陈栋、姚光弼、陈文

　慢性乙型肝炎是肝癌、肝硬化的重要相关因素。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞性肝癌（HCC）。我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。近年来的临床与基础研究表明，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的比例逐年增高，我国为37%～54%。慢性乙型肝炎病毒感染对患者、家庭和社会都造成了严重的经济负担，每一患者每年的总支出高达数万元，大幅超过了其家庭人均收入。

　干扰素具有抑制和清除HBV乙型肝炎病毒的作用，并能调节机体免疫功能，阻断肝脏纤维化的发生和发展。然而普通干扰素α的药代动力学情况欠佳，且使用该治疗方案时给药不方便，常使患者的治疗依从性受到影响。通过在干扰素α-2a上增加一个分支的相对分子质量为40,000聚乙二醇大分子而生成的聚乙二醇干扰素α-2a可延缓干扰素在体内的排泄，同时缩小干扰素在体内血药峰谷间的差值，从而增强干扰素的疗效，并且增加患者的耐受性。最近进行的几项多中心Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果表明，聚乙二醇干扰素α-2a单独治疗慢性乙型肝炎，其临床疗效显著优于普通干扰素或拉米夫定。本研究运用Markov模型对聚乙二醇干扰素α-2a与拉米夫定治疗e抗原阴性慢性乙型肝炎的长期效果进行经济学评价。

材料与方法

 

一、研究设计

　本研究从支付者角度出发，采用Markov状态转换模型，在现有循证资料的基础上，模拟HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者分别用聚乙二醇干扰素α-2a或拉米夫定治疗1年后的长期效果和终生医疗费用，并进行相应的成本效果分析。

　Markov模型是近年来应用较多的一种决策分析模型，能模拟随时间变化而发生的随机事件。其原理是将疾病划分为几个不同的健康状态（Markov状态），根据各状态在一定时间（一个Markov循环）内相互间的转换概率模拟疾病进程和结局，通过运算估计疾病发展过程及其相应的费用和效果。Markov模型相比其他模型能较好地反映疾病的过程，被认为特别适用于慢性疾病研究。

　本研究在国际上常用的研究慢性乙型肝炎（HBeAg阴性）的Markov模型的基础上增加了两个状态，将慢性乙型肝炎进展划分为联合应答、慢性乙型肝炎（HBeAg阴性）、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌、肝移植、肝移植后和死亡8个状态。为使Markov模型符合临床实际和便于运算，设立如下假定：（1）不包括联合应答转变为失代偿性肝硬化（由于发生概率极低）。（2）不包括代偿性肝硬化转变为慢性乙型肝炎和联合应答。（3）联合应答患者复发乙型肝炎后的进展等同于没有发生联合应答的慢性乙型肝炎。（4）一旦发生失代偿性事件，如腹水、食管静脉曲张、肝性脑病等，就归入失代偿性肝硬化状态。

二、资料来源

　本研究在收集汇总国内外相关研究资料的基础上，邀请国内知名肝病领域专家34人，对从文献收集的不同状态之间的转换概率进行了2轮专家咨询，以更好地反映国内临床应用实情，最终确认不同状态之间的转换概率。专家咨询以调查表形式询问每个专家对每个转换概率的认同情况。如专家不认同文献报道的相关转换概率，则请他们提出较为适宜的指标值。第一轮咨询汇总后，计算所有专家对每个概率判定值的中位值，再次进行专家咨询，最终获得每个转换概率，作为Markov模型分析的基准值。生命质量评分也采用相同方法进行专家咨询确认。此外，对各个状态的死亡率根据同期人口的全死因死亡率作了相应调整。

三、分析方法

　本研究以聚乙二醇干扰素α-2a的Ⅲ期临床试验结果为依据，以1例40岁HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者为基准，运用软件DATA3.5建立Markov模型，分别对使用1年聚乙二醇干扰素α-2a与使用1年拉米夫定治疗的情况进行分析，分别推算不同治疗方案下的期望寿命和期望质量调整生命年以及终生医疗费用。在分析过程中，我们假定聚乙二醇干扰素α-2a与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎只表现为联合应答与慢性乙型肝炎相互转换概率的差异，其他不同状态之间的转换概率都相同。循环终点设为累计死亡率大于99%。

所有将来发生的医疗费用按5%进行贴现。

 

　一、不同状态之间的转换概率

　通过文献收集后经2轮专家咨询获得的慢性乙型肝炎（HBeAg阴性）各状态间转换概率的基准值见表1，慢性乙型肝炎相关状态生命质量评分见表2。

　二、不同状态下的直接医疗费用

　从文献获得在一般性治疗下慢性乙型肝炎、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化和肝癌的年均直接医疗费用。按现行药品零售价计算，聚乙二醇干扰素α-2a使用48周的费用为64,800元，拉米夫定使用1年的费用为5,684元。从文献获得肝移植第1年的医疗费用为246,968元，肝移植后第2年及以后每年的医疗费用为21,602元。由于本次模型假设仅对慢性乙型肝炎采用聚乙二醇干扰素α-2a或拉米夫定药物治疗，因而两组中慢性乙型肝炎的医疗费用为慢性乙型肝炎一般性医疗费用（12,649元）分别加上聚乙二醇干扰素α-2a年费用（64,800元）和拉米夫定年费用（5,684元），而其他疾病状态的费用两组均取等值（见表3）（略）。

　三、成本效果分析

　聚乙二醇干扰素α-2a使用1年后，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的期望寿命为18.89年，其年均医疗费用为9,167元，与拉米夫定使用1年相比，聚乙二醇干扰素α-2a治疗1年后人均延长寿命为0.93年，每延长1年寿命所需增加的医疗费用（增量成本效果）为16,675元。如果考虑慢性乙型肝炎相关状态的生命质量评分，则人均延长1.00个质量调整生命年，每延长1个质量调整生命年所需增加的医疗费用（增量成本效果）为15418元。

　四、敏感度分析

　将医疗费用贴现率从5%变换为0%，使用聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎1年的患者，与使用1年拉米夫定相比，每延长1年寿命或1个质量调整生命年所需增加的医疗费用（增量成本效果）分别为17,057元和15,771元。当将贴现率调整到10%时，其增量成本效果分别为17,695元和16,361元，结果稳定性较高。

　当将拉米夫定停药后联合应答的乙型肝炎复发率从50%变换为40%或60%时，以延长的寿命作为效果指标的增量成本效果分别为21,512元和13,015元；以增加的质量调整生命年衡量的增量成本效果分别为19,898元和12,030元。

 

　临床资料证实，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者的肝病活动度和进展速度高于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，更易发展为肝硬化、肝细胞性肝癌，因此应积极给予治疗。临床研究结果表明，聚乙二醇干扰素α-2a较之常规干扰素和拉米夫定治疗HBeAg阴性患者有更好的疗效。本研究收集分析相关临床实验数据等文献资料，通过专家咨询验证，采用Markov模型对聚乙二醇干扰素α-2a治疗和拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的长期成本效果进行了分析。结果表明，与使用拉米夫定1年相比，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性患者1年，人均延长寿命0.93年，每延长1年寿命所需增加的医疗费用为16,675元。如果考虑慢性乙型肝炎相关状态的生命质量评分，则每延长1个质量调整生命年所需增加的医疗费用（增量成本效果）为15,418元。敏感度分析验证了结果的稳定性。

　虽然国内还没有评判成本效果指标的阈值标准，而根据最保守的参照指标（人均国内生产总值），2004年上海、北京、天津、浙江、江苏、福建、广东等省市人均国内生产总值均在17,000元以上水平，我们有理由认为，使用1年聚乙二醇干扰素α-2a相对于使用1年拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎具有更好的成本效果，可使患者避免陷入终身治疗的心理和财力负担，并且随着HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的相对比例逐年增高，使用聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎将能较大地降低社会负担。

　本研究是从支付者的角度出发进行分析，但鉴于全国各地医疗保险实际支付范围和标准有较大差异，不能准确计算医疗保险实际的费用支出，我们以慢性乙型肝炎相关疾病的全部直接医疗费用作为替代指标，以更好地对两种药物治疗方案进行比较。由于没有资料显示在聚乙二醇干扰素α-2a治疗中加用拉米夫定可以提高治疗停止后的疗效，所以本研究没有对联合使用两种药物的效果进行分析，同时因资料所限，不能对聚乙二醇干扰素α-2a与拉米夫定使用多年后的长期效果进行经济学评价。

　由于慢性乙型肝炎的进展是相当复杂的过程，本研究在参考了目前国际上常用的研究慢性乙型肝炎的Markov模型的基础上增加了肝移植和肝移植后2个状态，以反映当前越来越多的肝硬化和肝癌患者进行肝移植的趋势。在模型构建中还设立了某些限定条件，如停药后两组的联合应答率相同，停药后第2年两组联合应答者的复发率相同，联合应答者复发乙型肝炎后的进展等同于没有发生的慢性乙型肝炎等，可能会对结果产生一定的影响。

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