齐文升 医学博士，主任医师，中国中医研究院广安门医院急诊ＩＣＵ主任；从事内科急危重症的临床科研工作，善用经方治疗各种危急重症；１９９８年首设“寒温系列方”治疗流感，经过数年临床实践，完善为“四时感冒系列方”；２００３年完成“中药系列方治疗ＳＡＲＳ恢复期疗效评价”课题，论文入选世界卫生组织文集并大会发言。
目的：观察连花清瘟胶囊治疗流行性感冒（毒热袭肺型）的安全性和有效性，为临床应用提供初步依据。方法：采用阳性药平行对照、分层区组随机、双盲、多中心临床试验设计方法，纳入４４０例患者并分成２组，试验组采用连花清瘟胶囊，对照组采用羚羊感冒胶囊和安慰剂，口服，２粒／次，３次／日，连服３天。结果：两组对发热治疗的起效时间、体温复常率比较差异显著?分别为Ｐ＜０．０１和Ｐ＜０．０５?，试验组疗效均优于对照组。结论?与对照药相比，采用连花清瘟胶囊治疗流行性感冒疗效显著，使用安全。
连花清瘟胶囊是根据中医对“瘟疫”的防治理论而研制的中药复方制剂，具有清瘟解毒，宣肺泄热之功效。体外抗病毒研究和动物实验显示连花清瘟胶囊具有抗流感病毒的作用。本研究将其用于流行性感冒?毒热袭肺型?的治疗，以验证其临床疗效。
一、试验设计和对照组的选择
本研究采用阳性药平行对照、分层区组随机、双盲、多中心临床试验设计方法，以考察连花清瘟胶囊治疗流行性感冒?毒热袭肺证?的临床疗效和安全性。按照《药品注册管理办法》附件一的要求及统计学要求，参考前期临床试验主要疗效指标的统计结果及脱落剔除率，按１０％脱落率计算，将受试病例数定为４４０例，基中试验组３３０例，对照组１１０例。疗程设定为３天。
羚羊感冒胶囊（国药准字Ｚ２３０２０３８３）具有清热解表的功效，用于流行性感冒，伤风咳嗽，头晕发热、咽喉肿痛等症，与连花清瘟胶囊作用相同，故选为对照药。研究者对试验药和对照药进行重新包装和分配，使外观完全一样。
二、受试者的选择
１．流行性感冒诊断标准 （参照中国医学论坛报，２００１年中华医学会呼吸病学分会标准）
临床表现 流感的潜伏期一般为１～３日?起病多急骤，主要以全身中毒症状为主，呼吸道症状轻或不明显?发热通常持续３～４天，但疲乏、虚弱可达２～３周?根据临床表现可将其分为单纯型、肺炎型、中毒型、胃肠型。
诊断标准 ①流行病史：在流行季节，一个单位或地区出现大量上呼吸道感染患者或医院门诊、急诊上呼吸道感染患者明显增加。②临床症状：急起恶寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状?可伴有咽痛、流涕、流泪、咳嗽等呼吸道症状?少数病例有食欲减退，伴腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。③实验室检查：外周血象?白细胞总数不高或减低，淋巴细胞相对增加?、病毒分离?鼻咽分泌物或口腔含漱液分离出流感病毒?、血清学检查?疾病初期和恢复期双份血清抗流感病毒抗体滴度升高≥４倍，有助于回顾性诊断?、流感病毒抗原检测?呼吸道上皮细胞查流感病毒抗原阳性，标本经敏感细胞过夜增殖１代后查流感病毒抗原阳性?。
诊断分类与临床分型（全国防治感冒科研协作论文座谈会１９７８江西） 疑似病例需具备流行病史和临床症状。确诊病例为疑似病例同时符合实验室检查２或３项。屹单纯型：畏寒发热（体温可高达４０℃）、全身不适、腰背酸痛、头痛（以前额、眼珠或颈后最重）、鼻塞、咳嗽、少痰、颜面潮红、眼结膜及咽部充血。亿肺炎型：发热、剧（阵）咳、咯黏液脓痰、痰中带血、气促发绀。役中毒型：持续高热，中枢神经症状明显，严重头痛、头晕、呕吐、谵妄甚至昏迷，并可出现脑膜刺激症状及脑炎体征。臆胃肠型：除全身症状外，有明显胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻。
２．入选标准 符合流行性感冒诊断标准（２００１年中华医学会呼吸病学分会标准）和中医毒热袭肺证辨证标准及症状轻重分级标准，体温≥３８．０℃，年龄为１８～５０岁，发病后４８小时内，签署知情同意书者。
３． 排除标准 肺炎型、中毒型、胃肠型流行性感冒或出现全身衰竭的严重患者；中医辨证邪气内陷营血（出现身热夜甚、心烦谵语、舌红绛或深绛、出血等症）者；１２小时内已使用抗病毒、激素、解热镇痛类西药或治疗流感中药者；妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对多种药物过敏者；合并心、脑血管病和肝、肾、造血系统等严重原发疾病及精神病患者；血ＷＢＣ＞１０．５×１０9／Ｌ，Ｎ≥８０％者；有支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）者；正在参加其他临床试验的患者。
三、治疗方案
试验组用药：口服连花清瘟胶囊（标签分别为连花清瘟Ⅰ、Ⅱ号胶囊，由石家庄以岭药业股份有限公司生产，生产批号０３０９０１），０．３５ｇ／粒，２粒／次，３次／日，连服３天。
对照组用药：分别口服０．４２ ｇ／粒的羚羊感冒胶囊（标签为连花清瘟Ⅰ号胶囊，）和安慰剂?标签为连花清瘟Ⅱ号胶囊?，２粒／次，３次／日，连服３天。
试验组和对照组所用的药丸在外观和口感各方面完全相同。
四、流感病毒实验室检测要求
１．流感病毒分离 培养采用ＭＤＣＫ组织细胞培养法对采集的咽拭子行病毒培养，并用红细胞凝集抑制方法鉴定。标本分离出流感病毒为阳性结果，否则为阴性。
２． 抗流感病毒抗体血清学检查 采取急性期（第１天）和恢复期（隔２周至３周）双份血清，于－２０℃保存，用红细胞凝集抑制方法测定抗体滴度。疾病初期和恢复期双份血清抗流感病毒抗体滴度升高≥４倍者被诊断为流感?见表１?，有助于回顾性诊断。
五、疗效评价指标
１．主要疗效指标判定 ① 证候 治疗后，痊愈：积分为０且无反复；显效：积分值降低≥７０％；有效：３０％≤积分值降低＜７０％；无效：积分值降低＜３０％。② 体温 治疗２４小时内，痊愈：体温恢复正常且无反复；显效：体温降低≥１．０℃，但未至正常；有效：体温降低０．５℃～１．０℃?不含１．０℃?，但未至正常；无效：体温降低＜０．５℃。③ 症状 治疗后，消失：症状消失；改善：积分较治疗前降低，但未消失；不变：积分值未降低或增加。
２．次要疗效指标判定 ① 主要症状消失时间：比较两组首次服药开始至发热、恶寒、肌肉酸痛症状消失的时间；② 体温复常率：比较两组试验结束时体温恢复正常的患者比率；③ 发热起效时间：比较两组首次服药开始至体温下降０．５℃所需时间。
六、安全性评价
安全性评价的主要指标包括试验前后患者一般体检项目及生命体征，血、尿、便常规；心电图、肝功能（ＡＬＴ）、肾功能（ＢＵＮ，Ｃｒ）及不良事件。
七、不良事件观察
根据临床前研究资料及药物组成，在临床研究中需注意观察消化道反应，如腹胀、腹泻等。
１． 不良事件记录 试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归。
２．不良事件严重程度判断 轻度不适：受试者可以忍受不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者康复无影响；中度不适：受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接影响；重度不适：危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。
３．不良事件与所用药物的因果关系判断 ① 判断指标：可疑不良反应的出现与开始用药时间有无合理的先后关系，是否符合该药品已知的不良反应类型，能否用合并药作用、病人临床状况或其他疗法的影响来解释；停药或减量后，可疑不良反应是否消失或减轻；再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应。② 因果判定标准：根据以上５条判断指标顺序判定?表２?。
根据上表，判定５级不良事件与药品的关系：１．肯定有关；２．可能有关；３．无法确定；４．可能无关；５．肯定无关。不良反应发生率的计算以１＋２＋３的病例总数作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母。
４．不良事件处理 发生任何不良事件，均需仔细分析，立即采取措施，详细记录于ＣＲＦ表中，若发生严重不良事件，必须立即报告，填写“严重不良事件报告表”。若为严重不良反应，须在２４小时内报告国家药品监督管理局。当患者发生紧急情况时，主要研究者可将患者服用的相应编号的应急信件拆阅（但必须有两位证人在场，并做相应的记录），将处理结果通知临床监查员，研究人员应在病例报告表上详细记录破盲的理由、日期、处理情况、结果并签字。所有不良事件都应追踪，直至得到妥善解决或病情稳定。
八、统计学分析
统计学分析采用ＳＰＳＳ１０．０、ＪＭＰ ｏｆ ＳＡＳ统计分析软件，ＣＨＭ统计方法和ＩＴＴ与ＰＰ分析相结合的方法；所有统计检验均采用双侧检验，Ｐ≤０．０５为差异显著；计数指标用频数和构成比描述，计量资料用均数标准差表示，治疗前两组基础值均衡性比较采用两独立样本ｔ检验或校正的ｔ检验和ｘ２检验，有效性分析采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和检验，两组疗效的显效率或消失率的比较采用ｘ２检验或确切概率法；同时采用考虑中心效应的ＣＨＭ（Ｃｏｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ）方法评价其有效性，主要计量疗效指标的分析采用协方差分析。安全性分析采用ｘ２检验比较两组不良事件发生率等。
一、病例入选与试验完成情况
参加研究的各中心统计病例数、病例入选与试验完成情况?表３、４?显示，剔除率、脱落率和完成率分别为２．０％、４．８％和９３．２％。表中１、２、３、４分别代表中国中医研究院广安门医院、中国中医研究院西苑医院、北京中医药大学东直门医院、河北医科大学第二医院。
（未完待续）
目的：观察连花清瘟胶囊治疗流行性感冒（毒热袭肺型）的安全性和有效性，为临床应用提供初步依据。方法：采用阳性药平行对照、分层区组随机、双盲、多中心临床试验设计方法，纳入４４０例患者并分成２组，试验组采用连花清瘟胶囊，对照组采用羚羊感冒胶囊和安慰剂，口服，２粒／次，３次／日，连服３天。结果：两组对发热治疗的起效时间、体温复常率比较差异显著?分别为Ｐ＜０．０１和Ｐ＜０．０５?，试验组疗效均优于对照组。结论?与对照药相比，采用连花清瘟胶囊治疗流行性感冒疗效显著，使用安全。
连花清瘟胶囊是根据中医对“瘟疫”的防治理论而研制的中药复方制剂，具有清瘟解毒，宣肺泄热之功效。体外抗病毒研究和动物实验显示连花清瘟胶囊具有抗流感病毒的作用。本研究将其用于流行性感冒?毒热袭肺型?的治疗，以验证其临床疗效。
一、试验设计和对照组的选择
本研究采用阳性药平行对照、分层区组随机、双盲、多中心临床试验设计方法，以考察连花清瘟胶囊治疗流行性感冒?毒热袭肺证?的临床疗效和安全性。按照《药品注册管理办法》附件一的要求及统计学要求，参考前期临床试验主要疗效指标的统计结果及脱落剔除率，按１０％脱落率计算，将受试病例数定为４４０例，基中试验组３３０例，对照组１１０例。疗程设定为３天。
羚羊感冒胶囊（国药准字Ｚ２３０２０３８３）具有清热解表的功效，用于流行性感冒，伤风咳嗽，头晕发热、咽喉肿痛等症，与连花清瘟胶囊作用相同，故选为对照药。研究者对试验药和对照药进行重新包装和分配，使外观完全一样。
二、受试者的选择
１．流行性感冒诊断标准 （参照中国医学论坛报，２００１年中华医学会呼吸病学分会标准）
临床表现 流感的潜伏期一般为１～３日?起病多急骤，主要以全身中毒症状为主，呼吸道症状轻或不明显?发热通常持续３～４天，但疲乏、虚弱可达２～３周?根据临床表现可将其分为单纯型、肺炎型、中毒型、胃肠型。
诊断标准 ①流行病史：在流行季节，一个单位或地区出现大量上呼吸道感染患者或医院门诊、急诊上呼吸道感染患者明显增加。②临床症状：急起恶寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状?可伴有咽痛、流涕、流泪、咳嗽等呼吸道症状?少数病例有食欲减退，伴腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。③实验室检查：外周血象?白细胞总数不高或减低，淋巴细胞相对增加?、病毒分离?鼻咽分泌物或口腔含漱液分离出流感病毒?、血清学检查?疾病初期和恢复期双份血清抗流感病毒抗体滴度升高≥４倍，有助于回顾性诊断?、流感病毒抗原检测?呼吸道上皮细胞查流感病毒抗原阳性，标本经敏感细胞过夜增殖１代后查流感病毒抗原阳性?。
诊断分类与临床分型（全国防治感冒科研协作论文座谈会１９７８江西） 疑似病例需具备流行病史和临床症状。确诊病例为疑似病例同时符合实验室检查２或３项。屹单纯型：畏寒发热（体温可高达４０℃）、全身不适、腰背酸痛、头痛（以前额、眼珠或颈后最重）、鼻塞、咳嗽、少痰、颜面潮红、眼结膜及咽部充血。亿肺炎型：发热、剧（阵）咳、咯黏液脓痰、痰中带血、气促发绀。役中毒型：持续高热，中枢神经症状明显，严重头痛、头晕、呕吐、谵妄甚至昏迷，并可出现脑膜刺激症状及脑炎体征。臆胃肠型：除全身症状外，有明显胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻。
２．入选标准 符合流行性感冒诊断标准（２００１年中华医学会呼吸病学分会标准）和中医毒热袭肺证辨证标准及症状轻重分级标准，体温≥３８．０℃，年龄为１８～５０岁，发病后４８小时内，签署知情同意书者。
３． 排除标准 肺炎型、中毒型、胃肠型流行性感冒或出现全身衰竭的严重患者；中医辨证邪气内陷营血（出现身热夜甚、心烦谵语、舌红绛或深绛、出血等症）者；１２小时内已使用抗病毒、激素、解热镇痛类西药或治疗流感中药者；妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对多种药物过敏者；合并心、脑血管病和肝、肾、造血系统等严重原发疾病及精神病患者；血ＷＢＣ＞１０．５×１０9／Ｌ，Ｎ≥８０％者；有支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）者；正在参加其他临床试验的患者。
三、治疗方案
试验组用药：口服连花清瘟胶囊（标签分别为连花清瘟Ⅰ、Ⅱ号胶囊，由石家庄以岭药业股份有限公司生产，生产批号０３０９０１），０．３５ｇ／粒，２粒／次，３次／日，连服３天。
对照组用药：分别口服０．４２ ｇ／粒的羚羊感冒胶囊（标签为连花清瘟Ⅰ号胶囊，）和安慰剂?标签为连花清瘟Ⅱ号胶囊?，２粒／次，３次／日，连服３天。
试验组和对照组所用的药丸在外观和口感各方面完全相同。
四、流感病毒实验室检测要求
１．流感病毒分离 培养采用ＭＤＣＫ组织细胞培养法对采集的咽拭子行病毒培养，并用红细胞凝集抑制方法鉴定。标本分离出流感病毒为阳性结果，否则为阴性。
２． 抗流感病毒抗体血清学检查 采取急性期（第１天）和恢复期（隔２周至３周）双份血清，于－２０℃保存，用红细胞凝集抑制方法测定抗体滴度。疾病初期和恢复期双份血清抗流感病毒抗体滴度升高≥４倍者被诊断为流感?见表１?，有助于回顾性诊断。
五、疗效评价指标
１．主要疗效指标判定 ① 证候 治疗后，痊愈：积分为０且无反复；显效：积分值降低≥７０％；有效：３０％≤积分值降低＜７０％；无效：积分值降低＜３０％。② 体温 治疗２４小时内，痊愈：体温恢复正常且无反复；显效：体温降低≥１．０℃，但未至正常；有效：体温降低０．５℃～１．０℃?不含１．０℃?，但未至正常；无效：体温降低＜０．５℃。③ 症状 治疗后，消失：症状消失；改善：积分较治疗前降低，但未消失；不变：积分值未降低或增加。
２．次要疗效指标判定 ① 主要症状消失时间：比较两组首次服药开始至发热、恶寒、肌肉酸痛症状消失的时间；② 体温复常率：比较两组试验结束时体温恢复正常的患者比率；③ 发热起效时间：比较两组首次服药开始至体温下降０．５℃所需时间。
六、安全性评价
安全性评价的主要指标包括试验前后患者一般体检项目及生命体征，血、尿、便常规；心电图、肝功能（ＡＬＴ）、肾功能（ＢＵＮ，Ｃｒ）及不良事件。
七、不良事件观察
根据临床前研究资料及药物组成，在临床研究中需注意观察消化道反应，如腹胀、腹泻等。
１． 不良事件记录 试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归。
２．不良事件严重程度判断 轻度不适：受试者可以忍受不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者康复无影响；中度不适：受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接影响；重度不适：危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。
３．不良事件与所用药物的因果关系判断 ① 判断指标：可疑不良反应的出现与开始用药时间有无合理的先后关系，是否符合该药品已知的不良反应类型，能否用合并药作用、病人临床状况或其他疗法的影响来解释；停药或减量后，可疑不良反应是否消失或减轻；再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应。② 因果判定标准：根据以上５条判断指标顺序判定?表２?。
根据上表，判定５级不良事件与药品的关系：１．肯定有关；２．可能有关；３．无法确定；４．可能无关；５．肯定无关。不良反应发生率的计算以１＋２＋３的病例总数作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母。
４．不良事件处理 发生任何不良事件，均需仔细分析，立即采取措施，详细记录于ＣＲＦ表中，若发生严重不良事件，必须立即报告，填写“严重不良事件报告表”。若为严重不良反应，须在２４小时内报告国家药品监督管理局。当患者发生紧急情况时，主要研究者可将患者服用的相应编号的应急信件拆阅（但必须有两位证人在场，并做相应的记录），将处理结果通知临床监查员，研究人员应在病例报告表上详细记录破盲的理由、日期、处理情况、结果并签字。所有不良事件都应追踪，直至得到妥善解决或病情稳定。
八、统计学分析
统计学分析采用ＳＰＳＳ１０．０、ＪＭＰ ｏｆ ＳＡＳ统计分析软件，ＣＨＭ统计方法和ＩＴＴ与ＰＰ分析相结合的方法；所有统计检验均采用双侧检验，Ｐ≤０．０５为差异显著；计数指标用频数和构成比描述，计量资料用均数标准差表示，治疗前两组基础值均衡性比较采用两独立样本ｔ检验或校正的ｔ检验和ｘ２检验，有效性分析采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和检验，两组疗效的显效率或消失率的比较采用ｘ２检验或确切概率法；同时采用考虑中心效应的ＣＨＭ（Ｃｏｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ）方法评价其有效性，主要计量疗效指标的分析采用协方差分析。安全性分析采用ｘ２检验比较两组不良事件发生率等。
一、病例入选与试验完成情况
参加研究的各中心统计病例数、病例入选与试验完成情况?表３、４?显示，剔除率、脱落率和完成率分别为２．０％、４．８％和９３．２％。表中１、２、３、４分别代表中国中医研究院广安门医院、中国中医研究院西苑医院、北京中医药大学东直门医院、河北医科大学第二医院。
（未完待续）
中国医学论坛报