- 【摘要】目的观察希罗达作为二线药物治疗晚期乳腺癌的疗效及安全性。方法对10例具有可测量病灶的晚期乳腺癌患者采用希罗达(2510mgn，每天1次，连服l4天，2l天为1个周期)单药治疗2～4个周期所有患者既往均接受过1种以上化疗方案的化疗，其中7例患者接受过阿霉素和(或)紫杉醇治疗。结果l0例患者中3例接受了希罗达2个周期化疗，7例完成4个周期化疗。PR3例，MRl例．SD1例，PD5例。最常见的不良反应为恶心、皮肤色素沉着、厌食、疲劳和腹泻。Ⅲ度不良反应仅见于少数患者．其中腹泻l例、中性粒细胞减少1例、总胆红素升高4例。结论希罗达作为二线药物治疗晚期乳腺癌的疗效较好且不良反应较轻，有望成为紫杉类或蒽环类药物治疗失败的乳腺癌患者的理想治疗药物。
希罗达(capecitabine，卡培他滨，xeloda)是由罗氏制药有限公司研制的新一代可口服的氟嘧啶氢基甲酸酯，国外研究发现希罗达对蒽环类或紫杉类药物耐药的晚期复发或转移性乳腺癌有较好的疗效我们于2000年1月至2000年8月采用希罗达单药作为二线药物治疗晚期乳腺癌1O例，观察其疗效和安全性。
1材料与方法
1．1病例选择
病例人选标准：①组织学证实的晚期乳腺癌，治疗前3周内未接受过化疗。②年龄为18-75岁的女性，Karnofsky~60分，预计生存3个月以上。③既往接作者单也：100021中国医学科学皖中国协和医科大学肿瘤医院受过1个以上标准化疗方案治疗后病情进展。④至少有1个以上可测量的病灶(CT检查病灶>1cm，其它检查病灶>2cm)。⑤心、肝、肺、肾、骨髓等功能正常。病例排除标准：①怀孕或哺乳期妇女，未采用避孕措施的育龄妇女。②中枢神经系统功能紊乱、精神障碍或脑转移者。③有迅速进展的实质脏器侵犯(如肝脏病变大于1／2肝脏面积或合并肝功能不全者)。④仅有骨转移病变而无其它可测量病灶者。⑤曾对氟脲嘧啶有严重不良反应或过敏者。⑥有明显临床症状的心脏疾患或治疗前12个月内有心肌梗死病史者。所有患者均在治疗前签署知情同意书。
12治疗方法
12．1药品希罗达，规格为薄膜包衣片，分500mg和150mg2种。
1．22用法希罗达治疗剂量为每天2510mg／m2，分早晚2次餐后30min温开水进服，连用H天，间隔7天，21天为1个周期，共用2～4个周期。2个周期后评价疗效，如为CR、PR、MR、SD且无严重不良反应可继续治疗至4个周期。
1．2．3疗效评价标准根据WHO的实体瘤客观疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)为CR十PR的例数占所有病例的百分数。如2个周期内病变明显进展并证实为PD者停止治疗。所有有效和稳定病例均在评价4周后复查证实。
1．2．4不良反应评价标准不良反应按NCI(美国国立癌症研究所)抗癌药物不良反应分度标准分为I～Ⅳ度，如标准中未列出的不良反应则分为：I(轻)度：不影响正常生活；Ⅱ(中)度：虽对正常生活有影响但能耐受；III重)度：反应严重不能耐受，需治疗；Ⅳ度(严重)：危及生命。
2结果
2．1病例资料
共有1O例既往化疗失败的晚期乳腺癌患者入选。患者的中位年龄为47．5岁(41～63岁)，均为绝经后患者。ER或PR阳性3例，ER或PR均阴性1例，受体检测情况不明者6例。转移部位：内脏转移2例，骨及软组织转移4例，内脏合并骨及软组织转移4例。病变侵及2个以上器官者7例。以往化疗方案含阿霉素和(或)紫杉醇7例，含诺维本和(或)其它药物3例，9例患者曾行放疗，7例患者曾行内分泌治疗。所有患者均在门诊接受治疗。
2，2疗效
1O例患者中，接受2个周期化疗者3例，完成4个周期化疗者7例。1O例患者中PR3例，MR1例，SD1例，PD5例，所有有效和稳定病例均于4周后复查以确认疗效。3例PR的患者中1例有肝转移、骨转移和胸壁复发(肝转移病灶为评价指标)，另2例患者有软组织转移，1例MR的患者有双侧肺转移，有效的病例均有多器官受累，受累器官数与疗效的关系见表1。
表1脏器累及数与希罗达疗效的关系
3例PR的患者中2例接受过含有阿霉素方案的化疗，1例接受过含有阿霉素和紫杉醇方案化疗，1例MR患者接受过含有阿霉素方案的化疗。
2．3不良反应
本组1O例患者均可评价不良反应，不良反应情况见表2。主要不良反应为恶心、皮肤色素沉着、厌食、疲劳、腹泻、呕吐、白细胞下降和总胆红素升高，其中大多数为I～Ⅱ度。Ⅲ度不良反应有：恶心1例，腹泻1例，中性粒细胞减少1例，总胆红素升高4例。未发现Ⅳ度不良反应。1例患者出现轻度脱发。
因不良反应推迟治疗者1例(Ⅱ度血小板减少)，因不良反应减量者3例(Ⅲ度中性粒细胞减少和Ⅲ度腹泻1例、Ⅱ度手足综合征1例、Ⅲ度恶心和Ⅱ度呕吐1例)，另1例患者因Ⅱ度腹泻停药3天。经减量或停药，不良反应均减轻或消失。
另外少见的不良反应还包括轻度头晕、腹痛、返酸、味觉异常、食管烧灼感、AKP升高、血糖升高和皮肤皲裂等。裹2希罗达治疗晚期乳腺癌的不良反应(例)
3讨论
3．1希罗达作用机理及特点
乳腺癌是发生于女性最常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家已成为女性恶性肿瘤患者死亡的首要疾病。晚期乳腺癌最常用的治疗方法为全身化疗，常用的药物包括蒽环类和紫杉类，这些药物治疗失败后，目前还没有更好的解救治疗方案。全身化疗虽可取得一定疗效，但通常不良反应严重，需采取多种支持辅助治疗手段，且需长期住院，因此理想的解救治疗方法，应是对常规化疗耐药患者疗效好、不良反应轻的治疗方案。
希罗达可口服，在小肠以原形吸收，经3种酶代谢后以5一Fu的形式发挥抗肿瘤作用，其代谢最后一步所需耍的酶(胸昔磷酸化酶，丁P)在肿瘤组织中的浓度远远高于正常组织，使该药在肿瘤组织中浓聚，起到对肿瘤的选择性细胞毒作用，而对正常组织的副作用很小。Sc卜uiier等研究发现.大肠癌患者服用希罗达5一7天后接受手术，原发病灶与周围组织药物的浓度比为3.21:1，原发病灶的药物浓度比血浆中高14倍;肝转移病灶与周围组织的药物浓度比为1.41:1，与血浆中浓度比为8:1，这一研究充分揭示了希罗达高效低毒的机理。
3.2希罗达的临床疗效
本组患者均为晚期乳腺癌，既往均接受过多程化疗，3例PR患者(其中1例有肝转移》均接受过阿霉素和(或)紫杉醇化疗，1例MR患者也接受过阿霉素化疗，说明希罗达对阿睬素、紫杉醇治疗后复发的患者仍然有效。Blum等对162例泰素治疗后复发的患者给予希罗达单药治疗(其中91%的患者接受过葱环类药物治疗，75%接受过5一氟脲嘧啶治疗)，总有效率为20%，中位缓解期为8.1个月。Moiseyenko等将42例阿霉素耐药的患者，随机分为希罗达组(2500mg/m2/天)和泰素组(175mg/m2.每3周重复)，结果希0达治疗组的有效率为36%(其中3例CR患者).而泰素组为26%。本组病例数少。但有70%患者接受过蒽环类和(或)紫杉类药物治疗.有效率为30%，与国外文献报道结果基本一致。
Shaughnessy等对95例55岁以上(中位年龄70岁)患者进行了1项希罗达或CMF方案一线治疗晚期乳腺癌的随机分组研究，希罗达单药口服与CMF(环磷酰胺600mg/m2、AX甲氨喋呤40Mg/M2、5一ne呢boa咫!m“，21一28天为1个周期)联合化疗比较。希罗达治疗组的fit例患者中18例病情缓解，而CMF组33例患者中仅有5例病情缓解泣组疾病进展时间分别为132天和94天，中位生存期分别为21.9个月和17，5个月。
3.3希罗达的不良反应
本组患者不良反应主要有恶心、皮肤色素沉着、厌食、疲劳、腹泻、呕吐、白细胞数下降和总胆红索升高，大多为I一II度，未发现严重不良反应，这与国外文献报道的相一致。多项I期研究结果表明，希罗达的剂量限制性毒性为腹泻、呕吐、手足综合征，骨髓毒性少见，几乎未见脱发，这些不良反应在停药或减量后均可缓解或消失。glum等的研究显示，最常见的不良反应有腹泻(54.3%)和手足综合征(56.2%)，其中10.0%左右为严重不良反应。其它不良反应有恶心(51.9%)、呕吐(37.0%)、疲劳(36.4%)、便秘(15.4%)等。
本组10例均为复治的晚期乳腺癌患者，口服希罗达疗效较好.且多数患者不良反应轻微，显示希罗达有望成为晚期乳腺癌患者理想的二线治疗药物。