一、个体化优化治疗的背景和重要性
近年来，慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要进展之一就是规范化治疗方法的确立和不断完善。然而，临床常常面临的问题是，即使有同样治疗适应证的患者，由于存在感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感性、药物不良反应耐受力、病毒基因型等诸多因素的个体差异，按同样的规范方案治疗后不一定出现相同的应答情况和相同的起始应答时间；而且同一患者接受不同药物或不同治疗方案的治疗后应答情况也不会完全一致。临床实践中，有的患者在接受规范治疗并达到一定时间仍无满意的治疗应答，若要再按原方案继续维持治疗，则无论对医生或患者在一定程度上都难以接受。而且，即使这些患者继续按原方案维持治疗，直至达到规定的疗程，仍有部分患者不出现治疗应答。因此，在规范治疗的过程中根据患者的具体情况实施个体化治疗以取得更好疗效非常重要，也很有必要。
目前的（包括已经更新过的）指南或共识都没有涉及患者治疗过程中根据治疗应答情况以确定是否需要对原方案进行调整、如何调整的具体内容，因此，优化治疗应当作为治疗原则之一引起重视和强化。个体化治疗的实质就是针对不同患者采用优化的方案治疗，根据患者治疗过程中的早期治疗应答情况进行远期疗效预测，并根据预测结果来确定是否对原治疗方案进行调整和优化。一是要提高或维持病毒学应答和持续应答，二是要减少耐药发生率，以达到更好的治疗效果。
二、个体化优化治疗的根据和可行性
对慢性乙型肝炎患者实施个体化优化治疗需要解决的关键问题是能否根据早期治疗应答情况预测长期治疗应答的结果、能否确定具体预测时间点和预测指标。在慢性丙型肝炎临床研究中，已经证实经聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗患者的早期治疗应答与持续病毒学应答有明显相关性,有早期预测作用的时间点主要是12周，预测指标及其临界值是血清HCV RNA水平是否至少下降2 log10拷贝/ml。近年来，关于慢性乙型肝炎治疗早期应答与长期治疗应答的相关性，前瞻性和回顾性研究的相关报道逐渐增多，其中以核苷（酸）类似物的研究较多见。
香港玛丽医院的Yuen等多次报道了拉米夫定治疗亚洲慢性乙型肝炎患者的早期病毒学应答与长期治疗结局的相关性。在2001年首先报道了拉米夫定治疗患者的早期病毒学应答和长期治疗患者YMDD变异发生率的相关性。对159例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治疗后，经过中位数为29.6个月的随访，分析结果表明：治疗24周时血清HBV DNA > 3 log10拷贝/ml的患者YMDD变异发生率（63%）明显高于血清HBV DNA < 3 log10拷贝/ml的患者（21%）。2006年再次报道了拉米夫定治疗患者早期应答与维持治疗5年的疗效和YMDD变异发生率的相关性。对74例HBeAg阳性患者维持5年的拉米夫定治疗，分析结果显示，拉米夫定治疗12周时血清HBV DNA < 4 log10拷贝/ml对长期治疗结局有良好的预测价值。最近,他们对该74例HBeAg阳性患者的资料做了进一步分析，结果显示经拉米夫定治疗5年后有17例达到理想应答。理想应答的定义是血清HBV DNA < 2×103拷贝/ml、HBeAg血清学转换、ALT复常、无YMDD突变。受试者工作特征曲线显示，拉米夫定治疗后4周的病毒学应答结果对5年治疗结局有很好的预测价值。治疗4周和16周时血清HBV DNA的预测临界值分别为4 log10拷贝/ml和3.6 log10拷贝/ml，高于这些临界值的患者治疗5年不能取得理想应答的预测率分别为83.8%和87.7%。研究者提出拉米夫定治疗4周时血清HBV DNA < 4 log10拷贝/ml的患者可以继续治疗，未达到这种早期应答结果的患者应当考虑增加或改换其他抗病毒药物治疗。
关于阿德福韦酯治疗患者的早期病毒学应答与长期治疗结局的相关性也有报道。澳大利亚学者Locarnini等的研究结果表明，阿德福韦酯治疗48周时血清HBV DNA < 3 log10拷贝/ml的患者在144周发生耐药突变的仅4%，而血清HBV DNA为3~6log10拷贝/ml和> 6 log10拷贝/ml的患者在144周发生的耐药突变率分别为26%和67%。
关于替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者的早期病毒学应答与长期治疗结局的相关性研究引起更多关注。2005年完成的一项纳入104例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的随机双盲对照IIb期临床试验，接受替比夫定治疗24周时患者血清HBV DNA水平与52周的疗效密切相关。在进一步的III期全球多中心临床试验中，分别有921例HBeAg阳性和446例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者随机入选到替比夫定或拉米夫定治疗组。接受替比夫定和拉米夫定治疗24周时血清HBV DNA<300拷贝/ml，HBeAg阳性患者分别为45%和32%，HBeAg阴性患者分别为80%和71%。这些24周时血清HBV DNA< 300拷贝/ml的患者继续治疗到52周时，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者血清HBV DNA仍< 300拷贝/ml者分别为90%和83%、ALT复常率分别为90%和83%、耐药发生率分别为2%和1%，其中HBeAg阳性患者的血清转换率为41%。替比夫定治疗患者的治疗前ALT和HBV DNA基线水平，及治疗后24周HBV DNA水平对治疗104周的结局有预测作用。治疗前ALT≥2倍正常值上限、HBV DNA < 9 log10拷贝/ml的HBeAg阳性患者经替比夫定治疗24周后HBV DNA下降到< 300拷贝/ml者，继续治疗到104周发生HBeAg血清学转换的比例达52%、发生病毒学突破的为3.6%。我国的随机双盲对照多中心临床试验结果也表明，早期病毒学应答与长期治疗效果有相关性。
关于恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的早期病毒学应答与长期治疗结局的相关性研究报道较少，一般认为可以用早期病毒学应答预测恩替卡韦治疗的疗效（包括HBV DNA阴转的病毒学应答及HBeAg血清学转换）。但由于恩替卡韦很低的耐药发生率，故很难以之预测耐药发生。
从以上的研究结果可以看出，核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的长期结局是可以根据早期治疗应答情况进行预测的，并且可以根据疗效预测结果来调整治疗方案，以达到提高治疗效果和防止或减少耐药发生的目的。
三、个体化优化治疗的实施方案和认识
影响慢性乙型肝炎疗效的因素较多，也较复杂，包括治疗前因素和治疗过程中的多种因素。根据治疗前患者的免疫状况和基线指标确定治疗的适应证、治疗药物和方案，以及疗程都非常重要，也很有必要。但仅此还不够全面，还应该根据治疗过程中患者的治疗应答情况，特别是早期治疗应答来决定是否调整治疗方案、如何优化治疗方案，以达到更好的疗效。
最近，Keeffe等提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念。其核心就是强调在慢性乙型肝炎治疗过程中定期监测，根据监测结果评价药物的安全性、患者的依从性和治疗应答情况，并确定是否对原治疗方案进行调整、如何调整，达到提高长期治疗应答和预防或减少耐药发生的目的。因此，路线图概念实际上就是在指南的规范治疗基础上实施个体化优化治疗的概念。根据路线图实施慢性乙型肝炎的个体化优化治疗的关键是准确确定监测时间点和监测指标。Keeffe等提出的监测时间点是治疗后12周和24周，最有价值的监测指标是定量检测血清HBV DNA。根据12周监测结果确定是否有原发性治疗失败，根据24周监测结果预测早期应答，包括完全病毒学应答、部分病毒学应答、不充分病毒学应答。原发性治疗失败定义为治疗12周时血清HBV DNA下降< 1 log10拷贝/ml。完全应答、部分应答、不充分应答的定义分别为治疗24周时血清HBV DNA < 300拷贝/ml、300~< 4 log10拷贝/ml、≥ 4 log10拷贝/ml。Keeffe等提出，对于原发性治疗失败患者，排除依从性不好引起者，建议改变治疗方案。对于获得完全病毒学应答者，建议按原方案继续治疗，每6个月检测1次患者的血清HBV DNA；对于获得部分病毒学应答者，继续原方案治疗，每3个月检测1次患者的血清HBV DNA，根据检测结果决定是否改变治疗方案；对于获得不充分病毒学应答者，则改变治疗方案，包括联合使用无交叉耐药的药物，并且每3个月检测1次患者的血清HBV DNA。
Keeffe等在提出路线图的同时，对于适合人群和具体应用的注意事项专门作了说明。因此，对于目前的路线图有以下几点非常重要的认识：(1) 路线图概念是强调对有治疗适应证的患者在治疗中根据早期治疗应答情况实施个体化优化治疗，这一原则适合所有慢性乙型肝炎患者的治疗和所有治疗药物；但针对乙型肝炎患者本身，在实际临床操作过程中应有所差异；(2) 患者在接受不同药物治疗中是否发生早期病毒学应答及发生应答的时间点不一定相同，因此在不同药物治疗的路线图中具体监测时间点不一定相同，监测指标及临界值也不一定相同；(3) Keeffe等在路线图中提出的监测时间点和监测指标及临界值主要根据替比夫定的临床研究结果，因此对替比夫定治疗患者更加合适；(4) 循证医学证据是路线图的灵魂，应当重视和加强关于个体化优化治疗的临床研究，积累更多的循证医学证据，制定出适合更多治疗药物的路线图，并不断进行完善。