解放军八一医院 何长伦、于乐成
编者按：慢性乙型肝炎核苷类药物治疗过程中，路线图概念的提出有一定的指导价值，可以提前预测疗效、结局和减少耐药性发生的风险。应该通过更多的临床实践，进一步验证、补充和修改。但是必须指出，路线图的提出不能替代AASLD、APASL和中国治疗指南。这些指南或共识是预防和治疗慢性乙型肝炎的纲领，是应遵循的基本原则，其内容涵盖病毒学、流行病学、预防、处理原则和药物的选择和运用。而路线图则是在核苷类抗HBV药物过程中的一个具体策略，以监测和改进治疗结果。所以路线图是对指南或共识的一个补充，二者相互配合应用，有助于改进治疗效果。此外在应用抗病毒药物后，病毒载量早期的降低与疗效、耐药性等的关系，已经在用HAART（抗艾滋病的综合疗法）治疗HIV感染和聚乙二醇干扰素加利巴韦利治疗慢性丙型肝炎的实践中加以证明。在抗病毒治疗过程病毒动力学的研究中，对此从理论上加以阐明。路线图是在总结抗病毒药（抗HIV、抗HCV和抗HBV）的大量临床研究基础上，提出的概念，以指导临床实践。路线图的概念适用于所有的核苷类抗HBV治疗。所以路线图的概念决不是某些个人或某些小组的创造发明，也不应成为某些利益集团的专利。
12位资深肝病和病毒学家于2006年9月2日在英国伦敦就口服核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎（CHB）进行讨论和总结。会议指出在治疗过程中对血清HBV-DNA进行监测的重要性，特别是治疗第12周和24周监测的意义。根据“早期病毒学应答（EVR）”可较好预测治疗结果和降低耐药危险。将治疗第12周血清HBV-DNA水平较基线水平下降的幅度小于1log10拷贝/ml称为原发性失效；在第24周的治疗应答应当划分为：病毒学完全应答（complete virologic response）、病毒学部分应答（partial virologic response）及“病毒学不充分应答（inadequate virologic response）”，针对患者的治疗应答给予相应处理，从而提出了治疗“路线图”的概念。
一、路线图的提出
慢性乙型肝炎治疗过程中的动态监测，一般有血清ALT水平、HBeAg和HBV-DNA。根据对26篇前瞻性临床研究，共3400例患者的分析，治疗中HBV-DNA的水平与肝组织学、生化和血清学应答有显著的相关性，可作为评估治疗效果重要的依据。同时，治疗过程中HBV-DNA下降的幅度与出现耐药性病毒突变明显相关。如果慢性乙型肝炎患者血清中的HBV同时存在野生株和变异株，后者可能是耐药性变异株。病毒复制的程度与出现变异株相关，即高度活动性复制状态时，出现耐药变异株的概率增高。药物治疗后，如能显著抑制病毒的复制，出现耐药株的机率则显著减少。因此根据药物治疗后早期病毒抑制的应答，可明显降低耐药的出现，从而取得较好的治疗结果和长期疗效。通过对几种核苷类药物治疗应答与耐药性关系的分层分析，认为治疗后12～24周的病毒学效应，对于预测和评估疗效具有重要的意义。在这个基础上，提出了所谓“路线图”的概念，可以指导如何更好地应用核苷类药物治疗慢性乙型肝炎。
二、抗病毒治疗过程中HBV-DNA抑制时相
在接受口服抗病毒治疗的患者中，耐药和病毒突破的出现在很大程度上与病毒进行性复制的水平有关，这反映了药物的抗病毒能力和HBV基因的耐药变异性。
一）拉米夫定：拉米夫定治疗159例亚洲HBeAg阳性患者并且平均随访30个月的研究显示，治疗第24周HBV-DNA>10E3拷贝/ml的患者发生YMDD变异的几率高达63%，而在HBV-DNA<10E3拷贝/ml的患者仅为21%。另一项在非亚洲患者中进行的小型研究显示，拉米夫定治疗过程中HBV-DNA水平持续超过PCR法检测下限（10E2拷贝/ml）的患者，发生耐药的风险加大；HBeAg消失仅见于那些在治疗第24周不能测及HBV-DNA的患者。
二）替比夫定：一项包含10E4例患者的Ⅱb期临床验证对替比夫定、拉米夫定及两者联用的效果进行了比较，治疗第24周病毒抑制的程度与治疗第52周的临床结果及病毒学效应强烈相关。所有在第24周不能检测出HBV-DNA（<200拷贝/ml）的患者，在第52周仍然不能检出HBV-DNA。在Ⅲ期全球验证中，921例HBeAg阳性患者被随机分入替比夫定组和拉米夫定组并治疗2年。第24周HBV-DNA水平较低是第52周临床及病毒学效应最好的预测指标，不管HBeAg状态如何。第24周经PCR法检测HBV-DNA为阴性者，90%在第52周HBV-DNA仍为阴性（<300拷贝/ml），仅不足1%的患者出现耐药。而且，第24周的HBV-DNA水平也可很好地预测2年后的有效治疗结果。
三）阿德福韦：治疗第4周和12周HBV-DNA水平的变化不能预测HBeAg阴性患者第144周对阿德福韦的耐药。然而，多元分析显示，第48周的HBV-DNA水平是发生阿德福韦耐药的预测因子。第48周HBV-DNA<3log10、3～6log10和>6log10拷贝/ml者，在第144周分别有4%、26%和67%发生耐药。因此，早期（治疗第24周）HBV-DNA水平的预测作用可能不适用于阿德福韦。据报道，HBeAg阴性者对阿德福韦的基因型耐药在服药5年达29%，对应的病毒学突破率为16%；而在HBeAg阳性者，服用阿德福韦5年后的基因型耐药率高达42%。
四）恩替卡韦：恩替卡韦致HBV耐药易变性低。对拉米夫定耐药的患者服用恩替卡韦第24周的HBV-DNA水平，亦可预测长期治疗的结果及最终是否出现恩替卡韦耐药。
三、推荐的慢性乙型肝炎治疗过程中监测及处理的“路线图”
在抗病毒治疗过程中对患者进行监测的目的是评估药物的安全性、服药依从性及治疗应答等。早期病毒学应答（EVR）在预测“原发性治疗失败”及预测持续治疗的可能结果（肝组织学改善，肝病临床进展的可能性减少，和/或发生耐药并出现病毒学突破继而可能引起持续性肝病进展）等方面尤具价值。通过复习现有资料，形成了一种共识，即不论是对HBeAg阳性还是HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA水平或残存水平是判断治疗过程中对治疗产生应答的最为有用的标志物。虽然HBV-DNA水平较基线水平下降是临床验证中最常用的判断药物抗病毒效能的方法，但一致认为残存HBV-DNA水平是判断治疗结果和耐药发生的更好标志。因此，对基线HBV-DNA水平没有必要进行深入考虑，尽管它在治疗开始前对治疗结果有一定的预测价值。本次会议沿用了以前对“原发性治疗失败”的定义，即抗病毒治疗在第12周未能将HBV-DNA水平降低≥1log10IU/ml。原发性治疗失败一般认为属于少见事件。若原发性治疗失败的原因不是由于患者的依从性问题，则提示需要更换治疗方案。
推荐监测血清HBV-DNA水平的第2个时间点是第24周。不论是对HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，这都是十分必要的。第24周的应答被划分为完全、部分和不充分病毒学应答。
病毒学完全应答（complete virologic response）定义为血清HBV DNA<60 IU/ml(300 copies/ml，即标准PCR检测方法的检测下限)。对产生完全应答的患者,应在医生的指导下继续服用同一种药物治疗,随访间隔可延长至6个月(图4)。
病毒学部分应答（partial virologic response）定义为第24周残存血清HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<104 copies/ml)。处于部分病毒学应答的患者，若服用的是基因屏障低的药物（如拉米夫定），则可加用适当的、无交叉耐药的第二种药物进行治疗，以预防耐药和病毒突破。若服用的是具有强力抗病毒效应的药物（如恩替卡韦），应每隔3个月进行复查，一直持续到48周以上。若服用的是具有较温和抗病毒效应且相对难致HBV耐药变异的药物（如阿德福韦酯），应每隔3个月进行复查；若48周仍表现为部分病毒学应答，或表现为不充分病毒学应答，则HBV DNA水平不论是稳步下降还是接近检测不出，均应考虑更换治疗方案；若第48周出现完全病毒学应答，则可考虑按元方案继续治疗。
病毒学部分应答（partial virologic response）定义为第24周残存血清HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<104 copies/ml)。处于部分病毒学应答的患者，若服用的是基因屏障低的药物（如拉米夫定），则可加用适当的、无交叉耐药的第二种药物进行治疗，以预防耐药和病毒突破。若服用的是具有强力抗病毒效应的药物（如恩替卡韦），应每隔3个月进行复查，一直持续到48周以上。若服用的是具有较温和抗病毒效应且相对难致HBV耐药变异的药物（如阿德福韦酯），应每隔3个月进行复查；若48周仍表现为部分病毒学应答，或表现为不充分病毒学应答，则HBV DNA水平不论是稳步下降还是接近检测不出，均应考虑更换治疗方案；若第48周出现完全病毒学应答，则可考虑按元方案继续治疗。
病毒学不充分应答（inadiquate virologiv response）定义为第24周时HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥104 copies/ml)。处于应答不充分的患者，需要更改治疗方案：换用具有更强抗病毒作用的药物（前提是如果可以获得这种药物），或加用第二种药物（优先选用没有耐药者）继续治疗。一旦更换了治疗方案，宜继续每隔3个月进行监测。第48周以后的监测间隔，应根据监测结果进行调整；若HBV DNA将至检测不出水平，可在内科医生知道下延长至3-6个月监测一次。对于进展性肝病患者，不论病毒学应答如何，均应每隔3个月监测一次。
四、“路线图”的局限性
路线图的应用存在若干潜在限制性：
（1）不适用于普通IFN或PegIFN治疗过程的处理，焦点是对核苷（酸）类似物治疗过程中的操起病毒动力学的处理；
（2）是否适用于应用IFN治疗失败后以核苷（酸）类似物进行治疗的患者，目前尚不肯定；
（3）未涉及初治治疗方案中包括2种或2种以上抗病毒药物者的监测策略；
（4）可能需要根据不同的疾病阶段（如轻度肝病和进展性肝病）进行不同的运用；
（5）尚不肯定在监测基线HBV DNA的同时也考虑其他基线因素是否可改善预测策略的效能；
（6）没有考虑HBV基因型；
（7）没有考虑接受长期持续免疫抑制治疗者的监测策略；
（8）对患者进行监测并非是为了缩短疗程。
推荐未来有关前瞻性临床验证中，对治疗过程中监测的价值进行评估。只有在获得了这些资料后，方可在临床实践中鼓励每隔3-6个月进行治疗过程中的监测。鉴于以前的建议进行研究将获得相关新的信息，预期这种“线路图”将随之进行修改。
《肝脏》杂志 2008.1 13卷