第三军医大学西南医院感染病科 王宇明
慢性乙型肝炎(CHB)的治疗是一个长期过程,其中抗乙肝病毒(HBV)是治疗的关键。根据国内外相关指南,只要符合适应证且条件允许,就应该进行规范的抗病毒治疗。
核苷类似物是目前应用较广泛的一类治疗CHB的抗病毒药物,具有良好的疗效。但是,核苷类似物在治疗CHB的过程中存在耐药的问题,且一旦发生,就会影响抗病毒的疗效。因此,在治疗CHB的抗病毒过程中,避免耐药非常重要。实践证实,只有选用强效和低耐药的药物,才能实现持久地抑制HBV复制的目标。
乙肝治疗的短期与远期目标
2005年中国CHB防治指南、2007年美国肝病研究学会(AASLD)指南及2008年亚太肝脏研究学会(APASL)指南 均指出,CHB治疗的首要目标是持久地抑制HBV复制。
持久的病毒抑制可减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏功能失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC) 及其并发症的发生,改善患者生活质量并延长生存时间。
治疗CHB需要一个较长的疗程。在治疗中,可以有短期和远期治疗目标。在抗病毒治疗获得初始应答后,可观察到一部分患者的HBV DNA转阴,丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常。一些乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性患者可伴有HBeAg的消失甚至转化,这标志抗病毒治疗达到了一个相对短期的目标。
抗病毒治疗的远期目标指产生持续应答,预防出现并发症,并延长患者生存期。因此,为达到持久病毒抑制这一治疗目标,CHB患者应根据药物的疗效与耐药发生率选用合理的治疗策略。
初治的选择:强效和高耐药基因屏障
目前,抗病毒药物均不能清除HBV,只能抑制其复制,然而,有效的病毒抑制可降低CHB疾病进展的风险。台湾学者的一项试验显示,拉米夫定治疗36个月时,CHB患者的疾病进展率为9%,而对照组为21%。由此可见,抗病毒药物在一定程度上延缓了CHB的进展。
抗病毒药物的疗效可通过降低病毒载量至不可测水平(<300 copies/ml)的患者比例来衡量,其可反映药物抑制HBV复制的强度。一方面,强效的抗病毒治疗可降低肝硬化与HCC的发生风险,如REVEAL研究显示,病毒载量的增高与肝硬化及HCC的发生率升高相关,且是发生肝硬化和HCC的一个独立危险因素。强效抗病毒药物可有效地降低HBV载量,从而降低肝硬化与HCC发生的风险。另一方面,强效的抗病毒药物还可降低发生耐药的风险,最大程度的病毒抑制相当于最低的耐药发生风险。强效的病毒抑制可减少病毒耐药株的出现,病毒的不完全抑制也会导致耐药病毒成为优势株而产生耐药。
在抗病毒治疗过程中,出现耐药对现有CHB抗病毒治疗会产生严重的负面影响。耐药可导致病毒学突破,ALT升高或ALT反弹,肝脏疾病进展(肝脏功能失代偿、肝癌及死亡风险增加)。更为严重的是病毒耐药株可长期整合到共价闭合环形DNA(cccDNA)上,从而限制未来抗病毒治疗药物的选择。同时,耐药可抵消部分抗病毒治疗的疗效。
耐药基因屏障是指产生耐药所需要的基因位点突变数目。简而言之,耐药基因屏障是指HBV对一种药物产生耐药的难易程度。由于耐药产生了一系列负面影响,应选择具有高耐药基因屏障的药物以避免耐药的产生。病毒对高耐药基因屏障的药物产生耐药的风险降低,而对低耐药基因屏障的药物产生耐药的风险较高。例如,拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LdT)治疗时,病毒只需一个位点突变即可产生耐药,而恩替卡韦(ETV)治疗时则需要3个突变位点(图1)。
因此,抗病毒药物抑制HBV复制的强度与耐药基因屏障是决定耐药发生的两个重要因素。要达到持久病毒抑制这一治疗目标,CHB患者应选用具有更强活性和更高耐药基因屏障双重保护的抗病毒药物。
核苷类似物是目前应用较广泛的一类治疗CHB的抗病毒药物,具有良好的疗效。但是,核苷类似物在治疗CHB的过程中存在耐药的问题,且一旦发生,就会影响抗病毒的疗效。因此,在治疗CHB的抗病毒过程中,避免耐药非常重要。实践证实,只有选用强效和低耐药的药物,才能实现持久地抑制HBV复制的目标。
乙肝治疗的短期与远期目标
2005年中国CHB防治指南、2007年美国肝病研究学会(AASLD)指南及2008年亚太肝脏研究学会(APASL)指南 均指出,CHB治疗的首要目标是持久地抑制HBV复制。
持久的病毒抑制可减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏功能失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC) 及其并发症的发生,改善患者生活质量并延长生存时间。
治疗CHB需要一个较长的疗程。在治疗中,可以有短期和远期治疗目标。在抗病毒治疗获得初始应答后,可观察到一部分患者的HBV DNA转阴,丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常。一些乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性患者可伴有HBeAg的消失甚至转化,这标志抗病毒治疗达到了一个相对短期的目标。
抗病毒治疗的远期目标指产生持续应答,预防出现并发症,并延长患者生存期。因此,为达到持久病毒抑制这一治疗目标,CHB患者应根据药物的疗效与耐药发生率选用合理的治疗策略。
初治的选择:强效和高耐药基因屏障
目前,抗病毒药物均不能清除HBV,只能抑制其复制,然而,有效的病毒抑制可降低CHB疾病进展的风险。台湾学者的一项试验显示,拉米夫定治疗36个月时,CHB患者的疾病进展率为9%,而对照组为21%。由此可见,抗病毒药物在一定程度上延缓了CHB的进展。
抗病毒药物的疗效可通过降低病毒载量至不可测水平(<300 copies/ml)的患者比例来衡量,其可反映药物抑制HBV复制的强度。一方面,强效的抗病毒治疗可降低肝硬化与HCC的发生风险,如REVEAL研究显示,病毒载量的增高与肝硬化及HCC的发生率升高相关,且是发生肝硬化和HCC的一个独立危险因素。强效抗病毒药物可有效地降低HBV载量,从而降低肝硬化与HCC发生的风险。另一方面,强效的抗病毒药物还可降低发生耐药的风险,最大程度的病毒抑制相当于最低的耐药发生风险。强效的病毒抑制可减少病毒耐药株的出现,病毒的不完全抑制也会导致耐药病毒成为优势株而产生耐药。
在抗病毒治疗过程中,出现耐药对现有CHB抗病毒治疗会产生严重的负面影响。耐药可导致病毒学突破,ALT升高或ALT反弹,肝脏疾病进展(肝脏功能失代偿、肝癌及死亡风险增加)。更为严重的是病毒耐药株可长期整合到共价闭合环形DNA(cccDNA)上,从而限制未来抗病毒治疗药物的选择。同时,耐药可抵消部分抗病毒治疗的疗效。
耐药基因屏障是指产生耐药所需要的基因位点突变数目。简而言之,耐药基因屏障是指HBV对一种药物产生耐药的难易程度。由于耐药产生了一系列负面影响,应选择具有高耐药基因屏障的药物以避免耐药的产生。病毒对高耐药基因屏障的药物产生耐药的风险降低,而对低耐药基因屏障的药物产生耐药的风险较高。例如,拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LdT)治疗时,病毒只需一个位点突变即可产生耐药,而恩替卡韦(ETV)治疗时则需要3个突变位点(图1)。
因此,抗病毒药物抑制HBV复制的强度与耐药基因屏障是决定耐药发生的两个重要因素。要达到持久病毒抑制这一治疗目标,CHB患者应选用具有更强活性和更高耐药基因屏障双重保护的抗病毒药物。
图1 4种核苷类似物的耐药基因屏障比较
恩替卡韦的“双重保护”作用
首先,恩替卡韦的体外抗病毒活性高于其他核苷类似物。有研究对细胞培养中几种核苷类似物半数有效浓度(EC50)进行比较提示,恩替卡韦的EC50最低,为5.3 nM,而拉米夫定、阿德福韦、替比夫定及替诺福韦分别为1491 nM、2636 nM、8950 nM及2482 nM。另一项有关HBeAg阳性初治患者的研究显示,恩替卡韦治疗组患者HBV DNA降至不可测范围的比例在48周和96周明显高于拉米夫定组,分别为67%(第1年)和80%(第2年)。长期治疗的数据也显示,初治应用恩替卡韦的患者治疗4年后,91%可达到并维持HBV DNA不可测。由此可见, 恩替卡韦具有很强的抗病毒疗效。
其次,恩替卡韦是具有高耐药基因屏障的核苷类抗病毒药物。病毒产生拉米夫定耐药需要一个耐药突变位点rtM204V/I± rtL180M,而产生恩替卡韦耐药需要在拉米夫定耐药位点基础上再加一个耐药突变位点(rtT184、rtS202 或 rtM250,图1)。因此,拉米夫定治疗5年累积耐药发生率为65%,而恩替卡韦则不到1.2%。
可见,恩替卡韦是一种同时具有强效和高耐药基因屏障的核苷类似物,为核苷初治患者提供了强效病毒抑制和极低耐药发生的双重保护。恩替卡韦的双重保护可使大多数核苷初治患者实现持久HBV抑制,这在以下两组临床试验中得到验证:① ETV-053/060研究表明恩替卡韦治疗3年,高达87%的患者达到HBV DNA不可测;② ETV-022/901研究表明恩替卡韦治疗4年,高达91%的患者达到HBV DNA不可测。
以正确的抗病毒药物开始治疗
在采用核苷类似物治疗初治患者时,一开始即选用恩替卡韦可获得持久的病毒抑制且最大限度地避免耐药。如果在耐药发生后使用恩替卡韦,则会降低其抗病毒活性且增加耐药率。例如,拉米夫定耐药会降低恩替卡韦的抗病毒活性。恩替卡韦初始治疗的EC50为3.75 nM,而拉米夫定耐药患者再接受恩替卡韦治疗后的EC50则为29 nM。
有研究表明,恩替卡韦初治患者的HBV DNA自基线下降的平均幅度为6.9 log10 copies/ml,而治疗拉米夫定失效患者为5.11 log10 copies/ml。此外,拉米夫定耐药还会导致恩替卡韦耐药发生率增高。恩替卡韦初治患者的5年累计耐药发生率为1.2%,而拉米夫定耐药患者再经恩替卡韦治疗5年后耐药发生率达51%。这是因为拉米夫定耐药降低了恩替卡韦的高耐药基因屏障,从而增加了恩替卡韦耐药率。
由此可见,恩替卡韦只有作为初治患者一线选择时,才具有强效和高耐药基因屏障的双重保护作用。这提示抗病毒治疗初始选择要十分慎重。对于初治患者,为了达到持久病毒抑制这一目标,需要选择正确的抗病毒药物开始治疗。一些指南也建议,应尽可能采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸)类抗病毒药物,并加强患者的依从性(见2007年AASLD指南)的指导和监测。
结语 综前所述, 在对CHB患者进行抗病毒治疗时,为了达到持久抑制病毒复制的首要目标,并预防疾病的进展,应对初始患者正确地选用具备强效抗病毒活性和高耐药基因屏障双重保护的药物。
首先,恩替卡韦的体外抗病毒活性高于其他核苷类似物。有研究对细胞培养中几种核苷类似物半数有效浓度(EC50)进行比较提示,恩替卡韦的EC50最低,为5.3 nM,而拉米夫定、阿德福韦、替比夫定及替诺福韦分别为1491 nM、2636 nM、8950 nM及2482 nM。另一项有关HBeAg阳性初治患者的研究显示,恩替卡韦治疗组患者HBV DNA降至不可测范围的比例在48周和96周明显高于拉米夫定组,分别为67%(第1年)和80%(第2年)。长期治疗的数据也显示,初治应用恩替卡韦的患者治疗4年后,91%可达到并维持HBV DNA不可测。由此可见, 恩替卡韦具有很强的抗病毒疗效。
其次,恩替卡韦是具有高耐药基因屏障的核苷类抗病毒药物。病毒产生拉米夫定耐药需要一个耐药突变位点rtM204V/I± rtL180M,而产生恩替卡韦耐药需要在拉米夫定耐药位点基础上再加一个耐药突变位点(rtT184、rtS202 或 rtM250,图1)。因此,拉米夫定治疗5年累积耐药发生率为65%,而恩替卡韦则不到1.2%。
可见,恩替卡韦是一种同时具有强效和高耐药基因屏障的核苷类似物,为核苷初治患者提供了强效病毒抑制和极低耐药发生的双重保护。恩替卡韦的双重保护可使大多数核苷初治患者实现持久HBV抑制,这在以下两组临床试验中得到验证:① ETV-053/060研究表明恩替卡韦治疗3年,高达87%的患者达到HBV DNA不可测;② ETV-022/901研究表明恩替卡韦治疗4年,高达91%的患者达到HBV DNA不可测。
以正确的抗病毒药物开始治疗
在采用核苷类似物治疗初治患者时,一开始即选用恩替卡韦可获得持久的病毒抑制且最大限度地避免耐药。如果在耐药发生后使用恩替卡韦,则会降低其抗病毒活性且增加耐药率。例如,拉米夫定耐药会降低恩替卡韦的抗病毒活性。恩替卡韦初始治疗的EC50为3.75 nM,而拉米夫定耐药患者再接受恩替卡韦治疗后的EC50则为29 nM。
有研究表明,恩替卡韦初治患者的HBV DNA自基线下降的平均幅度为6.9 log10 copies/ml,而治疗拉米夫定失效患者为5.11 log10 copies/ml。此外,拉米夫定耐药还会导致恩替卡韦耐药发生率增高。恩替卡韦初治患者的5年累计耐药发生率为1.2%,而拉米夫定耐药患者再经恩替卡韦治疗5年后耐药发生率达51%。这是因为拉米夫定耐药降低了恩替卡韦的高耐药基因屏障,从而增加了恩替卡韦耐药率。
由此可见,恩替卡韦只有作为初治患者一线选择时,才具有强效和高耐药基因屏障的双重保护作用。这提示抗病毒治疗初始选择要十分慎重。对于初治患者,为了达到持久病毒抑制这一目标,需要选择正确的抗病毒药物开始治疗。一些指南也建议,应尽可能采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸)类抗病毒药物,并加强患者的依从性(见2007年AASLD指南)的指导和监测。
结语 综前所述, 在对CHB患者进行抗病毒治疗时,为了达到持久抑制病毒复制的首要目标,并预防疾病的进展,应对初始患者正确地选用具备强效抗病毒活性和高耐药基因屏障双重保护的药物。