英文药名: Myfortic（Mycophenolic Acid tablets） 中文药名: 麦考酚酸酯缓释片 生产厂家: 瑞士诺华公司 药品介绍 商品名 Myfortie 开发与上市厂商 本品由诺华公司研制，2003年4月首次在瑞士上市，之后相继在美国、英国、加拿大和法国等多个国家和地区上市。 适应证 与环袍素、糖皮质激素合用于肾移植患者，预防急性排异。 用于新治疗患者及那些已用麦考酚酸醋(myeoPhenolate mofetil)治疗，但可能出现胃肠道不耐受和考虑要作剂量调节或需要停药的患者，作为免疫抑制剂预防异源移植肾的急性排异。 药理作用 本品为麦考酚酸钠的肠溶缓释片剂，在体内释放出活性分子，后者为次黄漂吟单核普酸脱氧酶(lM尸OH)的选择性、非竞争性和可逆性抑制剂，对淋巴细胞增生有显著抑制作用，还能抑制与细胞间戮附有关的淋巴细胞和单核细胞蛋白糖基化，从而抑制淋巴细胞补充进入炎症和移植排斥部位。 本品与先前上市的常用制剂麦考酚酸醋相比，其优点是可避免胃肠道不良反应，改善患者的耐受性。 用法用量 预防排斥剂量应于移植72hr内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为1g，1日2次。口服2g/日比口服3g/日安全性更高。 治疗难治性排斥反应 在临床试验中，治疗难治性排斥的推荐剂量为1.5g/次，2次/日。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值小于1.3x103/mL)，应停药或减量。对有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率小于25mL/分/1.73m2)，应避免超过1g/次，每日2次的剂量(移植后即刻使用除外)。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要作剂量调整。 用药过量 在人类尚无MMF剂量过大的报道。血透不能清除MPA，而当MPA血浆浓度极高时(>100 μg/mL)，能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加(如给予消胆胺)而得到清除。 包装规格[注：以下产品是瑞士上市包装] 180mg*120片/盒 360mg*120片/盒 Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments® Myfortic® Novartis Pharma Schweiz AG OEMéd Composition Principe actif: Acidum mycophenolicum ut Natrii mycophenolas. Excipients: Myfortic 180 mg: Color.: E 132, lactose, Excip. pro compresso obducto. Myfortic 360 mg: lactose, Excip. pro compresso obducto. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Comprimés pelliculés gastro-résistants à 180 mg (vert clair, rond, avec empreinte «C») et 360 mg (orange, ovale, avec empreinte «CT») d'acide mycophénolique, correspondant à 192.4 mg et 384.4 mg de mycophénolate de sodium. Indications/Possibilités d’emploi Myfortic, en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, est indiqué pour la prévention du rejet aigu d'organe chez les patients adultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale. Posologie/Mode d’emploi Instructions habituelles pour la posologie La mise en œuvre et le suivi du traitement par Myfortic doivent être effectués par des médecins spécialistes de la transplantation. Le traitement initial par Myfortic doit être débuté dans les 48 heures suivant la transplantation. La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne: 1'440 mg). Myfortic peut être pris indépendamment des repas. Les comprimés filmés ne doivent pas être concassés, pour que l'intégrité de l'enrobage gastrorésistant soit conservée. Instructions spéciales pour la posologie Enfants et adolescents La sécurité et l'efficacité de Myfortic n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. C'est pourquoi l'utilisation de Myfortic chez les enfants et les adolescents ne peut pas être recommandée. Sujets âgés Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population de patients. Patients avec insuffisances rénale Pour les patients chez qui la fonction du greffon rénal ne s'active qu'avec retard, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique grave (clairance de la créatinine <10 ml/min) devraient être contrôlés étroitement. Patients avec insuffisance hépatique Pour les patients ayant subi une transplantation rénale et qui souffrent d'une grave pathologie hépatique parenchymateuse, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Contre-indications Myfortic est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate sodique, au mycophénolate mofétil, au lactose, au galactose ou encore à l'un des excipients, ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement. Mises en garde et précautions Patients atteints du rare déficit congénital en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRT) Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). C'est pourquoi il ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRT), tel qu'il apparaît lors du syndrome rare de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller. Femmes en âge de procréer, femmes enceintes ou qui allaitent L’utilisation de Myfortic est liée à un risque accru de perte de la grossesse y compris d’avortement spontané et de malformations congénitales. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Myfortic sera instauré uniquement en présence d’un test de grossesse dont le résultat est négatif (cf. «Grossesse/Allaitement»). Tumeurs malignes Les patients traités par des immunosuppresseurs (y compris Myfortic), en particulier lors de traitement de longue durée et avec des doses élevées, présentent un risque accru de développer un lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf. «Effets indésirables»). Pour Myfortic, il existe en plus des signes de génotoxicité (cf. «Données précliniques»). De manière générale, afin de limiter le risque de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé. Infections Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les septicémies (cf. «Effets indésirables»). La réactivation d’une infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC) a été rapportée chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris par des dérivés de l’acide mycophénolique (MPA) tels que le mycophénolate sodique (Myfortic) et le mycophénolate mofétil (MMF, CellCept®). Il est recommandé de surveiller les patients infectés à la recherche de signes cliniques et diagnostiques d’une infection active par le VHB ou le VHC. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, occasionnellement à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA, tels que le MMF et Myfortic (cf. «Effets indésirables»). La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection opportuniste du SNC, due au virus JC. La maladie primaire, un traitement associé comportant d’autres immunosuppresseurs et le long temps de latence de l’encéphalopathie rendent difficile l’évaluation du lien causal, mais on ne peut pas exclure un rôle de l’acide mycophénolique dans la pathogenèse. Chez les patients immunosupprimés présentant des symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager une leucoencéphalopathie multifocale progressive lors du diagnostic différentiel. Chez les patients immunosupprimés, une néphropathie associée à une infection à polyomavirus (PVAN), en particulier dans les suites d'une infection à virus BK, doit être prise en considération lors du diagnostic différentiel d'une dégradation de la fonction rénale (cf. «Effets indésirables». Vaccinations Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et que l'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée. La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe. Troubles gastro-intestinaux Comme le MPA a été associé à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active grave. Modifications de la formule sanguine En outre, une neutropénie ou une anémie, qui peut être en relation avec le traitement lui-même par le MPA (acide mycophénolique), ou le traitement concomitant, ou une infection virale ou une combinaison de ces facteurs, est possible sous Myfortic. Une numération de la formule sanguine doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et ensuite deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles <1.5x103/µl ou d'une anémie, une interruption ou un arrêt définitif du traitement par Myfortic peut être nécessaire. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia, PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par l'acide mycophénolique en association avec d'autres immunosuppresseurs. La manière avec laquelle l'acide mycophénolique déclenche une PRCA, l'influence des autres immunosuppresseurs et de leur association demeurent inconnues. Dans quelques cas, la PRCA a été réversible après la diminution ou l'arrêt de la dose. Chez les patients transplantés, une réduction de l'immunosuppression expose à une augmentation du risque de rejet. Des modifications du traitement par Myfortic chez les patients transplantés ne doivent avoir lieu que sous très haute surveillance, afin de minimiser le risque de rejet. Les patients traités par Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour tout signe d'infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression. Myfortic contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit sévère en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Myfortic. Interactions Influence du médicament sur d'autres substances Myfortic a été administré en association avec les produits suivants dans le cadre des essais cliniques: globuline antithymocytaire, basiliximab, ciclosporine sous forme de microémulsion et corticoïdes. L'efficacité et la sécurité d'une utilisation de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et le tacrolimus n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic avec l'azathioprine, étant donné que les deux substances peuvent provoquer une aplasie de la moelle osseuse. Pour le tacrolimus, cf. «Interactions». Protecteurs gastriques Antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium L'administration concomitante de Myfortic et d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium a conduit à une réduction de 37% de l'AUC et de 25% de la concentration maximale du MPA. C'est pourquoi l'administration concomitante d'antiacides (contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium) devrait être évitée. Inhibiteurs de la pompe à protons Chez des volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n'a été observée après une administration simultanée de Myfortic et de pantoprazole (40 mg 2 fois par jour pendant quatre jours précédents). Colestyramine et autres produits interférant avec le cycle entérohépatique: du fait de sa capacité à bloquer l'absorption primaire ainsi que le cycle entérohépatique des médicaments, la colestyramine peut réduire la biodisponibilité du MPA. En raison d'un risque de réduction de l'efficacité du MPA, l'administration concomitante de colestyramine ou d'autres médicaments influençant le cycle entérohépatique, comme par ex. les antibiotiques, ne doit se faire que sous surveillance étroite des concentrations de MPA. Aucune étude n'a été conduite avec les antibiotiques. Tacrolimus: la pharmacocinétique d'équilibre (steady state) de MPA et de MPAG (glucuronide de l'acide mycophénolique) a été mesurée à la fois sous traitement par ciclosporine et soul celui par tacrolimus dans une étude en cross-over chez des transplantés rénaux stables. L'AUC moyenne de MPA était de 19% plus élevée sous tacrolimus et la concentration maximale Cmax d'environ 20% plus basse, comparativement au traitement par la ciclosporine. L'AUC moyenne et Cmax de MPAG étaient environ 30% plus bas sous traitement par tacrolimus que sous ciclosporine. Les taux de MPY et éventuellement la posologie de Myfortic devront être adaptés lors de passage de l'association ciclosporine plus Myfortic à tacrolimus plus Myfortic (cf. «Mises en garde et précautions»). Ciclosporine A: La pharmacocinétique de ciclosporine microémulsion n'est pas influencée sous dosage steady state de Myfortic. Influence d'autres substances sur le médicament Aciclovir et autres médicaments qui sont scindés activement dans les tubules: ils peuvent entrer en compétition avec le MPAG  pour l'excrétion tubulaire. En cas d'administration de ce genre d'associations, une surveillance étroite des patients s'impose. Ganciclovir: la pharmacocinétique du MPA et celle du MPAG ne sont pas influencées par l'administration concomitante de ganciclovir. La clairance du ganciclovir n'est pas modifiée par des concentrations plasmatiques de MPA situées dans la fenêtre thérapeutique. Chez les patients insuffisants rénaux traités simultanément par Myfortic et par le ganciclovir, les recommandations posologiques relatives au ganciclovir doivent être respectées et les patients surveillés attentivement. Contraceptifs oraux: comme les effets d'un traitement par Myfortic sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux ne sont pas connus, il est possible que l'efficacité des contraceptifs oraux soit influencée négativement. Grossesse/Allaitement Grossesse Myfortic est contre-indiqué durant la grossesse. L'utilisation de Myfortic pendant la grossesse est liée à un risque accru de malformations congénitales. Bien qu'il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur Myfortic chez la femme enceinte, l'utilisation du mycophénolate mofétil en association à d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse était, selon les données issues de l'US National Transplant Pregnancy Registry (NTPR), liée à une fréquence accrue de malformations congénitales de 22% (4 cas sur 18 naissances d'enfants vivants exposés) par rapport à la fréquence de 4-5% de malformations observée chez les patientes transplantées du programme NTPR. Les malformations congénitales rapportées sous mycophénolate mofétil concernent l'oreille externe et d'autres malformations au niveau du visage, y compris des fentes labiales et palatines, des hernies hiatales congénitales, des anomalies distales des membres, du cœur, de l'œsophage et des reins. Il a été rapporté que l'utilisation du mycophénolate mofétil pendant la grossesse s'accompagne d'un risque accru d'avortements spontanés. Le MMF étant transformé en AMP après administration orale ou intraveineuse, ces risques doivent également être pris en considération lors de l'administration de Myfortic. Le potentiel tératogène de l'AMP a été observé en expérimentation animale (cf. «Données précliniques»). Dans ces conditions, le produit est contre-indiqué pendant la grossesse et sera utilisé uniquement en présence d'une contraception fiable. Chez la femme en âge de procréer, un test de grossesse (HCG-beta dans le sérum ou l'urine) avec une sensibilité d'au moins 50 mUI/ml doit être effectué par principe dans la semaine précédant le début du traitement, et son résultat doit être négatif. Le médecin instaurera le traitement par Myfortic uniquement s'il dispose du résultat négatif du test de grossesse. Avant et pendant le traitement, de même que pendant les 6 semaines qui suivent son arrêt,  les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace même en cas d'infertilité dans l'anamnèse pour autant qu'elle ne soit pas due à une hystérectomie ou d'une stérilisation (ligature des trompes bilatérale). Deux méthodes de contraception fiables doivent être utilisées simultanément lorsque l'abstinence n'est pas la méthode retenue. Les patientes seront avisées de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse. Lorsqu'une grossesse est constatée durant le traitement par Myfortic, le médecin doit s'entretenir avec sa patiente sur la volonté de poursuivre la grossesse (cf. «Interactions»). Il est recommandé aux hommes ayant une activité sexuelle d'utiliser un préservatif au cours du traitement et jusqu'à 13 semaines après la prise de la dernière dose. En outre, il est recommandé à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode contraceptive fiable au cours du traitement et jusqu'à 13 semaines après la prise de la dernière dose. Allaitement On ignore si le MPA passe dans le lait maternel. Myfortic ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (cf. «Mises en garde et précautions»). Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et peuvent provoquer des effets indésirables sévères chez les nourrissons/enfants, il conviendra de décider, en fonction de la nécessité du traitement, s'il faut interrompre l'allaitement (pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement) ou renoncer à utiliser le médicament. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Aucune étude n'a été conduite quant aux effets de Myfortic sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Au vu des effets indésirables rapportés, ces effets sont  peu probables. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de deux essais cliniques contrôlés avec Myfortic vs. le mycophénolate mofétil (randomisation 1:1) en combinaison avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez 423 transplantés rénaux de novo et chez 322 patients >6 mois après la transplantation. L'incidence des événements indésirables s'est révélée comparable pour les deux traitements dans chacun des deux collectifs. Les effets indésirables les plus fréquents sont la leucopénie (19.2%) et la diarrhée (23.5%). Globalement en raison de l'immunosuppression, le risque d'effets indésirables est accru chez les personnes âgées. Tumeurs malignes: les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf. «Mises en garde et précautions»). Des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 nouveaux transplantés rénaux (0.9%) et chez 2 patients (1.3%) sous traitement d'entretien; des cancers cutanés ne rentrant pas dans la catégorie des mélanomes sont survenus chez 0.9% des transplantés rénaux de novo et chez 1.8% des patients sous traitement d'entretien; d'autres modifications de nature maligne ont été observés chez 0.5% des transplantés rénaux de novo et chez 0.6% des patients sous traitement d'entretien. Infections opportunistes: tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec le degré d'immunosuppression (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et qui ont été suivis pendant une année, les infections les plus fréquemment observées ont été celles à CMV, au candida et au virus herpes simplex. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6% des transplantés rénaux de novo et chez 1,9% des transplantés rénaux en traitement d'entretien depuis >6 mois. Effets indésirables susceptibles d'être liés à la prise de Myfortic (rapportés dans l'étude de phase III) Les effets indésirables suspectés d'être imputables au MPA, rapportés chez ≥10% et chez 1 à <10% des transplantés rénaux traités par Myfortic administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes dans l'un ou l'autre des deux essais cliniques contrôlés, sont résumés ci-dessous. Fréquences «Très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000). Infections Très fréquent: infections virales, bactériennes et fongiques (jusqu'à 22,1%), infection urinaire, herpes zoster, candidose orale, sinusite, gastroentérite, herpes simplex, rhinopharyngite. Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie. Occasionnel: infection de blessures. Des cas isolés de septicémie, ostéomyélite ont été rapportés. Néoplasmes bénins et malins: Occasionnel: maladies lymphoprolifératives. Des cas isolés de papillome de la peau, de carcinome basaloide, de sarcome de Kaposi  et de carcinome épidermoïde ont été rapportés. Circulation sanguine et lymphatique Très fréquent: leucopénie (19.2%). Fréquent: anémie, thrombopénie. Des cas isolés de lymphocèle, lymphopénie, neutropénie ont été rapportés. Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: hypocalcémie, hypokaliémie, hyperuricémie. Fréquent: hyperkaliémie, hypomagnésémie. Occasionnel: anorexie, hyperlipidémie, hypophosphatémie. Des cas isolés de diabète sucré et d'hypercholestérolémie ont été rapportés. Troubles psychiatriques Fréquent: anxiété. Des cas isolés d’idées délirantes ont été rapportés. Système nerveux Fréquent: vertiges, céphalées. Occasionnel: tremblements. Des cas isolés d'insomnies ont été rapportés. Troubles oculaires Des cas isolés de conjonctivite et de vision trouble ont été rapportés. Troubles cardiaques Occasionnel: tachycardie. Des cas isolés d'œdème pulmonaire et d'extrasystoles ventriculaires ont été rapportés. Troubles vasculaires Très fréquent: hypertension artérielle, hypotension. Fréquent: aggravation d’une hypertension artérielle. Organes respiratoires Fréquent: toux, dyspnée, dyspnée à l’effort. Occasionnel: pneumopathie interstitielle y compris fibrose pulmonaire d’issue fatale. Des cas isolés de congestion pulmonaire et de respiration sténosique ont été rapportés. Troubles gastro-intestinaux Très fréquent: diarrhées (23.5%). Fréquent: distension abdominale, couleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, selles molles, nausées, vomissements. Occasionnel: rigidité douloureuse de la paroi abdominale, pancréatite, éructation, hémorragie gastro-intestinale. Des cas isolés de mauvaise haleine, iléus, oesophagite, ulcère peptique, subiléus, sécheresse buccale, ulcères au niveau des lèvres, obstruction du conduit parotidien, maladie du reflux gastro-oesophagien, hyperplasie gingivale et péritonite ont été rapportés. Troubles hépato-biliaires Fréquent: tests anormaux de la fonction hépatique. Troubles cutanés Occasionnel: alopécie, contusion, acné. Rare: rash Troubles musculosquelettiques Fréquent: arthralgies, asthénie, myalgies. Occasionnel: crampes musculaires. Des cas isolés d'arthrite et de douleurs dorsales ont été rapportés. Troubles rénaux et urinaires Fréquent: augmentation de la créatinémie. Occasionnel: stricture de l'urètre. Des cas isolés d'hématurie et de nécrose rénale tubulaire ont été rapportés. Réactions générales Fréquent: fatigue, fièvre. Occasionnel: maladies de type influenza, œdèmes périphériques, douleurs. Des cas isolés d'oedèmes au niveau des extrémités inférieures, une rigidité et une faiblesse ont été rapportés. Les effets indésirables suivants sont associés à un effet de classe des dérivés de l'acide mycophénolique: colite, oesophagite (y compris colite et oesophagite à CMV), gastrite à CMV, pancréatite, perforation intestinale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques, ulcères duodénaux, iléus, infections sévères parfois menaçant le pronostic vital y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections mycobactériennes atypiques, néphropathie associée à un polyomavirus (PVAN), surtout dans les suites d'une infection à virus BK, cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), occasionnellement à issue fatale, agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA en association avec d'autres immunosuppresseurs (cf. «Mises en garde et précautions»). Surdosage Il existe quelques rapports de surdosage volontaire ou involontaire de Myfortic, mais les effets indésirables attendus ne se sont pas manifestés chez tous les patients. Dans les cas de surdosage où des effets indésirables ont été rapportés, ces derniers ont fait partie du profil de sécurité connu de cette classe de substances. Ainsi, un surdosage de Myfortic peut provoquer une répression excessive du système immunitaire, ce qui augmente la susceptibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes et létales ainsi qu'à la septicémie. En cas de dyscrasie sanguine (p.ex. neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles <1.5× 103/μl ou anémie), il peut être indiqué d'arrêter de manière temporaire ou définitive le traitement par Myfortic. Bien qu'une dialyse puisse être tentée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, il ne faut pas s'attendre à ce que des quantités cliniquement significatives de MPA actif puisent être de MPA (97%). Des substances liant l'acide biliaire telles que la colestyramine peuvent réduire l'exposition systémique de MPA, en intervenant dans la circulation entérohépatique. Propriétés/Effets Code ATC: L04AA06 Le mycophénolate sodique est le sel sodique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) qui inhibe la voie de synthèse de novo du nucléotide guanine sans être intégré à l'ADN. Comme, contrairement à d'autres types cellulaires qui peuvent utiliser des voies de suppléance de synthèse, la prolifération des lymphocytes T et B est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, le MPA a un effet cytostatique sur les lymphocytes plus fort que vis-à-vis d'autres cellules. Le mode d'action du MPA est donc complémentaire de celui des inhibiteurs de la calcineurine qui interfèrent avec la transcription des cytosines et les lymphocytes T au repos. Efficacité clinique Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle ont été effectuées chez l'adulte en vue de l'autorisation de Myfortic (MPA). Ces deux études ont été contrôlées contre un traitement de référence; le mycophénolate mofétil (MMF) disponible dans le commerce a été utilisé comme substance de comparaison. La première étude a été conduite chez 423 patients transplantés rénaux de novo (ERLB301). La deuxième étude a été conduite chez 322 greffés rénaux stables (ERLB302). Patients adultes transplantés rénaux de novo (étude ERL B301) Cette étude de novo, randomisée, en double aveugle et en double placebo (ERL B301) a été réalisée chez 423 patients transplantés rénaux (MPA=213, MMF=210), âgés de 18 à 75 ans. Les critères d'évaluation étaient l'échec du traitement, défini comme une réaction de rejet aigu confirmé par biopsie survenant pour la première fois (BPAR), une perte du greffon, un décès ou une absence de suivi, après 6 mois (principal critère d'évaluation) et après 12 mois de traitement (co-critère principal). L'étude a révélé des résultats comparables pour Myfortic et pour le MMF. Les patients ont reçu soit le MPA (1.44 g/jour), soit le MMF (2 g/jour) en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes pendant 12 mois après la transplantation (1re dose dans les 48 heures après la transplantation). 41% des patients ont reçu un traitement d'induction par des anticorps (anticorps anti-lymphocytes ou anti-thymocytes ou basiliximab). Un traitement d'induction par des anticorps a été administré aux patients des deux groupes, MPA (39.4%) et MMF (42.9%). Une équivalence thérapeutique a pu être démontrée quant à l'incidence des pertes d'efficacité après 6 mois (MPA 25.8% vs. MMF 26.2%; IC à 95%: [-8.7, +8.0]). Les critères d'équivalence thérapeutique ont été remplis: l'intervalle de confiance à 95% (IC) de la différence d'incidence entre les principaux critères d'évaluation (BPAR, perte du greffon, décès et absence de suivi à 6 mois) était entièrement situé dans l'intervalle (-12%, 12%). Après 12 mois, l'incidence du BPAR, des pertes du greffon ou des décès a été de 26.3% (MPA) et de 28.1% (MMF) et celle isolée du BPAR a été de 22.5% (MPA) et de 24.3% (MMF). Parmi les patients présentant un BPAR, l'incidence des réactions de rejet aigu sévère a été de 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p=ns). Tableau 1 Analyse du principal critère d'efficacité et de ses composants à 6 et 12 mois (étude ERL B301) MPA 1.44 g/jour (n = 213) n (%) MMF 2 g/jour (n = 210) n (%) IC à 95% MPA-MMF 6 mois Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou absence de suivi 55 (25.8) 55 (26.2) (-8.7, 8.0) Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie 46 (21.6) 48 (22.9) (-9.2, 6.7) Perte du greffon ou décès 8 (3.8) 11 (5.2) (-5.4, 2.5) Perte du greffon 7 (3.3) 9 (4.3) (-4.6, 2.6) Décès 1 (0.5) 2 (1.0) Absence de suivi* 3 (1.4) 0 12 mois Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou absence de suivi 60 (28.2) 59 (28.1) (-8.5, 8.6) Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie 48 (22.5) 51 (24.3) (-9.8, 6.3) Perte du greffon ou décès 10 (4.7) 14 (6.7) (-6.4, 2.4) Perte du greffon 8 (3.8) 9 (4.3) (-4.3, 3.2) Décès 2 (0.9) 5 (2.4) Absence de suivi* 5 (2.3) 0 * L'absence de suivi désigne les patients ne pouvant pas être suivis, mais n'ayant pas présenté de réaction de rejet aigu, de perte du greffon ou n'étant pas décédés. La sécurité globale a été similaire dans les deux groupes thérapeutiques et cliniquement acceptable pour l'indication donnée. Traitement d'entretien chez les patients adultes transplantés (étude ERL B302) L'étude sur le traitement d'entretien a été réalisée au moins 6 mois après la transplantation chez 322 patients transplantés rénaux (MPA=159, MMF=163) âgés de 18 à 75 ans qui avaient été traités jusqu'à au moins 4 semaines avant le début de l'étude par 2 g/jour de MMF en association avec la ciclosporine, avec ou sans corticostéroïdes. Les patients ont été randomisés (1:1), attribués au groupe MPA ou MMF et traités par 1.44 g/jour ou 2 g/jour pendant 12 mois. L'objectif des examens était de déterminer la fréquence et la sévérité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie comme critère d'évaluation et l'incidence de la perte d'efficacité (c.-à-d. BPAR, perte du greffon ou décès) à 6 et 12 mois. Après 3 et 12 mois, l'incidence des événements gastro-intestinaux sous Myfortic était numériquement supérieure à celle sous MMF (26% vs. 21% et 32% vs. 26%). Seul 1 cas de neutropénie a été identifié pendant l'étude dans le groupe MMF comme «adverse event». Les deux groupes ont présenté des caractéristiques similaires quant à l'efficacité. Pharmacocinétique La pharmacocinétique de Myfortic est linéaire et proportionnelle à la dose pour une posologie allant de 180 à 2'160 mg. Absorption Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est presque complète. La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique (MPA) chez les patients transplantés rénaux qui recevaient en même temps de la ciclosporine, était de 71%. Un certain effet de premier passage existe. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'env. 1.5-2 h. Comparée à une administration à jeun, l'administration de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1'000 calories) n'a pas montré d'effets sur l'AUC du MPA. Cependant, une réduction de 33% de la concentration maximale (Cmax) a été observée. En raison du cycle entérohépatique, un deuxième pic de MPA est observé 6-8 h après l'administration de Myfortic. Distribution Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 l. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97% et de 82%. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution de la concentration des protéines plasmatiques (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie) ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique. Cette situation peut exposer les patients concernés à un risque accru d'effets indésirables liés au MPA (cf. «Mises en garde et précautions»). Métabolisme Le MPA est principalement métabolisé en glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) inactif. Élimination La majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile est issu du cycle entérohépatique. La demi-vie du MPA est de 11.7 h, sa clairance de 8.6 l/h. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA et est d'env. 15.7 h; sa clairance de 0.45 l/h. Cinétique pour certains groupes de patients Insuffisance rénale: les concentrations plasmatiques du MPA lors de fonction rénale normale et jusqu'à une fonction pratiquement absente (vitesse de filtration glomérulaire <5ml/min) étaient comparables. Les concentrations plasmatiques de MPAG augmentent lorsque la fonction rénale se réduit; lors d'anurie, elles étaient env. 8 fois plus élevées que la normale. Ni la clairance du MPA ni celle du MPAG ne sont influencées par l'hémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter de manière importante en cas d'insuffisance rénale, ce qui pourrait s'expliquer par une diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques. Insuffisance hépatique: chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie avec prédominance de trouble cholestatique, comme lors de cirrhose biliaire primaire, un effet sur la circulation entérohépatique ne peut pas être exclu. Enfants et adolescents: La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. Les données disponibles sur la pharmacocinétique de Myfortic chez l'enfant sont limitées. La pharmacocinétique après administration de 450 mg/m2 a été étudiée chez 12 enfants âgés de 5 à 10 ans et chez 13 enfants âgés de 11 à 16 ans. Des valeurs comparables à celles observées chez les adultes ont été relevées: Tmax 2.50 h, t½ 8.5 h. Sexe: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Myfortic n'a été observée selon le sexe. Sujets âgés: la pharmacocinétique de Myfortic n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. La biodisponibilité du MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge. Groupes ethniques/Races: Après l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic à 18 Japonais et caucasiens sains, l'exposition (AUCinf) au MPA et au MPAG a été chez les Japonais respectivement 15 et 22% inférieure à celle observée chez les caucasiens. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du MPAG a été similaire dans les deux populations; par contre, la concentration maximale (Cmax) du MPA a été de 9,6% plus élevée chez les Japonais. Données précliniques Toxicité animale et pharmacologie Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. Une anémie aplastique régénérative, dose-dépendante, légère à nette, a été observée chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une nette diminution des cellules érythroïdes (érythroblastes et normoblastes polychromatiques) (chez le rat et la souris), ainsi qu'une augmentation de volume dose-dépendante de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire (seulement chez la souris). Les rats ont semblé être plus sensibles au développement d'une anémie liée au traitement que les souris. Chez le rat, cet effet a été observé essentiellement à des doses supérieures ou égales à 20 mg/kg avec une exposition systémique (AUC) de 216.5 et 396.3 µg.h/ml chez les animaux mâles et femelles. Cela correspond à environ 1.9 ou respectivement 3.3 fois les concentrations systémiques (AUC moyenne de 111.4 µg.h/ml) observées après administration de la dose recommandée de 1.44 g/jour de Myfortic chez les transplantés rénaux. Le profil de toxicité du mycophénolate sodique chez l'animal correspond aux effets indésirables observés chez l'homme lors d'une exposition au MPA, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (cf. «Effets indésirables»). Toxicité de la reproduction et du développement Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 40 mg/kg/jour ni chez les femelles à des doses orales atteignant 20mg/kg/jour. Ces doses représentent 5-9 fois les doses cliniques. Dans une étude du potentiel tératogène du mycophénolate sodique, au cours de laquelle il a été administré chez le rat à une dose de 1mg/kg, des malformations, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale ont été observées dans la descendance. L'exposition systémique à cette dose représente 0.05 fois l'exposition clinique à la dose de 1.44 g/jour de Myfortic (cf. «Grossesse/Allaitement»). Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, la dose maximale utilisée d'acide mycophénolique (sous forme de sel sodique, 3 mg/kg) a provoqué un retard du développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles). Carcinogénicité, mutagénicité Le potentiel génotoxique du mycophénolate sodique a été déterminé dans le cadre de cinq tests. Le MPA s'est révélé mutagène dans le test à la thymidine kinase sur lymphome de souris, le test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et le test du micronoyau in vivo chez la souris. Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel génotoxique dans le test de mutation génique sur bactérie et dans le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains. La dose la plus faible ayant fait preuve d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris a conduit à une exposition systémique (AUC ou Cmax) environ 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par Myfortic à la dose clinique étudiée de 1.44 g/jour. Il est probable que l'activité mutagène observée soit due à une modification de l'abondance relative des nucléotides dans le pool cellulaire utilisé pour la synthèse de l'ADN. Dans une étude de carcinogénicité orale de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. La dose la plus forte étudiée a conduit à une exposition systémique environ 0.6-1.2 fois celle observée chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1.44 g/jour. Des résultats comparables ont été observés dans une étude parallèle conduite chez des rats avec le mycophénolate mofétil. Dans un essai de carcinogénicité orale de 26 semaines réalisé sur un modèle de souris transgénique (hétérozygote) P53±, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. Étant donné que l'expérience avec ce modèle est limitée, les résultats ne peuvent pas encore être interprétés de façon définitive. Remarques particulières Stabilité Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Remarques concernant l'entreposage Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver les médicaments hors de portée des enfants. Numéro d’autorisation 56115 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz. Mise à jour de l’information Mars 2014. Présentation Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement MYFORTIC cpr pell 180 mg 120 pce B LS MYFORTIC cpr pell 360 mg 120 pce B LS Publié le 13.05.2014 V2015-11-19