硼替佐米
蛋白酶体抑制剂硼替佐米能抑制核转录因子(NFκB)活性,目前是治疗复发性多发性骨髓瘤最有效的药物,近年关于该药应用于恶性淋巴瘤领域的临床研究亦相当活跃。
多项研究表明,对复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、T细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤,硼替佐米单药即可发挥较高的治疗活性。
另外,该药也可与其他药物联合用于恶性淋巴瘤治疗。2008年瑞士卢加诺国际肿瘤大会上有Ⅰ期临床研究表明,该药与异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷(ICE)方案联合治疗11例难治性HL患者,CR率为72.7%,其中7例患者成功接受了自体造血干细胞移植。
还有临床研究提示,硼替佐米与利妥昔单抗和沙利度胺有协同作用。2007年ASH年会报告,硼替佐米与利妥昔单抗联合治疗81例滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤患者,硼替佐米每周2次组总有效率为57%(CR+CRu 19%),每周1次组总有效率为53%(CR+CRu 15%),后者毒性更低。硼替佐米与地塞米松、利妥昔单抗可联合用于治疗复发难治性MCL。2007年ASCO年会报告,硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松(VcR-CVAD)方案治疗MCL有效率达92%,现正进行国际多中心Ⅲ期临床研究。近年亦有研究者试用硼替佐米与利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(R-CHOP)方案联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的文献报告。
蛋白酶体抑制剂硼替佐米能抑制核转录因子(NFκB)活性,目前是治疗复发性多发性骨髓瘤最有效的药物,近年关于该药应用于恶性淋巴瘤领域的临床研究亦相当活跃。
多项研究表明,对复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、T细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤,硼替佐米单药即可发挥较高的治疗活性。
另外,该药也可与其他药物联合用于恶性淋巴瘤治疗。2008年瑞士卢加诺国际肿瘤大会上有Ⅰ期临床研究表明,该药与异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷(ICE)方案联合治疗11例难治性HL患者,CR率为72.7%,其中7例患者成功接受了自体造血干细胞移植。
还有临床研究提示,硼替佐米与利妥昔单抗和沙利度胺有协同作用。2007年ASH年会报告,硼替佐米与利妥昔单抗联合治疗81例滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤患者,硼替佐米每周2次组总有效率为57%(CR+CRu 19%),每周1次组总有效率为53%(CR+CRu 15%),后者毒性更低。硼替佐米与地塞米松、利妥昔单抗可联合用于治疗复发难治性MCL。2007年ASCO年会报告,硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松(VcR-CVAD)方案治疗MCL有效率达92%,现正进行国际多中心Ⅲ期临床研究。近年亦有研究者试用硼替佐米与利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(R-CHOP)方案联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的文献报告。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
伏立诺他(vorinostat)等组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。该药治疗皮肤T细胞淋巴瘤总有效率为30%,中位无进展生存时间(PFS)为202天,该药已获美国FDA批准用于治疗该病。
伏立诺他(vorinostat)等组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。该药治疗皮肤T细胞淋巴瘤总有效率为30%,中位无进展生存时间(PFS)为202天,该药已获美国FDA批准用于治疗该病。
沙利度胺及其衍生物
Ⅱ期临床研究表明,沙立度胺+利妥昔单抗治疗16例复发或难治性MCL患者,有效率为81%,其中5例(31%)达CR,PFS为20.4个月,3年生存率为75%。我们曾试用沙利度胺单药治疗4例复发、难治性FL,结果均获长期临床缓解,而且不良反应轻,很值得进一步在临床中加以研究。
来那度胺是沙利度胺衍生物,具有疗效好、不良反应较少的特点。2007年ASCO年会报告,来那度胺单药治疗43例复发难治性低度恶性NHL患者,有效率为26%,肿瘤控制率为59%。2008年ASCO年会报告,该药治疗46例难治性侵袭性NHL患者,总有效率为26%,10例患者稳定。此外,有学者报告该药治疗26例R-CHOP一线治疗后复发及造血干细胞移植后复发DLBCL患者有效率为31%(CR12%),治疗15例复发难治性MCL患者有效率达53%。
mTOR抑制剂
2007年欧洲血液病学会(EHA)年会报告,一种雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(temsirolimus) 单药治疗27例复发耐药MCL患者,有效率为41%,疾病进展时间(TTP)为5.5个月,缓解有效维持时间为6.2个月,值得关注。2008年ASCO年会报告,该药治疗56例多次复发的非MCL的NHL患者,有效率为46%,其中以FL疗效较好。
分子靶向治疗
抗CD20单抗:利妥昔单抗
初步研究结果显示,利妥昔单抗(R)能提高ICE等挽救方案的疗效。2006年ASH年会报告的随机对照研究表明,无论有效率还是PFS、无病生存率(DFS)、总生存率(OS),R-DHAP方案均优于DHAP方案,前组缓解患者自体造血干细胞移植(AHSCT)后2年OS高于后组( 62%对48%,P=0.03)。此外,欧洲正在开展多中心临床研究(CORAL),以比较R-ICE和R-DHAP方案的疗效和不良反应。近来有基础和临床试验对新型抗CD20单抗进行了研究,如完全人源化的第二代抗CD20单抗(ofatumumab)单药治疗复发、耐药的FL,有效率达63%,其中57%的患者曾接受利妥昔单抗治疗。此外,第三代抗CD20单抗(GA101)也已进入临床试验阶段。
抗CD22单抗:依帕珠单抗
CD22是B细胞淋巴瘤另一治疗靶点,FL、MCL和边缘区B细胞淋巴瘤均有CD22高表达。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明,依帕珠单抗对复发性FL的有效率分别为43%和27%,有效患者的中位TTP为23.7个月以上。2008年ASCO年会公布,依帕珠单抗与R-CHOP联合(ER-CHOP)初治DLBCL,有效率为94%,CR/CRu率达56%,该研究目前正在进行中。另外,耦联毒素的抗CD22单抗(BL22)治疗对嘌呤类似物耐药的毛细胞白血病,随访16.7个月显示有效率为69%。
抗CD52单抗:阿仑单抗
Ⅱ期临床试验显示,对已接受氟达拉滨和烷化剂治疗的慢性B淋巴细胞白血病(B-CLL),阿仑单抗治疗有效率为33%~89%,CR率为4%~50%,中位有效时间约8个月。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)治疗中,抗CD52单抗优于抗CD20单抗,其临床地位得到进一步巩固。2008年NCCN指南推荐抗CD52单抗单药治疗复发性外周T细胞淋巴瘤。
放射免疫治疗
美国密歇根大学研究表明,75 cGy的碘(131I)-抗CD20抗体托西莫单抗治疗低度恶性或转化型淋巴瘤患者总有效率为57%,CR率为32%,中位CR时间为20个月。2005年ASCO年会公布的一项荟萃分析表明,托西莫单抗一线、二线、三线、四线单药治疗的有效率分别为95%、73%、58%和46%,CR率分别为78%、46%、32%和23%,分别有82%、59%、42%和27%患者PFS超过1年。钇(90Y)-抗CD20抗体(ibritumomab tiuxetan)对FL的疗效较好,近年最主要的研究进展是在AHSCT中代替全身放疗,初步结果显示能增强预处理方案强度,改善治疗效果,而不增加移植相关毒性。2008年ASCO年会报告,采用90Y-抗CD22抗体,治疗FL(31例)、MCL(14例)、DLBCL(10例)和MCL(3例)患者的有效率分别为 71%、50%、30% 和100%。
其他单克隆抗体
目前人源化抗CD30单抗、人源化抗HLA-DR单抗(apolizumab)、抗CD19单抗(HD37-dgRTA)、抗CD23单抗(IDEC-152)、抗CD80单抗(galiximab)、抗CD3单抗(visiluzumab)和抗CD2单抗(siplizumab,MEDI-507)等已进入恶性淋巴瘤治疗临床研究,其中部分已有初步结果公布。
Ⅱ期临床研究表明,沙立度胺+利妥昔单抗治疗16例复发或难治性MCL患者,有效率为81%,其中5例(31%)达CR,PFS为20.4个月,3年生存率为75%。我们曾试用沙利度胺单药治疗4例复发、难治性FL,结果均获长期临床缓解,而且不良反应轻,很值得进一步在临床中加以研究。
来那度胺是沙利度胺衍生物,具有疗效好、不良反应较少的特点。2007年ASCO年会报告,来那度胺单药治疗43例复发难治性低度恶性NHL患者,有效率为26%,肿瘤控制率为59%。2008年ASCO年会报告,该药治疗46例难治性侵袭性NHL患者,总有效率为26%,10例患者稳定。此外,有学者报告该药治疗26例R-CHOP一线治疗后复发及造血干细胞移植后复发DLBCL患者有效率为31%(CR12%),治疗15例复发难治性MCL患者有效率达53%。
mTOR抑制剂
2007年欧洲血液病学会(EHA)年会报告,一种雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(temsirolimus) 单药治疗27例复发耐药MCL患者,有效率为41%,疾病进展时间(TTP)为5.5个月,缓解有效维持时间为6.2个月,值得关注。2008年ASCO年会报告,该药治疗56例多次复发的非MCL的NHL患者,有效率为46%,其中以FL疗效较好。
分子靶向治疗
抗CD20单抗:利妥昔单抗
初步研究结果显示,利妥昔单抗(R)能提高ICE等挽救方案的疗效。2006年ASH年会报告的随机对照研究表明,无论有效率还是PFS、无病生存率(DFS)、总生存率(OS),R-DHAP方案均优于DHAP方案,前组缓解患者自体造血干细胞移植(AHSCT)后2年OS高于后组( 62%对48%,P=0.03)。此外,欧洲正在开展多中心临床研究(CORAL),以比较R-ICE和R-DHAP方案的疗效和不良反应。近来有基础和临床试验对新型抗CD20单抗进行了研究,如完全人源化的第二代抗CD20单抗(ofatumumab)单药治疗复发、耐药的FL,有效率达63%,其中57%的患者曾接受利妥昔单抗治疗。此外,第三代抗CD20单抗(GA101)也已进入临床试验阶段。
抗CD22单抗:依帕珠单抗
CD22是B细胞淋巴瘤另一治疗靶点,FL、MCL和边缘区B细胞淋巴瘤均有CD22高表达。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明,依帕珠单抗对复发性FL的有效率分别为43%和27%,有效患者的中位TTP为23.7个月以上。2008年ASCO年会公布,依帕珠单抗与R-CHOP联合(ER-CHOP)初治DLBCL,有效率为94%,CR/CRu率达56%,该研究目前正在进行中。另外,耦联毒素的抗CD22单抗(BL22)治疗对嘌呤类似物耐药的毛细胞白血病,随访16.7个月显示有效率为69%。
抗CD52单抗:阿仑单抗
Ⅱ期临床试验显示,对已接受氟达拉滨和烷化剂治疗的慢性B淋巴细胞白血病(B-CLL),阿仑单抗治疗有效率为33%~89%,CR率为4%~50%,中位有效时间约8个月。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)治疗中,抗CD52单抗优于抗CD20单抗,其临床地位得到进一步巩固。2008年NCCN指南推荐抗CD52单抗单药治疗复发性外周T细胞淋巴瘤。
放射免疫治疗
美国密歇根大学研究表明,75 cGy的碘(131I)-抗CD20抗体托西莫单抗治疗低度恶性或转化型淋巴瘤患者总有效率为57%,CR率为32%,中位CR时间为20个月。2005年ASCO年会公布的一项荟萃分析表明,托西莫单抗一线、二线、三线、四线单药治疗的有效率分别为95%、73%、58%和46%,CR率分别为78%、46%、32%和23%,分别有82%、59%、42%和27%患者PFS超过1年。钇(90Y)-抗CD20抗体(ibritumomab tiuxetan)对FL的疗效较好,近年最主要的研究进展是在AHSCT中代替全身放疗,初步结果显示能增强预处理方案强度,改善治疗效果,而不增加移植相关毒性。2008年ASCO年会报告,采用90Y-抗CD22抗体,治疗FL(31例)、MCL(14例)、DLBCL(10例)和MCL(3例)患者的有效率分别为 71%、50%、30% 和100%。
其他单克隆抗体
目前人源化抗CD30单抗、人源化抗HLA-DR单抗(apolizumab)、抗CD19单抗(HD37-dgRTA)、抗CD23单抗(IDEC-152)、抗CD80单抗(galiximab)、抗CD3单抗(visiluzumab)和抗CD2单抗(siplizumab,MEDI-507)等已进入恶性淋巴瘤治疗临床研究,其中部分已有初步结果公布。