道夫受体）的表达与否无关。依泽替米贝被吸收后在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后经肝肠循环，几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。
大鼠放射性同位素实验证实，依泽替米贝对小肠和肝脏胆固醇的合成没有直接影响，只能通过阻止肠壁囊泡中的外源性胆固醇转运至细胞内胆固醇池，抑制外源性胆固醇转运至淋巴，但不影响新合成的胆固醇（内源性）合成到小肠的脂蛋白中。依泽替米贝还可以抑制植物胆固醇的吸收，成为首个治疗罕见的遗传性植物固醇血症的治疗药物。
2 药动学特点
Patrick等通过对8例健康男性口服20mg依泽替米贝研究其药动学特性：本品吸收迅速，经门静脉进入肝脏，主要与葡萄糖醛酸结合成苷，经胆汁分泌进入肠道中，结合和未结合的依泽替米贝的血浆浓度-时间曲线呈现多峰，提示存在明显的肝肠循环。同位素示踪证明，服用依泽替米贝240h后，口服剂量的78%和11%分别通过粪便和尿排出，尿中基本的代谢产物也是葡萄糖苷化的药物，约占口服剂量的9%；占口服剂量69%的依泽替米贝出现在粪便中，推测可能是葡萄糖苷化依泽替米贝的水解产物和/或未被吸收的药物：Zhu等研究发现，口服依泽替米贝20mg，Tmax为9.88h，Cmax为5.21mg·mL-1；葡萄糖苷化的代谢物的Tmax为2.31h，此时Cmax为61.2mg·mL-1。平均AUC为86.4 mg·mL-1；口服本品的τ1/2为19~30h，主要代谢产物（糖苷化的依泽替米贝）的τ1/2为13~30h，本品及其代谢产物完全消除需要100~150h。
依泽替米贝与各种他汀类合用的药效学和药动学研究表明：依泽替米贝对辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀的药动学没有影响。Kosoglou等通过研究82例健康男性口服辛伐他汀10，20mg与依泽替米贝10mg合用药效学和药动学的相互作用，发现两者没有药动学的相互作用及特殊不良反应出现。与单用辛伐他汀相比，合用依泽替米贝可以使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）额外降低17%。此外，依泽替米贝对特异性细胞色素P450酶的活性也不产生明显的影响，表明该药与经P450代谢的其他药物发生相互作用的风险很小。
3 临床评价
3．1 依泽替米贝单独使用 在一项对190例高胆固醇血症患者的随机、双盲试验中，比较了每天口服依泽替米贝1，6，25，100，200，400 mg·kg-1，连续治疗8周的疗效，发现依泽替米贝治疗的患者血浆LDL-C呈剂量依赖性降低。与基线水平相比，LDL-C降低的范围是0.6%~15.5%，总胆固醇也明显降低；随机、双盲、空白对照和平行组对照研究依泽替米贝10mg·d-1对原发性高胆固醇血症患者血浆脂质的影响，证实本品可显著降低LDL-C的水平。Ⅱ，Ⅲ期临床试验显示，依泽替米贝具有良好的安全性和耐受性，同时发现最佳疗效为10mg·d-1，可以平均降低LDL-C18.5%，升高HDL-C3.5%，并显示出降低三酰甘汕的趋势（-4.9%）。
3．2 与他汀类联用 依泽替米贝与各种他汀类药物合用的药效学和药动学的研究也证明：依泽替米贝可以与他汀类或贝特类（如非诺贝特）合用获得更佳的临床疗效。有多位学者对依泽替米贝分别与阿托他汀、普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀合用的药效学情况进行研究，发现依泽替米贝与以上4种药物合用，均具有良好的药效协同作用，且药物合用的耐受性的安全性良好，其不良反应与安慰剂类似。药动学方面，依泽替米贝对辛伐他汀和阿托汀的代谢没有显著性影响。由于依泽替米贝不引起高三酰甘油血症患者的病情恶化，临床上可以单独用于不能耐受其他降脂药的患者，也可以与他汀类合用于不能耐受大剂量他汀类药物的患者。
4 小 结
临床上报道的依泽替米贝不良反应轻微罕见，较常见的是过敏反应，出现面部和舌咽部水肿，可能引起呼吸和吞咽困难；有时也会出现皮疹，偶见消化不适和疲倦感。总之，依泽替米贝是一个新型的胆固醇吸收抑制剂，具有优良的药理活性和安全性，是调血脂领域中药理作用比较新颖的一类，具有广泛的市场前景。尽管如此，依泽替米贝对心血管病的发病率的致死率和长期影响、仍有待于将来临床的进一步检验。