反应停(thalidomide 沙利度胺、酞咪哌啶酮) 于1953年在西德首先合成, 1957年在西德、1958年在英国被作为一个非巴比妥类镇静催眠药被推广应用，在20世纪50年代多用于治疗妊娠期呕吐, 后发现其可导致胎儿海豹畸形，于1961年被禁用。1991年D’Amato 等[1]发现反应停致畸作用与其抑制新生血管的生成有关，之后许多实验证明反应停有抗肿瘤作用。1998年反应停获FDA批准重新用于临床。现认为沙利度胺是一免疫调节和抗血管生成药物, 但是其具体的作用机制还不明确。很多资料[2-]显示反应停对于麻风、结核、皮肤病、自身免疫病及恶性肿瘤等都有一定疗效。在肿瘤治疗领域，目前, 反应停治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤已取得了肯定的疗效, 某些资料认为他对实体瘤如黑色素瘤、肾癌、前列腺癌等也有一定疗效。反应停衍生物, 如CC-5013，毒性减少且活性增强，现正在进行多种肿瘤治疗的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验。本文对反应停及其衍生物在恶性肿瘤治疗中的应用做一综述。
1 药理学及药代学
反应停(thalidomide 沙利度胺、酞咪哌啶酮)是一个谷氨酸衍生物，化学名称是N-(2，6二氧-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺或2-(2, 6-二氧-3-哌啶基) -1H-异吲哚-1, 3-(2H) -二酮。它是一种白色结晶性粉末，无臭，无味，微溶于水、甲醇、乙醇或丙酮, 易溶于二甲基甲酰胺或吡啶，不溶于乙醚、氯仿或苯。熔点269℃～274℃。在生理性pH时反应停是S和R异构体的混合物，R异构体与致畸作用有关，S异构产生镇静作用，但两种结构相互转化，难以分离出R异构体，以减少致畸性。此药可经自发的非酶性水解为多种代谢产物，迅速排泄入尿，未吸收的药物经粪便排出体外。200mg药物的半衰期为4～9 小时，而800mg量的半衰期延长至约8～10小时。在肝肾功能不全患者中的药代动力学研究还不多, 但临床治疗中有肾功能不全患者通常可耐受中等剂量沙利度胺[8]。Eriksson 等[ 9 ] 通过计算机模拟和文献调查研究其药物动力学与药效学发现:消旋的反应停效果更好。该药口服吸收效果好,血药浓度峰值时间为2小时,但可能受剂量影响。较合理的应用剂量约为11mg/ kg ,血浆蛋白结合量较低,但两种消旋结构体约有所不同。其在体内的清除主要靠pH-依赖的自身水解作用即非酶的水解作用,平均半衰期为5小时，在分解过程中酶代谢与肾排泄参与很少,因此药物相互作用的危险性并不大。其药物分布及代谢的个体差异性甚微。
2 作用机制
反应停具有免疫调节和抗血管生成作用,具体作用机制尚不清楚,现有的研究结果基本总结如下。
2．1 抗血管生成
反应停抗血管生成作用并非单一途径，可能与多因子的参与有关。D’Amato等[1]和Verheul等[10]报道兔角膜血管生成试验证明反应停具有抗血管生成作用,有可能通过阻断血管生成因子,如碱性成纤维因子(bFGF)和血管内皮生成因子(VEGF)而实现。Liu等[11]的实验发现反应停能阻止caveolin-1的下调而抑制内皮增殖的作用。,血管内皮分泌的caveolin-1 在体内能反向调节VEGF-R 的信号传导作用,从而发挥抑制VEGF 的促血管生成作用,而反应停、血管抑素和TGF-β等,能阻断VEGF 诱导的caveolin-1 的下调,而后者可能作用VEGF-R信号传导的负调节发挥作用。反应停能减少整合素β亚单位的表达,尤其是由白细胞产生的β2 和β3 亚单位,还可以上调一种潜在的血管生成调节蛋白———玻基结合素前体的水平,故其抗血管生成作用与血管整合素通路有关。还有动物实验表明反应停能够降低肉芽组织的血管生成[12] 。最近,Fujita等[13]证明反应停导致剂量依赖性的脂多糖介导的COX-2抑制,从而下调前列腺素E2的表达,继而抑制血管生成 。
2．2 抑制NF-κB途径Sekhar Majumdar等[14] 报道反应停的抗炎和抗血管生成作用与转录因子NF-κB有关。NF-κB是一个由复杂的多肽亚单位组成的蛋白家族，广泛存在于真核生物中。它作为信号传导途径中的枢纽,与免疫、肿瘤的发生、发展,细胞凋亡的调节有着密切联系,是一种重要的核转录因子。它通过介导一些细胞因子(TNF-α、IL-6) 及粘附分子( ICAM、VCAM) 的转录和表达,来维持瘤细胞的生长与生存。Berenson等[15]认为NF-κB与淋巴系肿瘤尤其是多发性骨髓瘤的发生、发展、耐药等存在着密切的关系。Majumdar等研究发现,反应停可以介导多种细胞中NF-κB的失活，从而起到抗肿瘤作用。有学者认为要阐明沙利度胺的分子药理机制,应着重于NF-κB 的上游分子,包括寻找特异性的反应停结合因子 。
2．3 免疫调节
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种在许多免疫性疾病中起重要作用的炎性因子,在艾滋病、肿瘤、关节炎等疾病的生理病理方面有调节作用。TNF-α调节免疫瀑布,是免疫性疾病的治疗靶点,同时它与血管生成也有关系。在多发性骨髓瘤中,TNF-α可刺激骨髓基质细胞分泌IL-6,后者是骨髓瘤细胞重要的生长因子,诱导骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞粘附分子(LFA-1 , ICAM-1 , VCAM-1) 表达[16，17] 。Moreira 等[18]证实反应停可以通过降低TNF-αmRNA而减少TNF-α的产生。Dvies等[19]报道反应停还能够降低IL-6，IL-10的水平，并通过诱导CD3 + T 细胞的增殖,增加IL-2 和IFN-α的分泌,扩增NK细胞。通过对这些免疫因子的调节而起到抗炎抗血管的作用。Geitz等[16]报道沙利度胺调节细胞表面分子, 干扰MM细胞与微环境的相互作用, 通过控制MM细胞与细胞外基质蛋白和基质细胞的粘附, 使MM细胞失去生长和存活的重要刺激信号 。
2.4 促进肿瘤细胞调亡
Mitsiades等[20]报道沙利度胺诱导细胞周期G1期生长捕获,通过激活caspase 8 增加对Fas诱导凋亡的敏感性而诱导MM细胞的凋亡。Hideshima等[21]实验证明沙利度胺与地塞米松有协同作用，促进肿瘤细胞凋亡。
3 临床应用
3．1 多发性骨髓瘤(MM)1997年Singhal等[22]进行的Ⅱ期研究中最早证明了反应停对耐药的MM有效。沙利度胺的剂量由200mg增加至800mg，在84例接受治疗的患者中, 32%血或尿中M蛋白下降了25%以上, 其中2例完全缓解(CR)。随访1 年后, 无事件生存率和总生存率分别为22%和58% , 治疗2年后44%的患者病情进展。后来Barlogie等[23]的研究证实了这种效果, 在169例患者中, 有30%单克隆免疫球蛋白下降超过50% , 14例近CR , 全组2年无事件生存是30% , 总生存是48%。预后良好因素有巨核细胞正常, 低血浆β2微球蛋白和C反应蛋白、低浆细胞标志指数;
细胞遗传学异常为不良预后因素后来多项研究证实了这一结果,有25%～64%的患者M蛋白降低了50%以上。一般达到缓解的中位时间是1～2个月,缓解持续的时间差异很大,在16～48周之间。 2001年Rajkumar等[24]报道反应停对隐袭性和冒烟性骨髓瘤治疗中也有明显效果。2003年Weber等[25]证实反应停与地塞米松联用对初治的MM疗效好。2004年12月第46届美国血液学年会报道了反应停加地塞米松治疗初治多发性骨髓瘤Ⅲ期试验的结果,更证实了上述结论。目前反应停与地塞米松及化疗联合治疗多发性骨髓瘤已被定为标准方案。
TD方案被用来初治病人，有效率为60–70% ，中位有效时间<1个月，对适合后续高剂量化疗病人获得了足量的造血干细胞。如果病人出现中性白细胞减少、血小板减少或要联合放疗，可以口服沙立度胺这种非骨髓抑制药来富集造血干细胞。大剂量地塞米松治疗不应超过4个月，沙立度胺用量应<400mg/d。下面为一些有关TD联合细胞毒药物治疗多发性骨髓瘤初步研究报告，Zervas 等在应用长春新碱、地塞米松和脂质体阿霉素(VAD)的同时给予病人沙立度胺200mg/d，有效率为74%，其中10%完全缓解。Palumbo等采用苯丙氨酸氮芥和强的松化疗的同时给予病人沙立度胺100mg/d，有效率为90%（22%完全缓解），DVT的发生率为20%。一项最大规模的随机临床试验正在美国阿肯色州大学进行，给予病人序贯化疗和自体骨髓移植，部分病人应用沙立度胺400mg/d。目前为止，还未得到有关疗效和生存期方面的数据，但有报道显示服用沙立度胺病人较不用者DVT的发生率增高(28% vs 4%) 。最近有研究，给予经造血干细胞移植后而获得持续PR病人TD方案治疗，57%的病人骨髓瘤蛋白显著下降，大于90%，包括4例CR病人。英国骨髓瘤论坛一项Ⅱ期临床报道，对大剂量用药后给予病人沙立度胺单药维持治疗，评价5个剂量水平的疗效，表明维持治疗可采用200mg/d，病人因相对较小的毒性反应而较少出现停药。正在进行一项随机试验，旨在明确沙立度胺在无病生存和总生存期中的作用。
3.2 淋巴瘤
恶性淋巴瘤（malignant lymphoma ,ML）是来源于网状淋巴组织且与免疫系统密切相关的恶性肿瘤，虽然目前它的治愈率较高，但随着原发或继发耐药的增加，复发性、难治性淋巴瘤的治疗成为我们亟待解决的问题[26]。反应停有可能成为解决这一问题综合方案的一员。Kaufmann等[27]联合美罗华和反应停治疗复发、难治性套细胞淋巴瘤可评价病历16 例,13例(81 %) 达到缓解, 其中5 例达到CR ,中位无进展生存为20.6个月。一项Ⅱ期研究应用沙利度胺200～800mg 每日治疗18
例复发性NHL和HL,12例可评价患者中,1例达CR(胃难治性MALT),3例病情稳定[28]
3.3骨髓增生异常综合征(MDS)目前认为MDS是急性骨髓性白血病的前期, 部分患者会转化成急性骨髓性白血病。即使尚未恶化,临床上多数患者会因贫血及血小板低下而需频繁地补充红血球及血小板。对于这些患者积极的治疗是采用化学治疗及骨髓移植法。但对于年长者和无捐髓者之患者尚无有效的治疗方法。Rata等[29]用反应停治疗83 例患者, 每日使用剂量由开始的100mg, 逐步增加为400mg, 其中51例病人使用至少12周以上。虽然病情未得到完全缓解, 但有16例患者血象改善, 包括10例治疗前必须依赖输血才能度日的患者, 治疗后已不需再输血。83例患者中有31%的反应率。沙利度胺对原始细胞生长比例稍高, 治疗前血小板补充次数不高的低危险患者有较好的疗效。尽管反应停的疗效并不非常令人满意, 但这些研究结果提示:若在其化学结构上稍做改变，且以不同的剂量给药或对健康状况较好的病人用药, 也许将能提高疗效。Steins等[30]报道单用反应停治疗MDS 和AML ,分别有56 %和25%患者血红蛋白和血小板计数上升,对红细胞输注依赖性明显下降。且这些患者MVD 显著下降。
3.4 其他血液系统肿瘤
骨髓纤维化伴骨髓化生(MMM)是一种骨髓增生紊乱性疾病，伴骨髓纤维化，异常造血及微血管密度增高。Eliott等[31]在一项对15 例骨髓纤维化伴髓系多系增生（MMM）患者的研究中发现反应停治疗后血小板增加的患者为12例,血红蛋白上升的患者为3例,脾缩小的患者为3例,骨髓巨核细胞增加的患者为5例,骨髓血管生成减少的患者为2例,少数患者出现了显著的白细胞和血小板增加。还有试验表明,特发性、早期MMM 对沙利度胺治疗效果好, 而继发性MMM者治疗效果不明显[32]。Mesa等进行一项Ⅱ期临床研究，观察小剂量沙立度胺和强的松对MMM病人的疗效及耐受性，21例病人服用沙立度胺50 mg/d，同时口服3个月强的松。病人耐受好，13例(62%)获得缓解。在10例依赖输血治疗的病人中，7例得到改善，4例不再依赖输血治疗，8例血小板减少病人中6例血小板数升高不小于50%；21例病人中4例脾脏体积缩小大于50%。表明小剂量沙立度胺和强的松具有较好的耐受性，同时提高疗效。沙立度胺联合强的松治疗早期MMM还需进一步评价。对血细胞减少为主的MMM病人两药联合应用是合适的治疗选择。
Steins等在一项Ⅱ期试验中用沙利度胺治疗20例急性粒细胞白血病（AML）患者,13例完成试验者应用沙利度胺200 ～400mg/d共1个月, 结果4 例骨髓原始细胞下降了50 %以上(PR) , 外周血象改善, 缓解平均持续了3个月, 有效者微血管密度明显下降, 血b-FGF 下降[33] 。
华氏巨球蛋白血症(WM) 是淋巴样浆细胞淋巴瘤，与多发性淋巴瘤相似。Dimopoulos等[34]报道反应停单药治疗该病，初始口服剂量为200 mg/d，以后逐渐加量直至最大耐受量600 mg/d。结果5例在治疗后部分缓解，不良反应主要出现在老年人群，仅能耐受低剂量治疗。所有反应病人在用药2个月内症状得到改善，反应的中位期为11个月。20例W氏巨球蛋白血症,25%达到部分缓解。后续研究表明，对12例复治WM病人给予克拉仙霉素(500mg bid)、低剂量沙立度胺(200 mg/d)、地塞米松(40mg/w)。3例(25%)部分缓解(肿瘤浸润减少≥50%)，另2例仅出现轻微反应。
反应停治疗血液肿瘤有几个比较突出的优点:没有常规细胞毒药物的毒副作用,不会诱导肿瘤组织产生耐药性,不会出现骨髓抑制现象。这无疑为反应停应用于血液肿瘤的治疗提供了广阔的前景。
3.5 在实体瘤中的应用
3.5.1 恶性黑色素瘤
目前认为单独应用反应停治疗恶性黑色素瘤效果不明显。但Hwu等[35]联合应用反应停和替莫唑胺（TMZ)治疗Ⅲ或Ⅳ期无脑转移的病人,38例病人中有10例(26%)达部分缓解(PR)。Danson等[36]进行的一项随机的Ⅱ期研究中,181例转移性黑色素瘤随机分为单用TMZ、TMZ与干扰素、TMZ与反应停组,有效率三组分别为20%、21%、25% ,中位生存期分别为5、8、7个月。葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的原发视觉恶性肿瘤，通常情况下这种肿瘤对全身化疗不敏感。Soni S等[37]采用大剂量白介素-2 联合沙利度胺治疗转移性的葡萄膜黑色素瘤。结果显示：该治疗方案有效，而且对于肺部有转移的病灶可以延缓肺部病变的进展，减轻肺损伤，使病情趋于稳定。
3.5.2 肾细胞癌
Stebbing等[38]给25例进展期肾癌患者(疾病进展或不适合免疫治疗)应用了大剂量沙利度胺(600mg/d),在22例可评价疗效的病人中,2例部分缓解(9%),7例(32%)在6个月内病情稳定。Amato等[39]总结了9个单用反应停治疗晚期肾癌的Ⅱ期临床试验,平均40%～50%的病人有效。对以前使用过IL-2 和IFN治疗无效的病人,仍有部分获得缓解或病情稳定。2002年的ASCO年会上,DrAmato报告了反应停联合IL-2治疗晚期肾癌的Ⅰ期临床试验，共15例患者,其中5例PR,1例CR。所以有学者提出,反应停可以作为晚期肾癌的二线治疗方案。
3.5.3 Kaposi肉瘤
Fife等[40]开展的一个Ⅱ期临床试验,17例血清HIV阳性,经病理学证明的Kaposi肉瘤的患者接受了反应停治疗(100 mg/d ),持续8周,其中8例PR。Little等[21]的一项Ⅱ期临床试验应用反应停200～1000mg/d 共一年,且联合抗逆转录病毒用于治疗Kaposi肉瘤,17例可评价疗效患者中8例达到部分缓解。由此看来,反应停应是一可行的治疗Kaposi肉瘤的药物。
3.5.4前列腺癌
据Figg等[42]报道，在一项反应停对63例非激素依赖性前列腺癌的研究中, 反应停的剂量为200 和1200mg , 低剂量治疗组18 %的患者前列腺特异性抗原(PSA) 下降了50 %以上,而高剂量组皆未有缓解。Drake等[43]也进行了一项反应停治疗激素非依赖性前列腺癌毒的研究, 反应停用法为100mg/d 共用6个月, 3 例(15 %) 血清PSA 下降了50 %以上,疾病进展者血清bFGF 和VEGF增高，而有效者VEGF下降。另一项多种心，随机Ⅱ期临床试验中，反应停治疗转移性激素非依赖性前列腺癌患者后随访时间为26.4个月, 单用泰素帝组和泰素联合沙利度胺组PSA 下降50%以上率分别为37 %和53% , 中位无进展生存期分别为3.7个月和5.9个月, 18个月时总生存率分别为42.9%和68.2% , 试验中预防性应用小分子肝素有效控制了血栓事件的发生[44] 。
3.3.5消化道肿瘤
Wang等[45]用反应停治疗了99例肝细胞癌,发现一部分病人生存期明显延长,且疗效与药物剂量有关。Govindarajan等发现反应停与依立替康合用对转移性结肠癌有一定疗效,并且反应停还能减轻依立替康最常见的不良反应—腹泻, 使多数病人顺利完成化疗[47]
3.3.6其他实体瘤
Fine等[47]联合反应停和卡莫司汀治疗复发高度恶性胶质瘤，40例患者中，24例影像学缓解，有效率60%。Banmann 等[48]应用反应停和替莫唑胺治疗多型性胶质瘤, 有19例患者单用反应停(平均剂量为200mg/d) ,25例联合使用反应停和替莫唑胺,两组的中位生存期分别为63周和103周,中位疾病进展期分别为17周和36周, 两组分别有32%和57%的患者影像学检查示病情稳定,联合治疗组8%的患者有肿瘤缩小。Baidas等[49]在Ⅱ期随机试验中治疗了28 例转移性乳腺癌患者, 沙利度胺剂量由200mgqd 或800mgqd 增至1200mgqd,两组皆无达PR 或CR 的病例。沙利度胺对改善晚期肿瘤患者的症状有一定效果, 治疗后有些患者食欲、体重增加, 生活质量改善。
4 不良反应
由于沙利度胺对某些难治性疾病的特殊治疗作用，加上口服方便、价格便宜，毒副作用较小，因此，临床应用前景比较乐观。但要警惕可能发生的毒副作用，使用该药时必须在医生的指导下进行。
常见副反应:嗜睡,疲倦,便秘(发生率约75%) ,致畸。少见副反应:周围神经病,深静脉血栓,继发性停经,皮肤及粘膜损害(中毒性表皮坏死溶解症,脓皮病,口青苔样皮损) ,药物性肝炎,停经后顽固性失眠等。某些病人还可出现红疹,水肿,甲状腺功能减退和中性粒细胞减少,血小板减少等。
外周神经毒是主要的剂量限制性毒性, 发生率为50%～80% , 其严重性、是否可逆与剂量和使用时间有关, 晚期病变常需要较大剂量沙利度胺, 如≥400mg , 约1/3 的患者发生Ⅲ度神经毒。因此,Gavengagh等认为使用沙利度胺前和应用过程中应定期行电生理检查, 出现神经毒症状时应停药[50] 。
沙利度胺单用时血栓和栓塞发生率为5% ,如与激素或蒽环类药物合用, 发生率增加至15%[51] 。Osman 等[52]报道沙利度胺联合地塞米松一线治疗MM, 15 例中有4 例发生了深静脉血栓。在未治疗的MM, 随机接受化疗, 加或不加沙利度胺,深静脉血栓形成率是28% vs 4%。多数深静脉血栓发生较早, 常发生在远离静脉导管处, 提示可能与MM细胞溶解有关, 且为系统性血栓形成,
应用低分子肝素预防性抗凝治疗可显著降低血栓发生率[53] 。
5 反应停的衍生物及其临床应用
反应停常见的衍生物有CC-5013(revimid,lenalidomide)和CC-4047 （Actimid），是反应停的邻苯二酰环上C4增加了一个氨基而形成的。其抗肿瘤机制包括抗血管形成，抑制细胞因子信号和免疫调节效应及直接杀伤肿瘤细胞等。与反应停相比毒副作用小，活性强，临床试验证明其对多种肿瘤有效。
5.1 多发性骨髓瘤（MM）
虽然对于 CC-5013和CC4047单药应用和联合其他药物治疗MM的最佳剂量和效应还有待进一步研究，但目前为止的临床研究已经证实反应停衍生物对于中晚期MM具有良好疗效。Richardson等[54]进行了CC-5013治疗MM的1期临床研究，入组27例复发和难治性患者，其中15例曾行自体干细胞移植，16例接受过反应停治疗，患者连续口服CC-5013 4周，剂量分别为5，10，25，50mg，在可评价的24例患者中，4周内未见到剂量限制性毒性，但4周后50mg/d组的13例患者均出现3级以上骨髓抑制，12例患者减量到25mg/d后能很好难受。71%患者M蛋白水平下降25%以上，29%下降50%以上。中位有效期为6个月。
Streetly等[55]在1/2期临床试验中，研究了40例难治、复发MM中逐渐加大CC4047的用量，入组的患者中92%病情稳定或好转，58%患者M蛋白下降＞25%，中位持续时间为10周；38%患者M蛋白下降≥50%。
多种心、随机2期临床试验研究了CC-5013的有效性和安全性，剂量分别为15mg bid和30mg
qd，连续用药3周，休息1周。难治、复发MM患者101例，男63例，女38例，中位年龄58岁，在可评估的83例患者中，5例完全缓解，15例部分缓解，12例中度有效（M蛋白减少25%-49%），39例稳定，12例疾病进展[56]。
CC-5013治疗MM的3期临床试验比较CC-5013（25mg/d）联合地塞米松和地塞米松单药治疗复治MM患者的疗效，主要终点为疾病进展，次要终点为总生存时间，结果尚未公布[57]。
5.2实体瘤
CC-5013治疗实体肿瘤的1期临床试验包括20例患者，其中13例为转移性黑色素瘤，2例胰腺癌，2例非小细胞肺癌，2例乳腺癌和1例转移性肾癌。患者连续服用CC-5013（5，10，25，50
mg/d）4周。4周后疾病没有明显进展的患者继续服用该药。只有肾癌患者出现了一侧肢体麻木。临床和试验室检查均未发现镇静副作用。在继续服药的13例患者中有8例转移性黑色素瘤患者，其中6例疾病明显好转。2例胰腺癌患者均出现症状改善，其中1例CA19-9水平明显下降[58]。
CC-5013治疗难治性、转移性、雄激素非依赖性前列腺癌的1期临床试验中，共有12例患者入组，分为5，10，20 mg/d三个剂量组。剂量限制性毒性出现于20 mg/d组，1例3级血栓症，1例3级低血压。其他毒性包括轻度恶心、呕吐、腹泻、皮疹、头晕、周围神经病变、乏力和骨髓抑制。虽然没有患者达到完全缓解或部分缓解的标准，但有6例患者前列腺特异性抗原处于稳定状态至少8-19周[59]。
CC-5013治疗复发高危神经胶质瘤或难治性中枢神经系统恶性肿瘤1期临床试验，20例患者入组，连续服用21天，休息7天。除1例出现2度骨髓抑制以外，未见其他不良反应。其中1例进展脊髓血管母细胞瘤患者和2例进展胶质母细胞瘤患者应用CC-5013后病情稳定6，5，7个月[60]。
总之，反应停衍生物CC-5013和CC4047具有抗血管形成、免疫调节和直接抗肿瘤作用，并在部分肿瘤中取得了良好的疗效。虽然CC-5013是作为抗血管形成药物进行开发研制的，但目前研究表明其免疫调节作用如T细胞共刺激作用在抗肿瘤方面发挥主要效应，单纯的抗血管形成和TNF单克隆抗体药物在肿瘤治疗中疗效差也证明了这一点。对其抗肿瘤作用的细胞靶点及其具体作用机制还需要进一步研究，并确定其抗瘤谱。
6 展望
近几年来，恶性肿瘤的发生、发展与血管生成和血管内皮生长因子的关系日益受到人们的关注，抗血管新生治疗已经成为抗肿瘤治疗的热点之一。反应停因其抗血管新生作用而用于恶性肿瘤的治疗，虽然其抗肿瘤血管生成的机制上不十分清楚，但越来越多的临床和实验证明该药能有效地抑制多种肿瘤的生长、侵袭、转移。由于反应停无骨髓移植作用，故可与化疗药物联合应用以提高疗效。我们应进行前瞻性的、大规模、多种心的反应停单剂及反应停与化疗药物联合应用的对比临床试验，进一步明确反应停的适应症及在不同恶性肿瘤治疗中反应停的安全有效量和疗程。为反应停在肿瘤治疗中的广泛应用提供更详尽的依据。
反应停的研究表明它在多种疑难重症的治疗中有重要作用,随着临床、药理研究的不断深入和拓展,其治疗效果会更加确切,机制更加清楚,将给更多的患者带来希望。如果通过改变结构,克服严重的致畸作用,提高其疗效, 反应停将会发挥更大的作用。总之，反应停因其致畸作用而被禁用，引起抗肿瘤作用而新生，反应停作为一种抗癌新药，将为恶性肿瘤的治疗带来光明的前景。
反应停的衍生物CC-5013和CC-4047没有致畸性，毒副作用小且抗肿瘤效果增强，受到大家关注。目前其I期临床试验已经完成。多方面资料显示CC-5013和CC-4047队复发、难治性多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤，肾癌等多种肿瘤都有一定疗效。且没有嗜睡、便秘、神经障碍等副作用。目前反应停衍生物正在进行治疗多种肿瘤的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。其前景值得期待。