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临床表现
1999年美国风湿病学会(ACR)制定了神经精神性狼疮(NPSLE)的命名和定义分类标准,但各单位报告的发病率仍存在较大差异(37%~95%)。ACR制定的标准归纳了19种神经精神性狼疮(NPSLE),包括:
中枢神经系统的有无菌性脑膜炎、脑血管病变、脱髓鞘综合征、狼疮性头痛、运动障碍、脊髓病、癫痫、急性意识错乱、焦虑状态、认知功能减退、情绪障碍及精神病等。
外周神经系统的有格林巴利综合征、自主神经病、单神经病、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病及多发性神经病等。
NPSLE最常见的临床表现为认知功能障碍(55%~80%)、狼疮性头痛(24%~72%)、情绪障碍(14%~57%)、脑血管病变(5%~18%)、癫痫(6%~51%)、多神经病变(3%~28%)、焦虑(7%~24%)和精神病(0%~8%)。
影像学诊断技术
近年来,CT正逐渐被更敏感的MRI取代。19%~70%的狼疮患者有MRI异常,T2加权像能显示组织水肿的病理过程,较T1加权像更易发现NPSLE异常改变。液体衰减反转恢复成像技术(FLAIR)还能减少脑脊液干扰而突出显示病变区。
最客观的脑功能影像学检查是正电子发射体层摄影(PET),单光子发射计算体层摄影(SPECT)可提供区域性脑血流和脑代谢的半定量分析,及时发现尚处于可修复期的局灶或弥漫性病变。
磁共振血管成像(MRA)能使血管显影,但不一定能发现引起NPSLE的小血管病变。磁共振波谱分析(MRS)能检测异常代谢产物从而发现病变,如N-乙酰基反映神经元细胞的数量和完整性,其减少与认知功能障碍相关,该相关性独立于IgG型抗凝脂抗体而存在。脑内乳酸盐升高提示缺血和炎症,胆碱复合物升高提示膜和髓鞘结构破坏。
磁共振传递成像(MTI)特别适于发现弥漫性脑损伤。弥漫加权成像(DWI)对发现超急性脑损伤、特别是脑卒中后急性缺血状态非常有效。功能磁共振(fMRI)可通过测血红蛋白氧合状态评估脑血流和神经元活性。
神经影像学在揭示大脑结构和功能方面有价值。一些孤立的轻微精神异常没有临床意义,所以仅对疑为认知功能受损者行心理行为检查。
生物学标志物
近年较受关注的与NPSLE发病可能相关的自身抗体有抗心磷脂(acL)/β2糖蛋白1(β2GP1)抗体、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、抗核糖体P(rib P)抗体等。
抗磷脂抗体综合征(APS)的神经系统症侯群如脑血管疾病、舞蹈病/全身狂跃症(ballismus)、癫痫发作、头痛、认知功能损害等被公认为NPSLE常见的临床表现。
多项研究认为血清/脑脊液抗rib P抗体阳性与NPSLE相关,最近以色列Shoenfeld等向小鼠脑室内注射抗rib P抗体,诱导出自身免疫性抑郁模型。
33%的NPSLE患者有非特异性脑脊液异常。SLE患者中枢神经系统一些可溶性小分子蛋白/酶如神经丝(NF)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)及tau蛋白、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、S100蛋白等往往预示神经元和星形胶质细胞的损伤和慢性神经退行性变。
神经丝三联体蛋白(NFL)是一种神经损伤特异性标志物。与非神经精神性疾病和健康对照组相比,它在NPSLE中水平升高,检测NPSLE的敏感性为74%,特异性为65%。
脑脊液中GFAP升高提示星形细胞胶质瘤或瘢痕形成,对检测NPSLE的敏感性为48%,特异性为87%。NFL和GFAP水平升高与MRI异常相关,并在经环磷酰胺治疗好转的患者中下降。
Ainiala等发现NPSLE患者血清MMP-9水平显著高于SLE对照组,在伴认知障碍患者中升高更明显。MMP-9水平与头颅MRI T1、T2加权像所示病灶明显正相关。
S100蛋白是脑特异性蛋白,血或脑脊液中S100水平可作为诊断早期脑损伤的新指标。
诊断
当狼疮患者出现神经精神症状时,首先明确是否有征象提示为NPSLE、或狼疮及治疗并发症、或为伴发疾病,目前NPSLE主要为排除性诊断,综合临床表现及影像学、脑脊液、脑电图等检查,除外化脓性、结核性、隐球菌性脑膜炎和病毒性脑膜脑炎等感染,还有代谢紊乱、药物等因素,方可确诊。
治疗
弥漫性重症NPSLE的治疗主要分两个阶段,即诱导缓解和巩固治疗。目前诱导缓解的主要药物为糖皮质激素、免疫抑制剂及近年兴起的生物制剂。靶向治疗药物如CD20单抗单用或联合环磷酰胺前景光明,但需进一步研究。
另外强调对症治疗,包括:① 抗精神病药物;② 癫痫大发作或持续状态时需积极抗癫痫治疗,加强护理;③ 对APS相关NPSLE应加抗凝、抗血小板聚集药物;④ 脱水,降颅压;⑤ 防治并发症,营养支持。认知功能康复训练可帮助患者保持或重获生活自理能力,提高生活质量。
自身免疫性抑郁动物模型建立
最近,以色列Shoenfeld等向小鼠脑室内注射抗核糖体P(rib P)抗体,建立了自身免疫性抑郁动物模型,并发现抗体主要结合于脑组织边缘系统[Arthritis Rheum 2007,56(3):938]。
抗核糖体P(rib P)抗体是系统性红斑狼疮(SLE)特异性自身抗体,其表位是磷酸化核糖体蛋白的3个高度保守区。文献报告阳性率6%~36%。该研究选取3月龄C3H/HeJ雌性小鼠,分组经颅骨开孔向右侧脑室注入不同种类抗体,包括用一例抗rib P抗体阳性NPSLE患者血清制备的rib P-IgG多抗、作对照的健康人IgG多抗和抗rib P单链可变区独特型抗体。各组小鼠在给药第6-16天、17、24、27、28-29天接受行为学测试。结果表明,抗rib P多抗组小鼠在6分钟强迫游泳试验中静止时间较对照组延长超过2倍,证实小鼠有抑郁倾向。抗抑郁药氟西汀可显著改善症状,抗精神病药物氟哌啶醇无效。
组织病理学表明抗rib P抗体结合于小鼠脑组织某些特定部位,主要为边缘系统的扣带回、扣带后回、无颗粒皮层、锥体细胞层和海马齿状回,还特异识别嗅觉相关脑区。除胞内P蛋白外,抗体还结合胞膜并可穿过胞膜进入胞内。
该研究支持了边缘嗅球系统在抑郁发生的通路,但人类与动物抑郁在解剖生理上的关系尚有争论,其结果能否在人类NPSLE或抑郁症患者的影像学上被证实还不得而知。