一、慢性乙型肝炎（CHB）临床阶段及治疗指征

　慢性乙型肝炎的定义是感染HBV后病毒血症和肝脏炎症持续6个月以上。大多数患者在出生时获得感染，部分成年时亚临床感染。肝组织学表现可以从完全正常到不同程度的炎症状态，以及与坏死性炎症活动相关或并不相关的肝硬化。

　HBeAg阳性的HBV感染在北欧及北美最常见，HBV基因型A和D居多。HBV在肝细胞内复制并编码、合成和分泌HBeAg。HBV-DNA整合入肝细胞DNA，HBeAg被清除后，HBsAg仍可持续产生但不伴病毒复制。

　HBeAg阴性的HBV感染近年来刚被认识，在HBV基因型C和D居多。病毒复制但不分泌HBeAg，通常是病毒基因组中前C区或前C启动子的变异。

　HBeAg阴性的HBV感染可由HBeAg阳性的HBV感染在感染的后期发展而来，也可一开始即为HBeAg阴性的HBV感染（尤多见地中海国家及中东地区）。对于HBeAg阳性的HBV感染患者，其慢性HBV感染的过程可划分为4个阶段，每个阶段可持续数年。

　一）免疫耐受阶段（immune tolerance phase）在感染的初期，尤其是宫内或出生时获得感染的患者，可存在高水平的病毒血症，HBV-DNA可高达10E6～10E9拷贝/ml，但没有肝炎的生化学和组织学证据。此阶段不推荐使用干扰素（IFN）或核苷类似物进行治疗，因为极少能诱导HBeAg清除，病毒血症的控制并不充分，且常会引致筛选出耐药突变株。

　亚洲及地中海地区的病人，可直接从免疫清除阶段发展到免疫逃逸阶段，而不经过免疫控制阶段

　二）免疫清除阶段（immune clearance phase）HBV-DNA水平通常为10E5～10E7基因组/ml。肝组织坏死性炎症长期存在，可发展为肝硬化。如坏死性炎症过程达到足够的强度，以致于清除分泌HBeAg的肝细胞，并导致抗-HBe的产生。形成HBeAg/抗-HBe血清学转换。此时，肝组织炎症减轻，向正常肝组织学方向的转变，或从活动性肝硬化向非活动性肝硬化转变。自发性血清学转换率约为每年5%～10%，HBV基因型A和B感染者更容易出现HBeAg的清除。

　此阶段可给予干扰素或核苷类似物进行治疗，疗程通常为1年；对于未发生“HBeAg/抗-HBe血清学转换”的患者，可继续给予核苷类似物以进一步维持对病毒的抑制。

　三）免疫控制阶段（immune control phase）又称“非活动性HBsAg携带者（inactive HBsAg carrier）”阶段，出现于HBeAg/抗-HBe血清学转换之后。患者体内仍继续产生HBsAg，其原因是HBV-DNA整合入肝细胞DNA；但是，HBV-DNA的复制已被宿主的细胞免疫所控制，HBV-DNA<10E5拷贝/ml。肝活检可能为正常，轻微肝炎或非活动性肝硬化；血液生化学可以正常。

　此阶段无进一步抗病毒治疗的指征，因为抗病毒治疗无助于HBsAg的清除。尽管此时体内缺乏HBeAg，且HBV-DNA水平极低，但患者的体液仍应当被认为是具有传染性的。

　四）免疫逃逸阶段（immune escape phase）又称“HBeAg阴性的病毒血症或肝炎（HBeAg negative viraemia/hepatitis）”阶段。无HBeAg血症，但存在病毒血症及肝炎，表明出现了前C或C启动子突变株，病毒从宿主的“免疫控制”中得以逃逸。血清氨基转移酶升高，PCR检测HBV-DNA>10E5拷贝/ml。肝组织的持续炎症可导致肝硬化。此阶段可给予干扰素治疗；若治疗后未能获得病毒血症持久控制及肝炎康复（resolution），可给予核苷类似物以维持对病毒的抑制。

　在免疫清除和免疫逃逸阶段，若HBV-DNA>10E5拷贝/ml，则可致肝纤维化进展。在非进展性疾病，例如免疫控制阶段非活动性携带状态，血清ALT水平正常，血清HBV-DNA水平<10E4拷贝/ml。HBV-DNA处于10E4～10E5拷贝/ml时，其意义尚不确定。

二、接受专家医疗保健的对象及评估

　由于准确定义慢性乙型肝炎的不同阶段尚有困难，因此绝大多数类型的慢性乙型肝炎（亦即免疫耐受、免疫清除、免疫控制及免疫逃逸）患者均应接受专家的医疗保健。

　对于非活动性携带者（免疫控制）阶段，这类患者约占慢性乙型肝炎感染的60%。多数专家仍建议对这类患者应当每年随访并检查一次血清ALT。

　所有患者，不论HBeAg状态如何，只要血清ALT水平升高（亦即处于免疫清除或免疫逃逸阶段），均是抗病毒治疗的候选者，应当接受专家的诊治。

　血清HBV-DNA水平应当采用敏感和可靠的技术进行检测，在10E2～10E11拷贝/ml范围内应当具有线性敏感性，例如实时PCR法。如果给予干扰素治疗，那么应检测HBV基因型，因为A和B型获得HBeAg清除率显著增高。

　影像检查和肝组织活检并不要求在所有的患者中施行，但可以提供重要的信息。

三、对现有关于HBV感染处理的各类指南的回顾和判读

　欧洲肝病研究协会（EASL）、亚太肝脏研究协会（APASL）、美国胃肠病学会（AGA）、英国国立健康和临床专家研究院（NICE）以及美国肝病研究协会（AASLD）等，均制订了有关慢性乙型肝炎处理的共识或治疗指南。NICE指南考虑了成本和疗效因素，但低估了耐药的影响。

　一）无肝硬化的HBeAg阳性慢性乙型肝炎：当HBV-DNA水平>10E5拷贝/ml且ALT水平正常（免疫耐受阶段）或轻微升高（免疫清除阶段的开始）时，应当对患者进行监测；仅当以后出现血清ALT水平超过2倍正常上限值（ULN）时方考虑给予治疗。AGA建议对任何伴有病毒血症的血清ALT升高的患者应考虑给予治疗。这些指南指出，相当一部分这类患者可能存在显著的肝纤维化，是抗病毒治疗的候选者。一个较为满意的折中方案是，对伴有病毒血症的ALT升高的患者进行肝活检，若有肝纤维化证据，则应当给予抗病毒治疗。

　如果拉米夫定单独治疗在6个月内不能将病毒载量降至检测不出的水平，就应当在出现拉米夫定耐药前加用阿德福韦。对于聚乙二醇干扰素初始疗程（24周）后仍具有显著病毒血症（HBV-DNA>10E5拷贝/ml）的患者，可选择直接联用核苷类似物进行继续治疗，以期减少耐药风险。可能的未来治疗方案包括以恩替卡韦或替比夫定取代拉米夫定，同时加用阿德福韦或替诺福韦；或一开始即使用恩替卡韦或替比夫定加阿德福韦或替诺福韦。未来需要进行长期治疗研究，以建立最具有临床有效性的“成本—效益”治疗方案。

　二）无肝硬化的HBeAg阴性慢性乙型肝炎：若血清HBV-DNA<10E5拷贝/ml，血清ALT水平正常（免疫控制阶段）或轻微升高（免疫清除阶段晚期），普遍的共识是不需进行治疗。

　由于HBeAg阴性患者应用干扰素治疗后，随着随访年限的增加，其复发的风险相当高；因此，普遍推行干扰素治疗，再对无应答者给予核苷类似物维持治疗的策略效价比尚不明朗。NICE指南提出的另一种策略可能更为适合，那就是对HBeAg阴性患者采用核苷类似物而不是聚乙二醇干扰素进行初治。NICE推荐使用拉米夫定，如果耐药应加用阿德福韦，认为这是一种具有最佳成本效益的治疗方法。其他可能的治疗选择包括：恩替卡韦（或替比夫定），如果耐药则加用阿德福韦或替诺福韦。NICE目前正在评估这些新的治疗措施相对于拉米夫定（若耐药则加用阿德福韦）的成本效益性（cost effectiveness）。

　这类患者一旦开始核苷类似物治疗则将需要长期服用，并因之存在发生耐药的高风险。因此，许多临床医师提倡对这类患者进行肝活检，以便将治疗限定在那些已出现肝纤维化的患者，因患者可能存在进展性肝病。

　三）伴有肝硬化的慢性乙型肝炎：对于伴有肝硬化的慢性乙型肝炎的处理，各指南最大的分歧是何种病毒载荷提示需要给予抗病毒治疗。多认可在HBV-DNA>10E5拷贝/ml时给予治疗；但AGA指南则认为，肝硬化患者的肝细胞总数是减少的，且有发生失代偿的风险，那么任何水平的病毒血症都是不利的，因此应当降低启动抗病毒治疗所需的HBV-DNA界值。然而，迄今并无随机对照研究来证实这种做法的科学性。核苷类似物诱导的病毒抑制在这些患者是比较理想的，因为干扰素诱导的肝炎发作可加重肝脏失代偿。许多共识性文件，包括NICE指南，均建议在有发生肝功能失代偿风险（适用于所有肝硬化患者）的情况下，应避免使用聚乙二醇干扰素。因此，对于肝硬化患者，尤其是HBeAg阴性患者，有非常充足的理由给予核苷类似物而不是干扰素进行治疗。

四、HBV感染者的监测

　中间水平HBV-DNA（intermediary HBV-DNA levels，约10E2～10E5拷贝/ml）可存在于病情活动的HBeAg阳性或阴性患者体内，给临床带来一个棘手的问题，那就是难以根据该区间的检测结果确定是否给予抗病毒治疗。有研究表明对于HBV基因型D感染的HBeAg阴性患者，若反复检测血清ALT水平正常，且血清HBV-DNA水平<10E4拷贝/ml，则可以认为患者处于非活动性携带状态，可能不需要治疗。而对于慢性乙型肝炎患者（亦即曾有ALT升高史，且HBV-DNA水平>10E4拷贝/ml），则单次HBV-DNA检测结果不能作为肝组织学活动度及肝纤维化程度的可靠判断指标；应当以肝活检对肝病严重程度的评估为基础以决定是否治疗。

　何时停止治疗

　接受干扰素治疗，有望获得持久治疗应答的患者，可在完成规定的6个月或12个月疗程后终止治疗。此时，有限疗程的治疗被证实可获得HBeAg清除，改善HBeAg阳性患者的长期生存率。HBeAg阳性患者若接受核苷类似物治疗，在获得HBeAg/抗-HBe转换6个月后可终止治疗。

　对预计难以获得持久应答的患者，一般的原则是无限期使用核苷类似物进行治疗，这是因为治疗中断后病毒复制将反弹。新近的证据提示，相当部分长期核苷类似物治疗终止后，持久的生化学和病毒学改善仍可得以保持。研究显示，阿德福韦连续使用4～5年后终止治疗，在随后的15～20个月内，2/3的HBeAg阴性患者仍可保持血清ALT水平正常，血清HBV-DNA水平<5×10E4拷贝/ml。未来需要进一步研究以解决这一问题。

　长期预后病情可以逆转吗？

　在HBeAg阳性肝病，应用聚乙二醇干扰素治疗12个月后，肝组织学（坏死性炎症结合肝纤维化）的改善可见于约50%的患者。在HBeAg阴性肝病，应用聚乙二醇干扰素治疗12个月后随访24周的肝活检显示，坏死性炎症和肝纤维化的改善（HAI积分下降≥2分）分别可见于约50%和15%的患者。

　至于核苷类似物治疗，例如应用拉米夫定长期（平均3.5年）治疗后，坏死性炎症和肝纤维化的改善（总HAI积分下降≥2分），以及桥样纤维化的改善（HAI纤维化积分下降≥1分）约可见于60%的HBeAg阳性患者。相似的应答率可见于应用拉米夫定治疗3年后的HBeAg阴性患者，这些患者桥样纤维化获得一定程度的逆转，约44%的患者出现HAI纤维化积分下降≥2分。阿德福韦相应的治疗研究显示，治疗12个月后，肝脏坏死性炎症及纤维化的改善（HAI积分下降≥2分）在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者分别约为70%～80%和40%～50%。随着阿德福韦疗程的延长，肝纤维化的改善进一步得到巩固。Ishak纤维化积分下降≥1分的患者比例，在HBeAg阴性患者由阿德福韦治疗1年后的33%升至治疗5年后的71%，约50%的患者出现了桥样纤维化或肝硬化的缓解。对于新的核苷类似物，例如据报道，恩替卡韦或替比夫定治疗12个月后，肝组织学改善（HAI坏死性炎症积分下降≥2分，同时没有肝纤维化的恶化）的比例在HBeAg阳性及HBeAg阴性患者约为70%。

　在终止核苷类似物治疗或出现YMDD变异株后，肝脏坏死性炎症改善所获得的收益也随之下降。相比之下，肝纤维化的改善似乎比较稳定，撤除治疗后仍能维持。在绝大多数患者，持久的病毒抑制与肝纤维化的改善是相关的，但尚不清楚完全肝硬化是否能够得以缓解。通过抗病毒治疗以预防慢性乙型肝炎由疾病早期阶段（坏死性炎症、纤维化和肝硬化）发展至晚期终点（肝功能失代偿、肝细胞癌、HBV相关病死率）是非常可能的，但这只有通过长期（≥10年）随访才能得以证明。

五、一些尚未解决的问题

　一）如何改善治疗选择的标准：制订更准确更严格的治疗选择标准是必要的，包括哪些患者需要治疗，以及如何筛选出这些患者，这是制订合理的、具有良好成本效益的慢性乙型肝炎治疗方案的关键。活动性肝病患者获得持久应答及HBeAg和HBsAg血清学转换的可能性远远大于处于免疫耐受阶段的患者。健康无症状携带者可能存在未被认识的潜在的进展性肝病，这类患者是最大的治疗挑战。至少1/3的HBV携带者存在间歇性小叶性肝炎，但在每年的例行检查中可能呈现ALT正常以及不能检测到血清HVB-DNA。鉴别这类患者需要更密切的监测和更特异的肝功能研究。此外，启动抗病毒治疗是否仅仅依靠肝组织的炎症活动情况来决定，抑或需同时考虑肝纤维化证据（通常是存在疾病进展风险的指标）。

　二）如何解读中间性HBV-DNA水平：中间性HBV-DNA水平（约10E2～10E5拷贝/ml）目前不能为临床医师提供明确的治疗指示。

　三）治疗目标是否需要重新评估：虽然血清HBV-DNA降至测不出的水平有利于HBeAg血清学转换，但治疗的最终目标乃是获得HBsAg血清学转换。所以，未来有关慢性乙型肝炎的治疗研究不仅应当重视现有的治疗终点——控制病毒血症和炎性肝病，同样也应着眼于HBsAg的血清学转换并将之作为治疗终点。为了改善治疗效果（提高HBsAg的血清学转换率），应当设计临床研究对核苷类似物联合免疫调节剂（即聚乙二醇干扰素）的治疗策略进行评估，这是因为成功获得HBsAg的血清学转换可能既需要对免疫应答进行调节，又需要对病毒复制进行抑制。

　对于应用不同治疗方案使病毒血症及肝脏炎症得以充分控制的患者，应进行长期随访，以便在现有观察结果的基础上进一步获证抗病毒治疗是否可降低失代偿性肝病和肝细胞癌相关的病死率。

　四）对慢性乙型肝炎的临床研究是否需要重新思考：对于接受单种核苷类似物进行治疗的患者而言，治疗目标应当是在第24或48周应用敏感的PCR方法不能检测到HBV-DNA；一旦这一目标得以实现，患者可以继续维持单药治疗。对于在特定时间未能获得这一目标的患者，继续坚持单药治疗是不被接受的，因为这只能毫无必要地增加耐药风险；相反，应当鼓励转换为另一种药物治疗，或在原有药物治疗的基础上加用另一种药物。临床研究没有必要在所有的患者群体中进行，但对于那些在单种核苷类似物治疗24或48周后未能达到HBV-DNA转阴这一目标的难治性患者而言，则十分必要。基于这种思想，在临床研究中进行决策时应当考虑最佳的药物组合，尤其应当注意什么是最佳的核苷类似物联合方案和拯救性治疗方案。但实施这类临床研究的一大阻碍是制药企业常常不愿启动包含有竞争对手药物在内的联合治疗方案。此外，临床研究尚需考虑能使耐药风险降至最低的理想治疗策略，例如联合治疗的方式是在应用一种药物一定时间后再序贯使用另一种药物，还是一开始即联合使用不同的药物，抑或考虑是否存在适合不同策略的患者亚群。

　五）持续性终生给予核苷类似物治疗是否必需新近资料证明:在长期应用阿德福韦后终止治疗，HBeAg阴性患者仍可在相当长的时间内（>1年）继续保持临床缓解。鉴于此，昂贵的核苷类似物终生治疗的必要性值得重新评估。对某些合适的病例，可选择在治疗适当时间后停药，必要时再重新开始治疗，而不是让患者无限期地维持治疗。

　六）怎样才能更好地协调慢性乙型肝炎的处理:临床医师、国家卫生行政部门以及制药企业有必要进行联动，共同协作，以确保慢性乙型肝炎的治疗以合理的方式向前发展，避免诱生多重耐药HBV毒株。当有多种药物可供使用时，有必要进行成本效益评估，但这必须以经过多年治疗的患者的资料为基础。

J Hepatol. 2007 Oct;47(4):588-97.

Best practice in the treatment of chronic hepatitis B: a summary of the European Viral Hepatitis Educational Initiative (EVHEI).

Howard C. Thomas.

Department of Hepatology and Gastroenterology, St. Mary's Hospital Campus, Imperial College, London, UK.

Hepatitis B causes acute and chronic hepatitis, the latter resulting in cirrhosis and hepatocellular carcinoma. There are four phases of infection: during the phases of immune tolerance and immune control of the virus, no treatment is recommended but in the phases of immune clearance and immune escape, viraemia with biopsy evidence of significant fibrosis requires anti-viral therapy. The areas of agreement and disagreement between the various consensus statements are discussed. Health economic issues indicate that a trial of pegylated interferon should be offered in non-cirrhotic cases, particularly those that are HBe antigen positive, followed in those that do not establish a sustained viral response, by long term viral suppressive therapy with nucleoside analogues singly or in combination. The indications for treatment and methods of follow-up, as well as issues of viral resistance are discussed.

This article is based on the proceedings of the 2nd European Viral Hepatitis Educational Initiative (EVHEI) workshop held in Frankfurt, Germany, on 23–24 November 2006. The EVHEI faculty includes: Howard Thomas, MD (Chair), Ferrucio Bonino, MD, Graham Foster, MD, Stephanos Hadziyannis, MD, Michael Manns (Co-chair), MD, Patrick Marcellin, MD, Rafael Esteban-Mur, MD, Jean-Michel Pawlotsky, MD, Christian Trépo, MD, Ran Tur-Kaspa, MD, and Fabien Zoulim, MD.

The author declares that the manuscript was developed by Howard C. Thomas (H.C.T.) in conjunction with International Medical Press. EVHEI is run by International Medical Press and is in receipt of educational grants from BMS and Valeant. The article is based on a paper presented at the meeting by H.C.T. The participants travel and accommodation were supported by the meeting's sponsors. The author attends the International Advisory Boards of BMS, Genome Sciences, Roche, Gilead and Idenix/Novartis.

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