部分中文密固达处方资料（仅供参考） 英文药名: Reclast (Zoledronic Acid) 中文药名: 密固达(唑来膦酸注射剂) 药品介绍 Reclast (Zoledronic Acid)是一种每年仅用一次，每次静脉输注仅用15分钟的更年期骨质酥松症的新药，在欧盟也将批准该药上市 药理毒理 药效学特征唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。 双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。 唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其他作用机制。雌激素缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍的范围，唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收，增加骨密度。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。 在给药剂量相当于人体剂量的0.8-8倍时，与未切除卵巢动物(对照组)相比，唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。 组织形态分析显示:骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。在治疗动物中没有发现钙化缺陷、异常的类骨质堆积和编织骨生成。 临床前安全性数据遗传毒性试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。生殖毒性采用皮下给药方式，对两种动物进行致畸研究。 当给药剂量≥0.2mg/kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸(0.01mg/kg体重)的大鼠会出现难产。 虽然给药剂量达到0.1mg/kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。致癌性致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。 药代动力学 吸收在开始输注唑来膦酸后，活性成份的血浆浓度迅速上升，在输液结束时达到峰值。分布在最初24小时，给药剂量的39±16%以原形形式出现在尿中，而剩余药物主要与骨骼组织结合。 活性成份非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，并经肾脏消除。仅约43-55%的唑来膦酸与血浆蛋白结合，并且蛋白结合率与浓度无关。 代谢唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为5.04±2.5L/h，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。 消除唑来膦酸经肾脏以原形排泄。静脉内给予唑来膦酸经三相过程消除:从全身循环中迅速的二相消除，半衰期t1/α=0.24小时和t1/β=1.87小时，随后出现一个很长的清除期，最终清除半衰期是146小时。在每28天多次给药后，血浆中未发现药物活性成份蓄积。特殊人群唑来膦酸肾脏清除与肌酐清除具相关性，在一项有64例病人进行的试验中，患者唑来膦酸清除率的均值为84±29ml/min(范围由22-143ml/min)，为肌酐清除率的75±33%。 对比肾功能正常病人，轻中度肾功能损伤患者0-24小时的AUC值有所增加，大约增加30-40%，但多剂量给药不产生药物蓄积作用。 这表明:轻度(Cl=50-80ml/min)和中度(Cl=30-50ml/min)肾功能损伤患者在使用唑来膦酸时无需调整给药剂量。由于严重肾功能损伤患者(肌酐清除率小于30ml/min)的数据有限，对这类人群目前还没有给出唑来膦酸的推荐剂量。 适应症 用于治疗Paget‘s病(变形性骨炎)。 最新消息，(唑来膦酸，5毫克)欧盟批准用于男性或绝经后女性以治疗由于长期使用糖皮质激素而导致的骨质疏松症，实验结果显示唑来膦酸在治疗骨质流失方面的效果优于目前常用药物，且每年只需进行一次静脉注射，提高患者对药物的依从度。 用法用量 本品为处方药，用于治疗Paget’s病(变形性骨炎)。推荐剂量为一次静脉滴注5mg唑来膦酸(无水物)，100ml水溶液以输液管恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟。本品不可与任何含钙溶液接触。不能与其他治疗药物混合或同时静脉给药。一次一瓶，未用完应弃之。 溶液出现可见微粒或变色现象时禁用。如经冷冻，须达到室温后方可使用。 配制本品溶液过程应保持无菌操作。给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者。在使用本品治疗的同时应服用足量维生素D。此外，对于正接受治疗的变形性骨炎的患者必须至少10天内确保补充足量的钙剂(每次500mg，每日两次)。(参见注意事项)。变形性骨炎的再治疗(1年后):目前尚无安全有效性数据。 肾功能不全患者(参见注意事项) 由于缺乏这一人群充分的临床数据，对肌酐清除率在30ml/min以下的患者不推荐使用本品。肌酐清除率大于等于30ml/min的患者使用时无需调整剂量。肝功能不全患者无需调整给药剂量(参见药代动力学特性)。 任何疑问，请遵医嘱！ 不良反应 静脉给予本品后绝大多数怀疑与药物相关的不良反应出现在给药后的3天内，主要包括:流感样症状(11.9%)，发热(6.8%)，头痛(6.2%)，恶心(5.6%)，骨痛(4.5%)，肌痛(6.2%)，关节痛(4.0%)。 所出现的这些主要症状可在发作后的4天内逐渐消失。在一项为期6个月的研究中，怀疑与研究药物相关的(研究者评估)，不止一次发生的不良反应，列于下表中。其中，非常常见(>1/10)，常见(>1/100至<1/10)，不常见(>1/1000至<1/100)，罕见(>1/10000至<1/1000)，非常罕见(<1/10000)。 代谢和营养紊乱常见低钙血症 神经系统紊乱常见头痛，昏睡 眼部疾病罕见结膜炎 曾有使用双膦酸盐治疗的患者出现虹膜炎、色素膜炎、表层巩膜炎的报道 呼吸道常见呼吸困难 胃肠道功能紊乱常见腹泻、呕吐、消化不良 肌肉骨骼系统紊乱常见骨痛、关节痛、肌痛 全身性失调，注射部位情况非常常见流感样症状 常见发热、强直、疲劳，疼痛、乏力 该类别药物的不良反应: 肾功能障碍: 静脉给予双膦酸盐(含唑来膦酸)，会导致肾功能损害(血清清除率增加)或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害，特别是有先前肾损害或存在其他危险因素的患者(例如:接受化疗的肿瘤病人，同时使用对肾功能有害的药物，严重脱水等)尤为严重，多数患者的治疗剂量为每3-4周4mg，但是也有患者在单次给药后出现。 实验室研究结果: 在Paget‘s病研究中，约有1%的患者会出现低血钙症状。 局部反应: 0.7%的患者在给予唑来膦酸时，在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。 颌骨坏死: 有关骨坏死(主要是颌)最早的报道出现在癌症患者接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗中(不常见)。一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染，大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多种危险因素都可导致颌骨坏死，包括癌症诊断及治疗(化疗，放疗，皮质类固醇)，以及并存的其他病理状态/疾病，例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。虽然并无直接的因果关系，但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术(见“注意事项”)。 禁忌 对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者禁用。 低钙血症患者(参见注意事项)。 妊娠和哺乳期妇女(参见孕妇及哺乳期妇女用药)。 注意事项 本品给药至少15分钟以上。由于缺乏充分临床使用数据，不推荐严重肾功能不全患者使用(肌酐清除率小于30ml/min)。在给予本品前，应对患者的血清肌酐水平进行评估。给药前必须对患者进行适当的补水，对接受利尿剂治疗的患者尤为重要。 在给予本品治疗前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D(参见禁忌)。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗(例如，副甲状腺贮备降低；肠内钙吸收不良)。医生应当对该类病人进行临床检测。骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。 接受本品治疗的患者应同时补充钙和维生素D，尤其是用药后的最初10天。应告知患者低血钙症状，并对危险患者给予足够的临床监护。对使用二膦酸盐(含本品)的患者，严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。 本品与用于肿瘤患者的泽泰(唑来膦酸)具有相同的活性成份，如果患者已使用了泽泰，请勿使用本品。 颌骨骨坏死主要出现在双膦酸盐治疗的肿瘤患者(含本品)。这些患者中许多人也同时接受了化疗和皮质激素治疗。 大多数患者出现颌骨骨坏死显示与牙科的一些手术有关，比如拔牙。很多患者有局部感染的症状，包括骨髓炎。 对伴有危险因素(如肿瘤、化疗、放疗、皮质激素治疗、口腔卫生状况差)的患者使用双膦酸盐进行治疗前，应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。在治疗中，这些患者应尽量避免进行牙科手术。在用双膦酸盐治疗时发现有颌骨骨坏死病人，牙科手术可能会加剧该病。 如果患者需要进行牙科手术，目前尚无数据表明中止双膦酸盐治疗会减少颌骨骨坏死的风险。临床医生应对每个病人基于各自的利益/风险评估进行临床判断。目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。 孕妇及哺乳期妇女用药 没有孕妇使用唑来膦酸的充分临床资料。动物研究提示:本品存在生殖毒性。对人类潜在的危险还不明确。本品禁用于怀孕和哺乳期妇女(参见禁忌)。 儿童用药 目前本品没有在儿童和青少年中进行试验研究，本品不可在此年龄段人群中使用。 老年患者用药 老年患者(≥65岁)与年轻人具有相似的生物利用度、药物分布和清除，因此无需调整给药剂量。 药物相互作用 目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。唑来膦酸不是被系统性代谢的，体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系(参见药代动力学)。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高(大约43-55%)，因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。唑来膦酸经肾脏排泄。故与明显影响肾功能的药物合用时应特别注意。 药物过量 目前没有关于本品过量的报道。如果发生药物过量导致明显的低血钙症状，采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行治疗可以逆转药物过量。 贮藏 30℃以下保存。避免儿童误取。 Aclasta Infusionslösung 5mg/100ml Ampullen 100ml Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments® Aclasta® NOVARTIS PHARMA OEMéd Composition Principe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum). Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Solution pour perfusion, 5 mg Acidum Zoledronicum anhydricum pour 100 ml. Indications/Possibilités d’emploi Traitement de l'ostéoporose chez les femmes postménopausées et chez les hommes. Traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées avec au moins un facteur de risque. Prévention des fractures cliniques après fracture du col du fémur chez les hommes et chez les femmes. Traitement et prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les femmes et chez les hommes. Traitement de la maladie de Paget de l'os (Osteodystrophia deformans). Posologie/Mode d’emploi Aclasta doit être administré à une vitesse de perfusion constante pendant au moins 15 minutes. Un apport adéquat de calcium et de vitamine D doit être garanti (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d’ostéoporose, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg d’Aclasta par voie intraveineuse une fois par année. La durée optimale d’un traitement par bisphosphonates dans l’ostéoporose est inconnue. Pour les patients présentant un faible risque de fracture, un arrêt du traitement après 3 à 5 ans est à prendre en considération. Les patients qui arrêtent le traitement devraient voir leur risque de fracture réévalué de façon régulière. Pour le traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg d'Aclasta par voie intraveineuse. La décision de répéter éventuellement le traitement repose sur une évaluation annuelle du risque de fracture de la patiente et de la réponse au traitement. Pour le traitement de la maladie de Paget, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg d'Aclasta par voie intraveineuse. Traitement ultérieur de la maladie de Paget: Après le premier traitement par Aclasta, une prolongation de la durée de la rémission a été observée chez les patients atteints de la maladie de Paget qui répondent traitement. Chez les patients qui présentent une rechute, le traitement ultérieur avec une perfusion supplémentaire de 5 mg d'Aclasta ne peut être effectué qu'au plus tôt 1 année après le premier traitement (voir «Efficacité clinique»). Aclasta ne doit être prescrit que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de la maladie de Paget. Populations particulières Patients atteints de troubles de la fonction rénale Aclasta est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine <35 ml/min. Une clairance de la créatinine de 35 ml/min ou plus ne nécessite pas d'adaptations posologiques particulières. Patients atteints d'insuffisance hépatique Cette situation ne nécessite pas d'adaptation posologique. Patients âgés de 65 ans ou plus Cette situation ne nécessite pas d'adaptation posologique, car chez les patients âgés, la biodisponibilité, la distribution et l'élimination sont similaires à celles rencontrées chez les sujets plus jeunes. Enfants et adolescents En raison de l'absence de données relatives à la sécurité et l'efficacité, Aclasta n'est pas recommandé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans. Contre-indications •Troubles sévères de la fonction rénale avec clairance de la créatinine <35 ml/min. •Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres biphosphonates. •Hypocalcémie. •Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Mises en garde et précautions Aclasta contient le même principe actif que Zometa (l'acide zolédronique) qui est utilisé en oncologie. Les patients traités par Zometa ne doivent pas être traités par Aclasta. Troubles de la fonction rénale L'utilisation d'Aclasta est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <35 ml/min) en raison du risque élevé de défaillance rénale. Des troubles de la fonction rénale ont été observés après l'administration d'Aclasta (cf. «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres risques, y compris un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (cf. «Interactions») ou une déshydratation apparue après l'administration d'Aclasta. Des troubles de la fonction rénale ont été observés chez des patients déjà après une seule application d'Aclasta. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale s'est produite chez des patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale ou d'autres facteurs de risques parmi ceux décrits ci-dessus. Les mesures de précaution suivantes doivent être observées afin de diminuer le risque d'effet indésirable rénal: •La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d'une dose d'Aclasta d'après la formule de Cockroft-Gault [(140 - âge du patient en années) × poids du patient en kg]/[72 × créatininémie en mg/dl] × (0.85, chez les femmes). •Une élévation transitoire de la créatinine peut être plus importante chez les patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale. La créatininémie doit être surveillée chez les patients à risque. •La période de latence entre le début du traitement et l'apparition de troubles aigus de la fonction rénale était dans la majorité des cas de deux semaines après la perfusion d'Aclasta. •Aclasta doit être utilisé avec prudence lors de l'utilisation simultanée d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale (p.ex. les AINS, les diurétiques, les aminoglycosides et les produits de contraste radiologiques; cf. «Interactions»). •Les patients, et particulièrement les patients âgés et ceux sous traitement diurétique, doivent être hydratés de façon convenable avant l'administration d'Aclasta. •Une dose unitaire d'Aclasta ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Aclasta par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contre-indications»). Les autres troubles se rapportant à l'équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (p.ex. réserves diminuées d'hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide le cas échéant d'une surveillance clinique particulière chez ces patients. •Une prise suffisante de calcium et de vitamine D est importante pour la néoformation osseuse lors d'un traitement par les biphosphonates; il est par conséquent recommandé de pourvoir à des apports supplémentaires. •Chez les patients ayant présenté une fracture du col du fémur peu de temps avant le traitement, il est recommandé d'administrer 50'000 à 125'000 UI de vitamine D3 (par voie orale ou i.m.) avant la perfusion d'Aclasta. La maladie de Paget se caractérise par un remaniement accéléré de la matière osseuse. Des apports suffisants en calcium et en vitamine D sont particulièrement importants dans ce cas. Au cours des 10 jours suivant l'administration d'Aclasta, ces patients devraient recevoir chaque jour 1'000 mg de calcium et une dose quotidienne de vitamine D. En raison de la rapidité de l'apparition de l'effet de l'acide zolédronique sur le remaniement osseux, une hypocalcémie passagère, parfois symptomatique, peut survenir; son maximum se produit habituellement au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion. Les patients doivent être informés des symptômes de l'hypocalcémie et être surveillés cliniquement de manière appropriée durant cette période critique. On a rapporté quelques cas rares de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves et parfois invalidantes chez des patients ayant reçu des biphosphonates (y c. Aclasta). Ostéonécrose Ostéonécrose maxillaire Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des biphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d'ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, les inhibiteurs de l'angiogénése, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l'ostéomyélite. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Un examen dentaire avec traitement préventif et évaluation individuelle des bénéfices-risques est recommandé avant le traitement avec l’acide zolédronique chez les patients avec facteurs de risque concomitants. Pendant le traitement avec l’acide zolédronique, il est indiqué de veiller à une bonne hygiène buccale, de se soumettre à des examens dentaires de contrôle réguliers et de mentionner immédiatement tout symptôme de l’espace buccal. Il convient d’éviter les interventions chirurgicales dentaires (par exemple, extractions) pendant le traitement. La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme l’extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d’entre eux ont présenté des signes d’infections locales, y compris une ostéomyélite. Ostéonécrose d’autres os Il existe également des cas d’ostéonécrose d’autres os (dont l’os de la cuisse, l’os de la hanche, le genou et l’os du bras); aucun lien de causalité n’a toutefois été établi avec la population traitée par Aclasta. Ostéonécroses du conduit auditif Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été signalées lors de l’utilisation de bisphosphonates, essentiellement en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d’une ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates, en particulier chez des patients ayant reçu un traitement antiostéoporotique prolongé. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir à un endroit quelconque du fémur, entre le petit trochanter et les condyles fémoraux. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l'absence de traumatisme. Certains patients présentaient déjà des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine pendant des semaines ou des mois, avant l'apparition d'une fracture fémorale complète. Les fractures étant souvent bilatérales, une fracture controlatérale doit être recherchée chez les patients traités par des bisphosphonates et ayant déjà souffert d'une fracture du col du fémur. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été rapportée. Il faut envisager l'arrêt du traitement par les bisphosphonates après avoir examiné le patient, sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risques individuelle. Aucun lien de causalité n'a été retrouvé à ce jour, car de telles fractures surviennent aussi chez les patients n'ayant pas été traités par des bisphosphonates. Il faut demander aux patients traités par des bisphosphonates (dont Aclasta) de consulter un médecin en cas de sensation douloureuse dans la cuisse, la hanche ou la région de l'aine; tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné dans le but de rechercher d'éventuelles fractures fémorales. Les patients qui présentent des facteurs de risque (p.ex. cancer, chimiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale) devraient être soumis à un examen dentaire, tout en tenant compte d'une prévention médico-dentaire appropriée, avant de débuter un traitement aux biphosphonates. Pendant le traitement, il convient si possible d'éviter de pratiquer des interventions dentaires invasives. Une intervention dentaire peut péjorer la situation chez les patients ayant développé une ostéonécrose maxillaire pendant le traitement par des biphosphonates. En général La fréquence de survenue de symptômes associés à des médicaments, qui apparaissent au cours des trois premiers jours suivant l'administration d'Aclasta, peut être réduite par la prise de paracétamol ou d'ibuprofène peu après la perfusion d'Aclasta. Interactions Des études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n'ont pas été conduites avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n'influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques (environ 23 à 40% sont liés), ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé. L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue par voie rénale. La prudence est de rigueur lorsqu'Aclasta est utilisé en même temps que d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale d'une façon significative (p.ex. les aminoglycosides ou les diurétiques qui peuvent entraîner une déshydratation) (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, l'exposition systémique à des médicaments associés principalement éliminés par voie rénale peut être augmentée. Grossesse/Allaitement Femmes en âge de procréer Il existe un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus (tel qu'anomalie du squelette ou autres malformations), si une femme traitée par biphosphonates tombe enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant leur traitement par Aclasta, si celui-ci ne peut être évité ou repoussé. Le zolendronate s'accumule dans la matrice osseuse. Après la fin du traitement, il est progressivement libéré pendant des semaines voire des années. La quantité de produit libéré dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique liée à cette libération n'est pas connue et le risque en découlant en cas de grossesse ne peut être évalué. Grossesse Aclasta est contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»). On ne dispose pas de données relatives à l'utilisation d'Aclasta chez les femmes enceintes. Les études sur le rat ont montré la présence d'effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Allaitement Il n'est par ailleurs pas connu si l'acide zolédronique passe dans le lait maternel. Aclasta est contre-indiqué chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement (cf. «Contre-indications»). Fertilité L'acide zolédronique diminue la fertilité chez les rats (cf. «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune donnée chez l'humain. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines On ne dispose d'aucune information qui indiquerait qu'Aclasta influence l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Effets indésirables Les symptômes suivants avec suspicion de lien causal ont été observés le plus souvent suite à l'administration d'Aclasta et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l'administration: fièvre (18.1%), myalgie (9.4%), symptômes grippaux (7.8%), arthralgie (6.8%) et céphalées (6.5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l'espace de 3 jours. La fréquence de ces symptômes peut si nécessaire être réduite par l'administration de paracétamol ou d'ibuprofène peu après l'administration d'Aclasta. «Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1'000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «inconnu» (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Système immunitaire Réactions d'hypersensibilité y compris de rares cas de bronchospasme, d'urticaire et d'angiœdème et de très rares cas de réaction/choc anaphylactique ont été notifiés. Infections Occasionnels: influenza, rhinopharyngite. Système sanguin et lymphatique Occasionnel: anémie. Troubles métaboliques et nutritionnels Occasionnels: baisse de l'appétit, hypocalcémie. Troubles psychiatriques Occasionnels: insomnie, anxiété. Système nerveux Fréquents: céphalées, vertiges. Occasionnels: léthargie, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, tremblement, syncope, dysgueusie. Troubles oculaires Occasionnels: conjonctivite, douleurs oculaires, vision trouble. Rares: uvéite, épisclérite, iritis. Inconnu: sclérite, panophthalmie. Troubles de l'oreille et du labyrinthe Occasionnel: vertiges. Système cardiovasculaire Occasionnels: hypertension, flush, fibrillation auriculaire. Inconnu: hypotension (certains patients avaient des facteurs de risque sous-jacents). Troubles respiratoires Occasionnels: toux, dyspnée. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée. Occasionnels: dyspepsie, douleurs épigastriques, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse buccale, œsophagite, gastrite. Peau Fréquent: sueurs nocturnes. Occasionnels: rash, hyperhidrose, érythème, prurit. Système musculo-squelettique Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs dorsales, douleurs au niveau des extrémités, douleurs maxillaires. Occasionnels: douleurs au niveau de la nuque, raideur musculo-squelettique, tuméfaction des articulations, spasmes musculaires, douleurs de l'épaule, douleurs musculo-squelettiques au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs aux flancs. Inconnu: ostéonécrose maxillaire. Inconnu: des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées chez des patients traités par des bisphosphonates (cf. «Mises en garde et précautions»). Troubles rénaux et urinaires Occasionnels: augmentation de la créatinine sérique, pollakisurie, protéinurie. Inconnus**: troubles de la fonction rénale. Des troubles de la fonction rénale ont été observés déjà après l'administration d'une dose unique. Dans de rares cas**, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale a été rapportée chez des patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres facteurs de risque, comme p.ex. un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant ou une déshydratation au cours de la période qui a suivi la perfusion. ** Sur la base de rapports postérieurs à l'introduction sur le marché. La fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles. Troubles généraux et réactions au site d'application Très fréquente: pyrexie (13.8%). Fréquents: état grippal, sensation de froid, fatigue, asthénie, douleurs, sensation de malaise. Occasionnels: œdèmes périphériques, soif, réaction de la phase aiguë, douleurs thoraciques non cardiaques, réactions au site d'application telles que rougeur, tuméfaction et/ou douleurs. Inconnus: déshydratation en raison de symptômes qui se sont produits après la perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée. Surdosage On ne dispose d'aucune expérience sur les intoxications aiguës par Aclasta. Les patients qui auraient reçu une dose supérieure à celle recommandée doivent être surveillés soigneusement. Une hypocalcémie cliniquement significative doit être corrigée par perfusion de gluconate de calcium. Propriétés/Effets Code ATC: M05BA08 Mécanisme d'action L'acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l'os. Il s'agit d'un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes. L'effet sélectif des biphosphonates sur l'os se base sur leur haute affinité pour l'os minéralisé. Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique se concentre rapidement dans l'os et, notamment, comme les autres biphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l'acide zolédronique agit principalement sur l'enzyme farnésylpyrophosphate synthétase des ostéoclastes, ce qui n'exclut cependant pas la possibilité d'autres mécanismes d'action. La relative longue durée d'action de l'acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthétase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses. Les études à long terme ont montré une inhibition de la résorption osseuse par l'acide zolédronique sans que la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os ne soient influencées négativement. Les données histomorphométriques ont révélé une diminution dose-dépendante de l'activité des ostéoclastes ainsi qu'une activation moins fréquente de nouveaux sites de remaniement osseux dans l'os spongieux et l'os compact. Efficacité clinique Ostéoporose postménopausique Étude principale Lors d'une étude en double aveugle, randomisée contre placebo (HORIZON-PFT), 7'736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤-1.5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤-2.5 pour le col du fémur avec ou sans signe d'une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg d'Aclasta une fois par an pendant trois ans consécutifs. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1'000 à 1'500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1'200 UI). Dans la strate I (Aclasta 3'045, placebo 3'039), aucune autre médication contre l'ostéoporose n'était autorisée, les patientes de la strate II (Aclasta 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l'exclusion d'autres biphosphonates. Les deux variables d'évaluation primaire de l'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l'incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l'étude. Concernant l'incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5'661 patientes de la strate I. Aclasta a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3.3% sous Aclasta vs. 10.9% sous placebo, (p<0.0001, RR 0.30 (IC 0.24, 0.38)). Le taux d'incidence des fractures de la hanche a été de 1.44% chez les patientes sous Aclasta et, comparativement, de 2.49% chez les patientes sous placebo (p=0.0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II. Des fractures cliniques sont survenues chez 8.4% des patientes sous Aclasta vs. 12.8% sous placebo (p<0.0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) et des fractures périphériques chez 8.0% vs. 10.7% des patientes (p<0.001). Aclasta a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par Aclasta pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6.7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6.0% au niveau des hanches, de 5.1% au niveau du col du fémur et de 3.2% au niveau du radius distal. Des analyses histomorphométriques ont été réalisées dans un sous-groupe de l'étude (n=89). Elles ont fourni des valeurs significativement meilleures pour Aclasta que pour le placebo. Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous Aclasta que sous placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, p<0.0001). Aclasta a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d'activité réduite que le nombre de jours d'alitement suite à des douleurs dorsales et à des fractures (p <0.01 pour tous ces critères). Étude d’extension Lors d’une prolongation de l’étude principale, des patients ayant reçu de l’acide zolédronique au cours de l’étude principale ont été randomisés en proportion 1:1 dans un groupe acide zolédronique (bras d’étude Z6) ou dans un groupe placebo (bras d’étude Z3P3). Les patients ayant reçu le placebo dans l’étude principale ont reçu dans l’étude d’extension de l’acide zolédronique (bras d’étude P3Z3) afin de ne pas divulguer l’allocation des traitements de l’étude principale alors qu’elle était encore en cours en aveugle. Par comparaison au placebo, il y avait dans le groupe acide zolédronique de l’étude d’extension, une réduction significative du risque de nouvelle fracture vertébrale morphométrique (52%, IC de 95%: de 10% 74%, p<0,05) et le risque de nouvelle fracture, ou d’aggravation de la fracture vertébrale morphométrique (51%, IC de 95%: de 13% à 63%, p<0,05). En outre, des effets significatifs sur la DMO du col fémoral, qui était défini comme le critère d’évaluation principal de l’étude d’extension (différence 1,04%, IC: de 0,43% à 1,65%, p<0,01) ainsi que sur la DMO d’autres sites (DMO globale des hanches: différence 1,22%; DMO dorso-lombaire: différence 2,03%). En ce qui concerne les fractures de hanche et autres fractures cliniques, aucune différence significative n’a été observée entre le groupe acide zolédronique et le groupe placebo. Le profil de sécurité de l’étude d’extension était comparable à celui de l’étude principale. Traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées Étude principale Lors d'une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 581 femmes postménopausées (strate I (n=224) <5 ans depuis la ménopause; strate II (n=357) >5 ans depuis la ménopause) ont reçu une dose unique de 5 mg d'Aclasta ou un placebo. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (500 à 1'200 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 800 UI). La variable d'évaluation principale était la modification en pour-cent de la densité minérale osseuse (DMO) après 24 mois en comparaison à la valeur initiale. La DMO a significativement augmenté de 6.9% chez les patientes de la strate I et de 6.2% chez les patientes de la strate II (p<0.0001 dans les deux cas) par rapport au placebo. La DMO au niveau des hanches a également significativement augmenté de 4.8% chez les patientes de la strate I et de 4,1% chez les patientes de la strate II. Les marqueurs du remodelage osseux (résorption osseuse b-CTx et formation osseuse BSAP, P1NP) ont été examinés chez 571 patientes. On a observé une réduction pour tous les marqueurs. Prévention des fractures cliniques après la survenue d'une fracture du col du fémur Une étude en double aveugle contre placebo incluant 2'127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74.5 ans) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aclasta pour la prévention des fractures cliniques chez des patients ayant récemment souffert d'une fracture du col du fémur survenue après un traumatisme minime. Le traitement par Aclasta a permis de réduire la fréquence des fractures cliniques, qui est passée de 13.9% à 8.6%, odds ratio 0.65 (0.50, 0.84), p=0.001. Pour le sous-groupe des fractures cliniques vertébrales, l'odds ratio était de 0.54 (0.32, 0.92), p=0.021; pour les fractures non vertébrales, l'odds ratio était de 0.73 (0.55, 0.98), p=0.034 et pour les fractures de hanche l'odds ratio était de 0.70 (0.41, 1.19), p=0.18. Dans le groupe sous Aclasta, la mortalité globale s'élevait à 10% (101 patients) contre 13% (141 patients) dans le groupe sous placebo. En l'espace de 24 mois, le traitement par Aclasta a entraîné une augmentation, par rapport au placebo, de la DMO de 5.4% au niveau de la hanche et de 4.3% au niveau du col du fémur. Traitement de l'ostéoporose chez l'homme L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aclasta chez l'homme souffrant d'ostéoporose ou d'ostéoporose secondaire à un hypogonadisme ont été évaluées au cours d'une étude comparative de deux ans avec de l'alendronate une fois par semaine en double aveugle. Cet essai incluait 302 hommes âgés de 25 à 86 ans (âge moyen 64 ans). Par rapport à sa valeur à l'inclusion, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, en pourcentage, était de 6.1% sous Aclasta et de 6.2% sous alendronate après 24 mois de traitement. Traitement et prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes Dans une étude contrôlée en double aveugle avec traitement actif incluant 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen 54.4 ans), l'Aclasta était comparé au risédronate. Après 12 mois de traitement, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, du col du fémur, de l'ensemble de la hanche, du trochanter et de la partie distale du radius était significativement plus marquée dans le groupe Aclasta que dans le groupe risédronate (p<0.03 pour tous ces critères). Des biopsies osseuses ont été prélevées, après 12 mois, chez 23 patients (12 sous Aclasta et 11 sous risédronate). Les examens tant qualitatifs que quantitatifs ont mis en évidence la présence de tissu osseux d'architecture et de qualité normale, sans défauts de minéralisation. Maladie de Paget L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26.7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive. Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs. 73% dans une des études, 95% vs. 75% dans l'autre, p<0.0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline. La réponse thérapeutique s'est maintenue chez 135 des 153 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 3,8 ans (valeur médiane). Chez 11 patients (7.2%), un traitement ultérieur précoce s'est avéré nécessaire. Les patients atteints de la maladie de Paget ont été tributaires d'un traitement ultérieur après 7.7 ans en moyenne (valeur médiane) après la dose initiale d'Aclasta. 6 patients qui avaient présenté une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement initial par Aclasta ont présenté une rechute par la suite et ont à nouveau été traités 6.5 ans en moyenne (valeur médiane) après le traitement initial par Aclasta. Après 6 mois, 5 de ces 6 patients ont présenté des taux sériques normaux de phosphatase alcaline. L'effet sur le remaniement osseux de l'os sain a été apprécié chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après l'administration de 5 mg d'acide zolédronique. Les biopsies osseuses ont montré un tissu qualitativement sain sans perturbation du remaniement osseux et sans défaut de minéralisation. L'effet sur le remaniement osseux pathologique n'a pas été étudié par des données histomorphométriques basées sur des biopsies osseuses. Pharmacocinétique Absorption Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les taux plasmatiques du principe actif s'élèvent rapidement et le taux maximal est atteint à la fin de la perfusion. Distribution Après les premières 24 heures, on retrouve 39±16% de la dose administrée dans les urines tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Le principe actif est ensuite très lentement relâché par le tissu osseux dans la circulation et est éliminé par voie rénale. L'acide zolédronique ne se lie aux protéines plasmatiques qu'à un taux d'environ 23 à 40% et ce taux de liaison ne dépend pas de sa concentration. Métabolisme L'acide zolédronique n'est pas métabolisé. La clairance totale ne dépend pas de la dose administrée et s'élève à 5.04±2.5 l/h. Elle n'est influencée ni par le sexe ni par l'âge ni par l'ethnie ni par la masse corporelle. L'acide zolédronique se lie principalement au tissu osseux. L'absorption dans les os est typique de tous les bisphosphonates et elle est vraisemblablement une conséquence de leur similitude structurelle avec le pyrophosphate. Comme pour les autres bisphosphonates, le temps de rétention de l'acide zolédronique dans les os est très long. Élimination L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue sous forme inchangée par voie rénale. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t½α = 0.24 h et t½β = 1.87 h, suivie d'une phase lente avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ = 146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n'a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours. Cinétique pour certains groupes de patients La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée avec la clairance de la créatinine et correspond notamment à 75±33% de celle-ci. Chez les 64 patients étudiés, elle s'est élevée à 84±29 ml/min en moyenne (étendue entre 22 et 143 ml/min). Lors d'insuffisance rénale légère à modérée, on a observé une légère augmentation d'environ 30-40% de l'aire sous la courbe entre 0 et 24 h (AUC(0-24h)) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, et, indépendamment de la fonction rénale, on n'a pas observé d'accumulation du principe actif après administration répétée. On peut donc en conclure qu'une adaptation de la dose d'acide zolédronique n'est pas nécessaire lors d'insuffisance rénale légère (Cl = 50-80 ml/min) ou modérée (Cl = 30-50 ml/min). Données précliniques Études toxicologiques Dans les études par bolus, l'acide zolédronique a été bien toléré lorsqu'il était administré par voie sous-cutanée aux rats et par voie intraveineuse aux chiens à des doses de 0,02 mg/kg/jour pendant 4 semaines. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant jusqu'à 52 semaines a été également bien tolérée. Les reins ont été identifiés comme un organe cible de la toxicité dans les études menées avec administration de l'acide zolédronique par voie parentérale. La perfusion intraveineuse avec des intervalles d'administration variés a été bien tolérée, jusqu'à 0,6 mg/kg chez le rat et jusqu'à 0,25 mg/kg chez le chien. Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, ce qui reflète l'activité pharmacologique de la substance sur la résorption osseuse. Mutagénicité Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est révélé non mutagène, in vitro et in vivo. Cancérogénicité Les études de cancérogénèse n'ont pas mis en évidence un potentiel carcinogène chez le rongeur après administration d'acide zolédronique par voie orale. Toxicologie de la reproduction Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez le rat, l'administration d'une dose de 0,1 mg/kg/jour d'acide zolédronique par voie sous-cutanée a diminué la fertilité. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes de pré et post-implantations ont été observées. Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée d'acide zolédronique. Chez le rat, une tératogénicité à partir de doses de 0.2 mg/kg/jour de poids corporel (PC) s'est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0.01 mg/kg/jour), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n'a pas observé d'effets tératogènes sur les embryons et les fœtus; cependant, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0.1 mg/kg/jour, avec des avortements et des cas de décès, laissant un faible nombre de fœtus exploitables. Les effets indésirables sur la femelle ont peut-être été causés par l'hypocalcémie induite par le médicament. Remarques particulières Incompatibilités La solution pour perfusion Aclasta ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium, ni avec d'autres solutions contenant des cations bivalents. Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Remarques concernant le stockage Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. La préparation ne contient pas d'agents conservateurs. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture de l'emballage. Les médicaments doivent être conservés hors de la portée des enfants. Remarques concernant la manipulation Aclasta ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou administré avec eux par la même voie intraveineuse. L'utilisation d'Aclasta (solution pour perfusion prête à l'emploi, 5 mg dans 100 ml) nécessite l'utilisation d'une tubulure de perfusion séparée aérée ainsi qu'une vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de conservation au réfrigérateur, veiller à laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant d'appliquer la perfusion. La préparation de la perfusion doit être effectuée dans des conditions aseptiques. Strictement pour usage unique. Un éventuel reste de solution devra être jeté. N'utilisez la solution que si elle est parfaitement limpide et sans coloration. Numéro d’autorisation 57363 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz. Mise à jour de l’information Août 2016. Présentation Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement ACLASTA sol perf 5 mg/100ml ampoule 100 ml B LS O (LIM) Publié le 23.09.2016 V2017-01-05 -------------------------------------------------- 产地国家: 瑞士 原产地英文商品名: Aclasta Injection solution for infusion 5Mg/100ml/fl 原产地英文药品名: ZOLEDRONIC ACID 中文参考商品译名: 密固达溶液 5毫克/100毫升/瓶 中文参考药品译名: 唑来膦酸 生产厂家中文参考译名: 诺华 生产厂家英文名: NOVARTIS PHARMA