品名：唑来膦酸

 

英文名：Zoledronic Acid

 

国外商品名：ZOMETA

 

化学名：（1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰基乙基）膦酸一水合物

 

化学结构式：

 

类别：化学药品二类

 

适应症：肿瘤诱发的高钙血症

 

开发公司：瑞士Novartis公司

 

上市时间及国家：2000年10月首次在加拿大上市

 

概述：

 

高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，当血钙水平显著升高时，可威胁病人生命。产生高钙血症的原因很多，恶性肿瘤是引起高钙血症最常见的原因之一，发病为5%~20%，常见于恶性肿瘤伴骨转移的患者，乳腺癌和非小细胞癌占45%。肿瘤并发高血钙，而临床无骨转移者称体液性高钙血症综合症，约占15%~20%。其中常见于肺鳞状细胞癌和大细胞癌、肾细胞癌、肝细胞癌和胆管癌等。血液系统肿瘤中特别好发于多发性骨髓瘤（约60%）。恶性淋巴瘤和T细胞白血病有时也发生溶骨改变和高钙血症。

 

高钙血症可以引发多系统功能失调，如：可引起恶心、呕吐、厌食、腹痛、便秘和肠梗阻的消化系统功能紊乱；嗜睡、迟钝和昏迷的精神神经的改变；可引起烦渴、多尿、酸中毒和肾功能衰竭的肾脏损害；可出现心动过缓、P-R间期缩短和Q-T间期缩短的心血管系统的改变；还可以引起体重降低。高钙血症严重的降低了病人的生活质量，以及威胁着病人的生命。因此治疗肿瘤病人的高钙血症是提高病人生活质量，挽救病人生命的重要方法。

 

目前治疗高钙血症的方法包括抑制肾小管对钙重吸收的利尿药和减少骨吸收的药物。利尿药容易引起电解质紊乱，而减少骨吸收的药物，光辉霉素有严重的肝肾毒性，降钙素作用短暂，糖皮质激素不良反应较多，因此现在的研究热点是双膦酸盐类。

 

双膦酸盐类为焦膦酸盐的类似物，其特点是可抑制破骨细胞介导的骨吸收，可渗入骨基质，直接干扰骨的吸收过程，有明显止痛作用，而且不良反应小，肾功能损害轻。

 

唑来膦酸是第三代双瞵酸盐类药物，与第一代双磷酸盐（氯甲双瞵酸盐和依替膦酸钠）第二代双膦酸盐（替鲁膦酸盐和氨羟丙双膦酸盐）相比有很强的效价强度、作用时间长、给药剂量小，病人容易接受。是比较理想的治疗高钙血症药物。

 

唑来膦酸静脉滴注治疗癌症伴有骨转移的64例病人，单剂量或多剂量（1次/28天）静脉滴注唑来膦酸2、4、8或16mg，5分钟或15分钟滴完。唑来膦酸以三相从体内消除，t1/α0.24h，t1/β1.87h，t1/γ146h，给药后血药浓度达到峰值，24小时后为最大浓度的1%。唑来膦酸以低浓度形式在血浆中存在2~28天。在2~16mg范围内，唑来膦酸的0~24h曲线下面积(AUC0-24)与剂量成正比。唑来膦酸与血浆蛋白的结合率大约为22%，并且与唑来膦酸的浓度无关。体外唑来膦酸不抑制人类P450酶，并且它在体内不发生生物转化。

 

在动物实验中，唑来膦酸从粪便中排泄量小于3%，大部分以原形的形式从肾脏排泄。在癌症伴有骨转移的64例病人中，24小时内39±16%的唑来膦酸出现在尿中，2天后仅有微量的药物在尿中出现。唑来膦酸0-24小时的累计排泄量与剂量无关。0~24小时的排泄量与给药量不平衡，表明药物先与骨结合，然后缓慢释放到系统中，致使体内有很长的低浓度药物水平。唑来膦酸的0~24小时的肾清除率为3.7±2.0L/h。

 

唑来膦酸第一个治疗试验是在肿瘤诱发的高钙血症的病人中进行的。在一期多中心临床试验中，单次静脉滴注0.02和0.04mg/kg的唑来膦酸，对于平均60kg的病人来说为1.2和2.4mg。在0.02 mg/kg的剂量5/5病人血钙浓度恢复正常，0.04mg/kg的剂量14/15病人血钙浓度恢复正常。血钙达到正常的平均时间为2天，药物作用平均的持续时间为33天。这表明唑来膦酸与其它双膦酸类相比，起效快、作用时间长。

 

人体对唑来膦酸能很好耐受，仅仅在30%的病人出现体温增加的不良反应，但在许多病人中体温增加可能与药物无关。实验又对溶骨性骨转移瘤的病人进行了一期临床研究。用药量0.1~8mg，每月静脉滴注1次（5~30分钟滴完）。结果发现：唑来膦酸有麻醉效应，即使在低剂量（2mg及以上）唑来膦酸对骨吸收生化指标的影响比90mg帕米膦酸强。

 

唑来膦酸起效快、作用时间长、效价强度高、病人容易接受，是比较理想的治疗肿瘤引起的恶性高钙血症的药物。