欣复诺®阿德福韦酯药物简介

阿德福韦酯是阿德福韦的前药，因阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后肠内吸收不好，阿德福韦酯则能提高生物利用度，口服后迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环发挥抗病毒作用。其对乙肝病毒有明显的抑制作用，并能改善乙肝患者的ALT和肝组织学病变。

阿德福韦酯3年全球性研究数据显示，长期治疗有效性提高，适合乙肝患者长期用药；抗药性发生率低、发生晚；有效降低YMDD变异的HBV DNA，对拉米夫定耐药者适用；且长期应用无肾毒性，可长期安全服用。因其卓越的抗病毒效果及安全性，国际和国内权威的乙肝治疗都把阿德福韦酯列为慢性乙肝治疗的一线药物。

慢性乙型肝炎流行病学

我国属于HBV感染的高流行区域。据2007年《中国卫生统计年鉴》显示，我国病毒性肝炎的发病率增长较快，已由2000年的64.91/10万人上升至2006年的102.09/10万人，慢性乙肝患者已达2000多万人，约占人口总数的1.6%左右。而乙肝病毒表面抗原携带率高达9.8%，总人数高达1亿多人。

2008年4月卫生部的调查结果也显示，乙肝表面抗原携带率7.18%，我国仍然有乙肝表面抗原携带者约9300万人，我国乙肝防治工作仍然面临严峻形势。所以，尽管人群乙肝表面抗原携带率出现下降，但我国人口众多，并且随着人均寿命的提高，大量乙肝表面抗原携带者终身携带，成人的乙肝表面抗原携带率不会出现明显下降。

医学知识

1、 什么是慢性乙肝

临床上将肝炎急性期过后，病程超过6个月而肝脏炎症仍持续存在者，称为慢性肝炎。慢性肝炎多是从急性毒性肝炎转变而来。

我国慢性肝炎极大多数由乙型肝炎病毒（HBV）引起，大多数其他慢性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌（HCC），也是由慢性HBV感染进展而来转变而来。

2、 慢性乙肝的诊断

乙型肝炎或HBsAg 阳性史超过6 个月，现HBsAg 和/或 HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性HBV 感染。根据血清HBeAg状况，可以将慢性乙型病毒性肝炎患者分成HBeAg阳性和阴性两种

病理表现
血清HBsAg	血清HBV DNA	血清HBeAb	ALT及肝组织学
HbeAg＋	＋	＋	－	ALT 持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变
HBeAg－	＋	＋/－	－	ALT 持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变

3、 慢性乙肝治疗的治疗目标

国内外各种乙肝治疗指南均指出，慢性乙肝的治疗目标是长期抑制病毒复制，延缓病情发展。尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制，但临床结局仍优于不治疗。众多国际国内大型临床研究结果证实：长期抗病毒治疗可改善肝脏组织学，延缓疾病进展，降低肝硬化、肝癌发生率。因此应采取科学规范的长期抗病毒治疗，有效实现治疗目标——长期抑制病毒，延缓疾病进展。

核苷类似物明确的抗病毒作用，加上起效快、使用方便等特点，已成为近年来肝炎药物市场上的“宠儿”，同时也成为了各企业竞争的焦点。阿德福韦酯作为核苷类似物的代表药物之一，也是近年来乙肝抗病毒药物研究的热点。

慢性乙肝的治疗原则

抗病毒治疗
免疫调节治疗
抗炎保肝治疗
抗纤维化治疗
对症治疗
抗病毒治疗是关键，只要有适应症且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

国内外公认有效的抗病毒有效的药物

1）干扰素类

普通干扰素a
聚乙二醇干扰素a
2）核苷（酸）类似物

拉米夫定
阿德福韦酯
恩替卡韦
替比夫定
慢性乙肝抗病毒治疗指征和治疗终点

HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，当ALT、血清HBV DNA达到一定水平就需要考虑应用抗病毒药物进行治疗：

	ALT	血清HBV DNA
HBeAg阳性	＞2×ULN	＞2.0×104IU/ml (105copies/ml)	考虑治疗
HBeAg阴性	＞2×ULN	＞2.0×103IU/ml (104copies/ml)	考虑治疗
出现或接近肝功能失代偿，应尽快治疗，否则应每3-6个月随访观察

经过抗病毒药物治疗后，对于HBeAg阳性患者，当HBeAg血清学转换后，相隔至少6月的两次HBV DNA检查均为阴性可以停药；HBeAg阴性患者，因口服抗病毒药物疗程尚不清楚，但如连续三次相隔6个月检测HBV DNA均为阴性，就可以考虑停药。

慢性乙肝治疗的长期性

由于乙肝病毒无法彻底清除，而病毒载量升高又为肝脏并发症的独立危险因素，故慢性乙肝只有通过抗病毒治疗，长期最大限度地抑制病毒复制，才能达到控制乙肝和改善疾病预后的目的。

因此，选择合适的长期抗病毒药物十分重要。阿德福韦酯具备长期治疗的循证医学证据；可持续抑制病毒复制，改善各项关键指标；安全性和耐受性良好；耐药发生低且迟；服用方便；根据我国国情具有合理的成本效益比等特点，是一个很好的长期抗病毒药物。
四、欣复诺®阿德福韦酯市场地位

目前全球市场上的抗乙肝病毒药物主要包括两大类，干扰素类和核苷或核苷类似物。后者主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定四种。

拉米夫定1998年上市，独霸市场长达5年之久。现因其耐药发生率较高，5年耐药率高达70%，市场份额逐渐萎缩。阿德福韦酯抗病毒作用明确，长期应用安全性高，耐药发生率低且出现时间晚，已被国际公认为各种慢性乙肝的一线治疗用药，并作为拉米夫定耐药患者的首选。目前市场份额不断提升，呈快速增长趋势。2007年我国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦市场份额分别为24.9%、23.7%和15.3%，销售年增长率分别为25.8%、91.6%和86.1%，是目前核苷类抗病毒药物治疗的主流。

2006、2007年恩替卡韦和替比夫定相继上市，但由于恩替卡韦治疗费用高，一般患者难以承受，且与拉米夫定有交叉耐药；替比夫定也存在较高的耐药率，两者长期用药的安全性还有待考察，因此两者都没有占据较大市场。从2007年市场情况来看，阿德福韦酯的与拉米夫定的市场份额基本相当，恩替卡韦也占有一小部分市场，但从增长率来看，阿德福韦酯显著优于拉米夫定达到92%，可见增长速度之快。

欣复诺®阿德福韦酯与同类产品比较

拉米夫定	阿德福韦酯	恩替卡韦	替比夫定
化合物	核苷类似物	腺嘌呤磷酸酯类化合物	环戊基鸟嘌呤核苷类似物	天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L—对映体，胸腺嘧啶脱氧核苷类药物
作用机制	嵌入病毒DNA，终止 DNA 链合成	抑制HBV DNA聚合酶(HBV逆转录酶)，或整合到病毒DNA链使其发生链终止；形成DNA链终结子,抑制HBVDNA复制	阻断HBV DNA的装配和延伸	终止病毒DNA链延长，抑制病毒复制；抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成
药效	广谱抗病毒	广谱抗病毒,对HBV耐药株有广泛适应性	选择性抗HBV	快速强效抑制病毒，2年血清转换率达到36%
耐药性	存在YMDD突变株，易耐药率高且出现时间较早	无YMDD突变株，与拉米夫定不产生交叉耐药，且少产生耐药性，出现时间晚	存在YMDD突变株，与拉米夫定交叉耐药	存在YMDD突变株，与拉米夫定交叉耐药
安全性	头痛、发热、乏力、恶心、腹泻、肌痛、关节痛、中性粒细胞及血小板减少,严重者发生乳酸性酸中毒伴脂肪变性的严重肝肿大	胃肠道反应,包括恶心、呕吐、厌食、腹泻,但均为轻度及短暂的。无致癌性、无生殖毒性	头痛、疲劳、眩晕、恶心，有致癌性	虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良, 发现致癌、致畸及遗传毒性，妊娠B级药物，有发生周围神经病变的风险
反跳率	高	低	尚未确定	尚未确定

欣复诺®阿德福韦酯临床疗效
经北京军区总医院、、302医院、华中科技大学附属同济医院、华中科技大学附属协和医院、武汉大学中南医院、第三军医大学附属西南医院、济南市传染病院等几大医院，对公司生产的欣复诺®阿德福韦酯进行了一项Ⅱ期临床研究。

为期48周临床研究结果显示，治疗48周时患者HBV DNA对数下降率达61.56%， ALT复常率、HBV DNA抑制率和阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg/Ab血清转换发生率分别为67.83％、81.67%、41.67%、44.17%、20.83%。不良反应发生率与安慰剂没有差别。

该项临床研究结果表明，公司欣复诺®阿德福韦酯能有效治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，显著降低HBV DNA病毒载量，促进HBeAg/Ab血清转换，且用药安全性好。

欣复诺®阿德福韦酯适用人群

1、欣复诺®阿德福韦酯初治患者的一线选择，长期治疗用药

由于阿德福韦酯具有良好的抗病毒效果包括HBVDNA的抑制率、HBVDNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率，另外阿德福韦酯长期应用的安全性也较高，耐药率发生低、无YMDD突变株与其他核苷类抗病毒药物间无交叉耐药等特点，目前已被美国肝病研究协会、亚太肝脏研究学会及中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为初治患者的一线选择，是长期治疗的首选用药。

2、 欣复诺®阿德福韦酯拉米夫定耐药患者的首选、恩替卡韦耐药可能有效、替比夫定耐药可加用

阿德福韦酯是一个核苷酸类似物，是阿德福韦的前体药物，其作用机理是通过直接抑制DNA多聚酶和链终止作用来抑制HBV复制，但由于其作用于DNA多聚酶的不同靶点，因此其抗病毒作用位点不同于拉米夫定，这也是阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。二者区别在于阿德福韦本身含有磷酸基,在转化为阿德福韦二磷酸盐过程中不依赖于核苷激酶,因此阿德福韦在多种细胞内有较强的活性,且阿德福韦二磷酸盐是强效的病毒抑制剂,所以阿德福韦与拉米夫定比较有更强的抗HBV效力。

体外试验表明，拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定间存在着交叉耐药现象，而阿德福韦酯与这三种药物不存在交叉耐药株，对拉米夫定耐药的HBV突变株仍对阿德福韦酯敏感，且临床研究表明，连续服用拉米夫定1年病人耐药率约高达24%，连续服用5年耐药率高达70%，而阿德福韦酯服用1年没有患者发生耐药，服用5年耐药率仅为29%，阿德福韦酯加拉米夫定治疗的疗效优于单用拉米夫定。因此2008年亚太肝脏研究学会出版的《慢性乙型肝炎治疗指南》将阿德福韦酯作为拉米夫定耐药患者的首选。同时对恩替卡韦、替比夫定耐药的患者亦可用阿德福韦酯进行抗病毒治疗。

3、 欣复诺®阿德福韦酯代偿性和失代偿性肝硬化的推荐药物

阿德福韦酯可用于代偿性和失代偿性肝硬化患者的抗病毒治疗，它在抑制乙肝病毒复制的同时，可以改善肝功能，减轻肝脏纤维化的程度，延缓肝硬化向肝癌进展，减少并发症的发生，最终延长患者生命。

4、 欣复诺®阿德福韦酯肝移植后可用于预防HBV再感染用药

临床应用表明，在肝移植前后应用阿德福韦酯可降低乙肝病毒载量。对于移植前后应用拉米福定耐药的的肝移植前后也可应用阿德福韦酯

欣复诺®阿德福韦酯市场容量

我国是被公认的乙肝大国，乙肝发病率仍保持居高和增长势头，1.3亿乙肝患者群体支撑着巨大的肝药市场容量。
阿德福韦酯作为目前核苷类抗病毒药物的代表之一，它良好的安全性和耐受性及低耐药率等特点，自上市以来便受到市场极大关注，如今已成为各种慢性乙肝抗病毒治疗的主流药物。鉴于近年阿德福韦酯在抗乙肝病毒中的出色表现，《中国慢性乙型肝炎防治指南》中已将阿德福韦酯推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，促进了抗乙肝病毒药物市场的快速发展

说明书中推荐各种慢性乙肝成年病人（18～65岁）用法用量，每日1片/粒，每片/粒10mg。国际上最新研究表明，阿德福韦酯对12岁以上慢性乙肝病人也适用。每个慢性乙肝病人每天用10mg（1粒或1片），每月需用30粒，每年需360粒左右，而且是长期用药，用药一般在2-5年。

如果一位慢性乙肝患者应用阿德福韦酯治疗1年，每天10 mg/粒*10粒/盒，则1年需要36.5盒。中国目前有3000万慢性乙肝患者，其中有88%需要长期抗病毒治疗达到抑制病毒的效果，按照07年阿德福韦酯的市场份额23.7%计算，每年有711万人应用阿德福韦酯，则每年需要约26亿盒（10粒/盒）。

目前市场上的阿德福韦酯主要有片剂和胶囊两种剂型，其中以片剂为主，公司研发的阿德福韦酯两种剂型均有，现胶囊已经拿到新药证书及生产批件，10mg /粒。

欣复诺®阿德福韦酯产品介绍

1、 用法用量

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。
用法：口服，饭前或饭后均可。
用量：成人（18～65岁）本品的推荐剂量为每日10mg。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
2、 注意事项

停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重（包括停用阿德福韦酯），因此停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，必要时应重新进行抗乙肝治疗。
肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险者，长期使用会导致肾毒性。应密切监测肾功能并适当调整剂量。
使用阿德福韦酯前，应对所有病人进行HIV抗体检查。
单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
建议用阿德福韦酯的育龄妇女采取有效的避孕措施。
禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。
3、 禁忌

禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。
4、 【不良反应】

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。

国内临床研究中不良事件的种类以肝区不适、肝功异常、乏力、血小板减少、头疼、红细胞下降、磷酸肌酸激酶升高、血清淀粉酶升高等居多，其中与药物相关的不良事件种类有：血小板减少、右上腹不适、肌酸激酶升高和肝功异常。

5、 规格：10mg

欣复诺®阿德福韦酯优势

各类慢性乙肝的一线治疗用药
长期治疗有效性提高，安全性好
耐药发生率低，出现时间晚
不存在交叉耐药，为未来治疗提供选择
医生患者认知度高，市场容量巨大
10mg规格，一天一次，服用方便
片剂/胶囊两种剂型，更多选择