北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来
11月2-6日，在第58届届美国肝病研究学会(AASLD)年会上,丙型肝炎的治疗依然是各国学者讨论的热点之一。以干扰素为基础的新剂型药物的研究为抗丙型肝炎病毒(HCV)治疗带来了希望,但尚需进一步临床研究加以证实。同时,为了改善无应答,提高持续病毒学应答(SVR),干扰素治疗个体化的趋势也更加明显。
干扰素为主的治疗个体化
大剂量诱导治疗可提高HCV基因1型感染患者应答率
一项多中心随机开放试验将845例HCV基因1型感染的初治慢性丙型肝炎患者随机分为2组,第1组的治疗方案为24周聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a，派罗),360 μg/周并联合利巴韦林(RBV),随后给予24周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并联合RBV,另一组给予48周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并联合RBV治疗。HCV RNA检测显示,在治疗4、8、12周后,大剂量组HCV RNA降至15 IU/ml以下的患者分别为35%、61%和74%,常规剂量组则分别为26%、49%和60%,两组之间差异有显著性。
延长疗程可增加延迟应答或无应答患者的持续病毒应答
干扰素为主的治疗个体化
大剂量诱导治疗可提高HCV基因1型感染患者应答率
一项多中心随机开放试验将845例HCV基因1型感染的初治慢性丙型肝炎患者随机分为2组,第1组的治疗方案为24周聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a，派罗),360 μg/周并联合利巴韦林(RBV),随后给予24周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并联合RBV,另一组给予48周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并联合RBV治疗。HCV RNA检测显示,在治疗4、8、12周后,大剂量组HCV RNA降至15 IU/ml以下的患者分别为35%、61%和74%,常规剂量组则分别为26%、49%和60%,两组之间差异有显著性。
延长疗程可增加延迟应答或无应答患者的持续病毒应答
在一项多中心Ⅲ期临床研究中,研究者将942例对PEG-IFN α-2a治疗无应答的慢性丙型肝炎患者随机分为4组,给予第1组12周PEG-IFN α-2a,360 μg/周并联合RBV,随后给予60周PEG-IFN α-2a,180 μg/周并联合RBV治疗;给予第2组12周PEG-IFN α-2a,360 μg /周并联合RBV治疗,随后给予36周PEG-IFN α-2a,180 μg /周并联合RBV治疗;给予第3组72周PEG-IFN α-2a,180 μg/周并联合RBV治疗;给予第4组患者48周PEG-IFNα-2a 180 μg /周并联合RBV治疗。结果显示,72周PEG-IFN α-2a联合RBV治疗可显著增加患者的SVR率,4个组的SVR率分别为16%、7%、14%和9%。而大剂量诱导并不能改善SVR。在研究中,各组严重不良事件发生率相似,但在延长疗程组,因严重不良事件而终止治疗的患者比率高于其他组。
此外,将PEG-IFN α-2a疗程延长至72周还可增加延迟应答者的SVR,并降低复发率。在本届大会上,两项分别纳入101例和41例延迟应答患者的研究显示,在疗程延长后,延迟应答者SVR率分别从18%上升到38%和从52%上升到69%,复发率则分别从59%下降至20%和从32%下降到18%。
但是,在另一项随机对照研究中,研究者将1050例既往对PEG-IFN α-2a无应答的患者随机分为两组,予以其中一组患者90 μg /周的小剂量PEG-IFN α-2a,另一组不治疗作为对照组,并在基线、治疗1.5年和3.5年时,进行肝组织学检查,观察PEG-IFN α-2a连续治疗对肝脏疾病进展的影响。结果显示,对于基线时Ishak评分为 5或6的患者,连续小剂量治疗可以显著降低HCV RNA病毒负荷以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平,并可改善肝组织的炎症评分,但对于纤维化进展、肝细胞癌(HCC)以及疾病相关死亡率无显著影响。
对HCV基因2型和3型感染者的个体化治疗
在一项针对取得快速病毒学应答(RVR)患者的随机前瞻性研究中,在联合治疗6周后,停止RBV治疗并继续采用单剂PEG-IFN α-2a治疗6周,患者获得的SVR与PEG-IFN α-2a联合RBV治疗12周者相似。
在另一项对464例未获得RVR患者的研究中,基因2型感染者16周和24周疗程获得的SVR率为26.2%和53.5%,而基因3型感染者分别为26.5%和39.3%。因此,对于未获得RVR的基因2型和3型感染者,仍应坚持48周疗程。
抗病毒治疗的影响因素及对持续病毒应答的预测
一项荟萃分析比较了RVR和早期病毒学应答(EVR)对SVR的阳性预测和阴性预测情况,分析包括了6项HCV感染或HCV/艾滋病病毒(HIV)混合感染者采用PEG-IFN α-2b联合RBV治疗24周或48周的临床研究。分析显示,RVR对于SVR具有较高的阳性预测值,而未达到EVR能较好地预测患者不能达到SVR。因此,对于未达到EVR的患者,可以考虑停止治疗,特别是对于基因1型感染者和HCV/HIV混合感染者。
在一项关于RVR影响因素的研究中,RVR受基线HCV RNA的影响最显著,病毒负荷≤400000或>400000 IU/ml的患者之间有显著差异,其他影响RVR基线因素包括男性、基线时年龄<40岁、体质指数(BMI)≤27、基线ALT> 3倍正常上限(ULN)以及无肝硬化。此外,治疗前4周RBV用量也会影响RVR的获得,RBV剂量 >13 mg/(kg·d)者更可能获得SVR。另一项来自阿根廷的研究则发现,基线时纤维化水平是影响SVR的唯一因素。
此外,将PEG-IFN α-2a疗程延长至72周还可增加延迟应答者的SVR,并降低复发率。在本届大会上,两项分别纳入101例和41例延迟应答患者的研究显示,在疗程延长后,延迟应答者SVR率分别从18%上升到38%和从52%上升到69%,复发率则分别从59%下降至20%和从32%下降到18%。
但是,在另一项随机对照研究中,研究者将1050例既往对PEG-IFN α-2a无应答的患者随机分为两组,予以其中一组患者90 μg /周的小剂量PEG-IFN α-2a,另一组不治疗作为对照组,并在基线、治疗1.5年和3.5年时,进行肝组织学检查,观察PEG-IFN α-2a连续治疗对肝脏疾病进展的影响。结果显示,对于基线时Ishak评分为 5或6的患者,连续小剂量治疗可以显著降低HCV RNA病毒负荷以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平,并可改善肝组织的炎症评分,但对于纤维化进展、肝细胞癌(HCC)以及疾病相关死亡率无显著影响。
对HCV基因2型和3型感染者的个体化治疗
在一项针对取得快速病毒学应答(RVR)患者的随机前瞻性研究中,在联合治疗6周后,停止RBV治疗并继续采用单剂PEG-IFN α-2a治疗6周,患者获得的SVR与PEG-IFN α-2a联合RBV治疗12周者相似。
在另一项对464例未获得RVR患者的研究中,基因2型感染者16周和24周疗程获得的SVR率为26.2%和53.5%,而基因3型感染者分别为26.5%和39.3%。因此,对于未获得RVR的基因2型和3型感染者,仍应坚持48周疗程。
抗病毒治疗的影响因素及对持续病毒应答的预测
一项荟萃分析比较了RVR和早期病毒学应答(EVR)对SVR的阳性预测和阴性预测情况,分析包括了6项HCV感染或HCV/艾滋病病毒(HIV)混合感染者采用PEG-IFN α-2b联合RBV治疗24周或48周的临床研究。分析显示,RVR对于SVR具有较高的阳性预测值,而未达到EVR能较好地预测患者不能达到SVR。因此,对于未达到EVR的患者,可以考虑停止治疗,特别是对于基因1型感染者和HCV/HIV混合感染者。
在一项关于RVR影响因素的研究中,RVR受基线HCV RNA的影响最显著,病毒负荷≤400000或>400000 IU/ml的患者之间有显著差异,其他影响RVR基线因素包括男性、基线时年龄<40岁、体质指数(BMI)≤27、基线ALT> 3倍正常上限(ULN)以及无肝硬化。此外,治疗前4周RBV用量也会影响RVR的获得,RBV剂量 >13 mg/(kg·d)者更可能获得SVR。另一项来自阿根廷的研究则发现,基线时纤维化水平是影响SVR的唯一因素。
相关药品
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 111050 | 派罗欣 | 聚乙二醇干扰素α-2a注射液 | 上海罗氏制药有限公司 | 180μg/0.5ml | 支 | 1350 |
| 111051 | 派罗欣 | 聚乙二醇干扰素α-2a注射液 | 上海罗氏制药有限公司 | 135μg/0.5ml | 瓶 | 1079 |